阿爾茨海默病患者腦神經(jīng)遞質(zhì)變化及分布特點研究

孫正海　朱家進　孟靜文　左川　韓云峰　李平　沙巨光　范勤毅

【摘要】 目的：研究阿爾茨海默病患者（Alzheimers Disease，AD）腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化特點，并探討其與癡呆嚴重程度的關(guān)系。方法：選取齊齊哈爾和哈爾濱城區(qū)經(jīng)簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）評定，并臨床確診的AD患者30例為病例組，一般情況相匹配的非AD健康者30例為對照組，應(yīng)用腦電超慢漲落分析技術(shù)（encephal of lutuograph technology，ET），對病例組和對照組腦內(nèi)神經(jīng)水平進行檢測，分析AD患者腦神經(jīng)遞質(zhì)變化的特點及其與MMSE評分之間的相關(guān)性。結(jié)果：病例組腦內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）四種神經(jīng)遞質(zhì)較對照組降低，比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；相關(guān)性分析表明：GABA、5-HT和Ach的神經(jīng)遞質(zhì)水平與MMSE評分呈正相關(guān)，GABA與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.422，P<0.05；5-HT與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.417，P<0.05；Ach與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.450，P<0.05。結(jié)論：AD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)存在GABA、Glu、5-HT、Ach降低的變化，GABA、5-HT和Ach的神經(jīng)遞質(zhì)水平與癡呆嚴重程度呈正相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默??； 腦神經(jīng)遞質(zhì)； 腦電超慢漲落分析技術(shù)； 簡易智能精神狀態(tài)量表

Study About Brain Neurotransmitter Changes in Patients with Alzheimers Disease/SUN Zheng-hai，ZHU Jia-jin，MENG Jing-wen，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：009-012

【Abstract】 Objective：To explore the correlation between the brain neurotransmitter changes and the severity of Alzheimers Disease（AD）.Method：30 elderly cases who clinically diagnosed as AD were selected as the case group，while 30 healthy elderly cases were selected as the control group.Both two groups were tested the levels of their brain neurotransmitter by Mini Mental-State Examination（MMSE），analyzed the correlation between the brain neurotransmitter changes and the severity of Alzheimers Disease.Result：The neurotransmitters level of GABA，Glu，5-HT and Ach in the case group were lower than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.01）.The neurotransmitters levels of GABA，5-HT and Ach were positively correlated with MMSE scores[r（GABA）=0.422，r（5-HT）=0.417，r（Ach）=0.450，P<0.05].Conclusion：The neurotransmitter level of GABA，5-HT and the Ach is dcrease in patients with Alzheimers Disease.The levels of GABA，5-HT and Ach are positively correlated with the severity of Alzheimers Disease.

【Key words】 Alzheimers Disease； Brain neurotransmitter； Encephal of lutuograph technology； MMSE

First-authors address：Mental Health College in Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.003

阿爾茨海默?。ˋlzheimers Disease，AD）是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病，現(xiàn)有研究顯示，≥65歲人群中，我國北方地區(qū)AD患病率為4.2%，南方地區(qū)為2.8%[1-2]。隨著人口老齡化程度加劇，AD的患病人數(shù)越來越多，阿爾茨海默病已經(jīng)成為危害老年人健康的主要疾病之一，將給社會經(jīng)濟發(fā)展和老年衛(wèi)生保健帶來沉重的負擔，日益受到世界各國的高度重視[3-4]，很多國家已經(jīng)開始投入較大的研究力量和資源對其進行研究，其中神經(jīng)生化方面的研究尤為多見[5]，有研究表明該病的發(fā)生與人體某些神經(jīng)遞質(zhì)的改變或失衡密切相關(guān)[6-7]。最常用的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測方法是通過檢測血液或者腦脊液中遞質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的水平來間接反應(yīng)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化[8]。但由于血腦屏障的存在和研究手段的限制，阿爾茨海默病患者腦神經(jīng)遞質(zhì)變化直接的、動態(tài)的研究受到了很大限制。腦電超慢漲落分析技術(shù)（Encephal of Lutuograph Technology，ET）是近年來我國研究出的檢測腦神經(jīng)遞質(zhì)水平的技術(shù)，能夠在無創(chuàng)的條件下展示腦內(nèi)神經(jīng)化學遞質(zhì)的振蕩反應(yīng)，獲得有關(guān)腦內(nèi)神經(jīng)化學遞質(zhì)活動的信號，在一次檢測中可以同時獲得γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等[9]多種神經(jīng)化學遞質(zhì)在不同腦區(qū)的分布情況。

