2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的合成

梁 亭，李 軍，白雪梅，羅 強(qiáng)

(河北北方學(xué)院生命科學(xué)研究中心，河北 張家口 075000)

2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的合成

梁 亭，李 軍，白雪梅，羅 強(qiáng)

(河北北方學(xué)院生命科學(xué)研究中心，河北 張家口 075000)

以2-叔丁基苯胺為起始原料，經(jīng)溴代和氟化脫重氮基反應(yīng)等2步操作，得到2-叔丁基-4-溴-1-氟苯，合成的產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜檢測(cè)確定結(jié)構(gòu)。該方法起始原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便成熟，且該化合物是合成Raf抑制劑和治療神經(jīng)退行性疾病藥物的重要中間體。

2-叔丁基-4-溴-1-氟苯；合成；重氮化

Raf抑制劑在臨床治療神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)出了良好的有效性和特異性，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用也取得了良好效果[1-4]，2-叔丁基-4-溴-1-氟苯是合成Raf激酶抑制劑[5-6]和治療神經(jīng)退行性疾病藥物[7]的重要中間體。目前，具有Raf抑制作用的化合物主要有L1[1]、L2[2](見(jiàn)圖1)等，化合物

L1、L2一般利用2-叔丁基-4-溴-1-氟苯為原料，通過(guò)偶聯(lián)的方法制得。L3[7](見(jiàn)圖1)是治療神經(jīng)退行性疾病的化合物，對(duì)Alzheimer疾病(老年癡呆癥)和Down’s綜合征(唐氏綜合征)都有一定效療。我們使用廉價(jià)的起始原料，以較高收率制得了2-叔丁基-4-溴-1-氟苯，現(xiàn)報(bào)道如下。

圖1 化合物L(fēng)1,L2,L3的結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 儀器

BANTE智能磁力攪拌器(上海良星機(jī)電設(shè)備有限公司)，SHB-ⅢA循環(huán)水式多用真空泵(上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司)，數(shù)顯恒溫水浴鍋(HH-2江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(RE-52AA上海亞榮生化儀器廠(chǎng))，2K-82B電熱真空干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠(chǎng)有限公司)，T-500電子天平(常熟雙杰測(cè)試儀器廠(chǎng))，1H-NMR采用AV400 MHz核磁共振譜儀(德國(guó)Bruker公司)，KQ-250B超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2 試劑

2-叔丁基苯胺(上海畢得醫(yī)藥科技有限公司)，HPF65%水溶液(上海畢得醫(yī)藥科技有限公司)，四丁基三溴化銨(TBA-Br3，Alfa Aesar)，薄層層析硅膠G、柱層析硅膠(400目，500 g)購(gòu)自青島海洋化工有限公司，其它試劑如鹽酸(分析純)、無(wú)水乙醇(分析純)、乙酸乙酯(分析純)、氫氧化鈉、四氫呋喃(THF，色譜純)、甲苯(色譜純)、亞硝酸鈉(NaNO2)等購(gòu)自北京化工廠(chǎng)。

2 方法與結(jié)果

2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的合成主要包括：溴代和胺基重氮化2步反應(yīng)，合成路線(xiàn)如圖2所示。

圖2 2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的合成路線(xiàn)

2.1 2-叔丁基-4-溴苯胺的合成

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]，在500 mL三口燒瓶中，將25 g(168 mmol)2-叔丁基苯胺溶解在250 mL四氫呋喃溶液中，此反應(yīng)液攪拌冷卻到0 ℃。81 g(168 mmol)四丁基三溴化銨分批加入到此反應(yīng)液中，加入過(guò)程中反應(yīng)溫度保持在0～5 ℃(大約1 h)，隨后緩慢升至室溫，反應(yīng)30 min。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/8)跟蹤原料消失，加水(250 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×250 mL)。有機(jī)相用飽和的硫代硫酸鈉溶液(35.6%)洗滌(1 L)，無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑，粗產(chǎn)品(大約50 g)經(jīng)柱層析純化(梯度洗脫程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=3/7)，將洗脫劑放置在常溫環(huán)境下，蒸發(fā)濃縮得到白色固體37.5 g(收率98%)。1H(400 MHz,DMSO-d6)δ:1.31(9 H,s),4.98(2 H,s),6.61(1 H,d,J=8.5),7.03(1 H,dd,J=8.5,2.4),7.10(1 H,d,J=2.4)。核磁譜圖見(jiàn)圖3-1。

圖3-1 2-叔丁基-4-溴苯胺的1H-NMR

2.2 2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的合成

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，向1 L三口燒瓶中依次加入36.6 g(161 mmol)2-叔丁基-4-溴苯胺、350 mL水和52.5 mL濃鹽酸，將此混合物劇烈攪拌至固體溶解，使反應(yīng)溫度降至-10 ℃。將15.18 g亞硝酸鈉(220 mmol)溶解在40 mL水中，再將該溶液緩慢滴入到上述混合液中，反應(yīng)溫度保持在-5～-10 ℃(大約1 h)。繼續(xù)向該混合液中緩慢滴加46.5 mL六氟磷酸水溶液(65%)，滴加結(jié)束后將此懸濁液劇烈攪拌1 h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/8)檢測(cè)原料消失，將懸濁物過(guò)濾、干燥后得到固體粗產(chǎn)品為重氮鹽。將此重氮鹽收集加熱至120 ℃，在甲苯(300 mL)中劇烈攪拌反應(yīng)1 h。待反應(yīng)溫度降至50 ℃左右時(shí)，將此反應(yīng)液倒入冰水混合物(1 L)中，用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化(梯度洗脫程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=1/5)，將洗脫劑放置在常溫環(huán)境下，蒸發(fā)濃縮得到無(wú)色油狀物22.2 g(收率60%)。1H(400 MHz,DMSO-d6)δ:1.31(9 H,d,J=1.1),7.12(1 H,dd,J=12.4,8.5),7.36～7.48(2 H,m)。核磁譜圖見(jiàn)圖3-2。

圖3-2 2-叔丁基-4-溴-1-氟苯的1H-NMR

2.3 反應(yīng)條件的優(yōu)化

本實(shí)驗(yàn)對(duì)這兩步的反應(yīng)原料和反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，并最終確定了2-叔丁基-4-溴-1-氟苯各步合成的反應(yīng)條件。

2.3.1 2-叔丁基-4-溴苯胺反應(yīng)條件的優(yōu)化

表1 原料投料比對(duì)2-叔丁基-4-溴苯胺收率的影響

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-叔丁基-4-溴苯胺收率的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知當(dāng)四丁基三溴化銨的用量增加到168 mmol時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到98%，四丁基三溴化銨的用量繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率逐漸降低，可能因反應(yīng)過(guò)程中生成雙溴代物所致(見(jiàn)表1)；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到30 min時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到98%，反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率趨于穩(wěn)定(見(jiàn)表2)。因此2-叔丁基-4-溴苯胺合成優(yōu)化的條件是：四丁基三溴化銨168 mmol，反應(yīng)時(shí)間30 min。

2.3.2 2-叔丁基-4-溴-1-氟苯反應(yīng)條件的優(yōu)化

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在得到粗產(chǎn)品重氮鹽后，反應(yīng)溫度增加至120 ℃時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到60%，反應(yīng)溫度繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率逐漸降低(見(jiàn)表3)；反應(yīng)時(shí)間達(dá)到60 min時(shí)，產(chǎn)物收率為60%，反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率趨于穩(wěn)定(見(jiàn)表4)。因此2-叔丁基-4-溴苯胺合成優(yōu)化的條件是：反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為60 min。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)2-叔丁基-4-溴-1-氟苯收率的影響

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-叔丁基-4-溴-1-氟苯收率的影響

3 結(jié) 論

以2-叔丁基苯胺為原料，經(jīng)溴代后發(fā)生重氮化變氟反應(yīng)得到中間體2-叔丁基-4-溴-1-氟苯，此方法簡(jiǎn)便易行，收率較高，而且該化合物是合成Raf抑制劑和治療神經(jīng)退行性疾病藥物的重要中間體。

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[責(zé)任編輯：李薊龍 英文編輯：劉彥哲]

Synthesis of 2-tert-butyl-4-bromo-1-fluorobenzene

LIANG Ting,LI Jun,BAI Xue-mei,LUO Qiang

(Life Science Research Center,Heibei North University,Zhangjiakou,Heibei 075000,China)

The synthesis route started with 2-tert-butylbenzenamine,by way of two steps of -bromo,fluoro-de-diazotization and eventually obtained 2-tert-butyl-4-bromo-1-fluorobenzene.The structure of synthetic product was determined by nuclear magnetic resonance spectrum.The materials of this synthetic route are cheaper and easier to obtain,and the reaction procedure is also safer.This compound is the key intermediate to synthesize Raf inhibitors and a drug for the treatment of a neurodegenerative diseases.

2-tert-butyl-4-bromo-1-fluorobenzene;synthesis;diazotization

梁亭(1980-)，男，碩士，助教。

TQ 243

A

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.02.003

來(lái)稿日期：2016-09-07