因此，本研究擬采用腦電超慢漲落分析技術(shù)（ET）觀察和分析阿爾茨海默病患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況及其與癡呆嚴重程度的關(guān)系，為AD的診斷、防控和治療提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取齊齊哈爾和哈爾濱城區(qū)經(jīng)臨床確診的年齡≥60歲的AD患者30例為病例組，病例組納入標準：（1）使用中國修訂版簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE），結(jié)合AD的病史、臨床表現(xiàn)進行初篩；使用Hachinski缺血量表（HIS）鑒別、排除血管性癡呆和混合型癡呆；使用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）鑒別真性癡呆和抑郁性假性癡呆[10]；（2）MMSE 異常的判定采用文化調(diào)整的劃界值，文盲≤19分，小學組≤22分，初中組≤26分符合以上診斷標準[11]；（3）癡呆的輕重程度評定根據(jù)MMSE分值[10]，輕度：小學和初中文化程度分值為21～26分，文盲為18～24分，≥80歲為19～25分；中度：小學和初中文化程度分值為10～20分，文盲為10～17分，≥80歲為10～18分；重度：MMSE分值<10分即為重度，也可根據(jù)臨床表現(xiàn)進行判定；（4）參照上述評定，按照國際疾病分類第10版（ICD-10）的診斷標準對初篩的疑似病例進行確診。選擇一般情況相匹配的年齡≥60歲非AD健康者30例為對照組，對照組納入標準為與病例組同性別、同文化程度、相似生活環(huán)境、年齡相當（±3歲）的非AD健康者。兩組均需排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，且本人或可靠知情者愿意參與。兩組受試者檢測前一天都未服用改變神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)藥物，測試當天禁止飲酒。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 ET檢測 所有研究對象于餐后2 h，在安靜、清醒、閉目狀態(tài)下，使用生產(chǎn)的 ML2001型腦電超慢漲落分析儀（北京同仁光電技術(shù)公司）采集并分析腦電信號。按照國際標準導聯(lián)10-20系統(tǒng)，選擇FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6共16導，安置頭皮電極進行單極引導，以雙耳連線（A1+A2）為參考電極，前額正中（PFz）接地保護，記錄測試者在正常安靜閉眼狀態(tài)下的腦電信號。采樣頻率為256 Hz，時間常數(shù)0.3 s，放大倍數(shù)（2～5）萬倍，采集時間為18 min，腦電信號經(jīng)A/D轉(zhuǎn)換后，應(yīng)用腦電超慢漲落分析程序自動分析處理。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有資料經(jīng)核實進行統(tǒng)一編碼后采用EpiData 3.1軟件錄入并糾錯，AD患者腦內(nèi)各神經(jīng)遞質(zhì)水平與MMSE評分的相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析。SAS 9.13進行資料的統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測值比較 與對照組相比，病例組腦內(nèi)GABA、Glu、5-HT和Ach四種神經(jīng)遞質(zhì)的檢測值降低，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；NE和DA二種神經(jīng)遞質(zhì)檢測值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 AD患者腦內(nèi)各神經(jīng)遞質(zhì)水平與MMSE評分的相關(guān)性分析 GABA、5-HT和Ach的神經(jīng)遞質(zhì)水平與MMSE評分均呈正相關(guān)，GABA與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.422，P<0.05；5-HT與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.417，P<0.05；Ach與MMSE評分的相關(guān)系數(shù)為r=0.450，P<0.05。其余神經(jīng)遞質(zhì)與MMSE評分未見有明顯的相關(guān)性，見表2。

3 討論

神經(jīng)遞質(zhì)是腦內(nèi)神經(jīng)元之間傳遞信息的物質(zhì)，是大腦生理功能的基礎(chǔ)[12]。本研究結(jié)果顯示，AD患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、較健康對照組低。GABA和Glu維持著大腦的興奮抑制平衡，與大腦的意識、學習、記憶等功能密切相關(guān)，GABA不足可能是阿爾茨海默?。ˋlzheimers Disease，AD）的生理基礎(chǔ)之一[13-14]，GABA及其受體改變導致AD患者海馬錐體神經(jīng)元細胞受損[15]，尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)顳葉皮層、枕葉皮層及小腦的GABA含量明顯降低[16]。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠?qū)Υ竽X皮質(zhì)、海馬、丘腦等產(chǎn)生很強的興奮作用[17]，在學習、記憶、神經(jīng)元可塑性及大腦發(fā)育等方面均起重要作用，腦內(nèi)Glu水平降低可引起長時程學習和記憶功能減弱。既往研究顯示，AD患者腦內(nèi)Glu傳遞存在明顯障礙，其大腦和海馬的Glu水平明顯降低[18]。5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，參與對人類情感、睡眠、食欲、學習和記憶等多種生理功能的調(diào)節(jié)，既往研究表明，增強5-HT的活性能夠改善正常老齡人群和AD患者的記憶，而由5-HT耗竭所引起的腦內(nèi)5-HT水平下降則損害了他們的記憶[19]。中樞膽堿能系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)哺乳動物的神經(jīng)元興奮性、皮質(zhì)可塑性以及學習記憶過程，與腦認知功能密切相關(guān)。早期研究就已發(fā)現(xiàn)AD患者有著明顯的膽堿能神經(jīng)元的喪失，包括海馬、新皮質(zhì)在內(nèi)的多個腦區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性顯著下降，乙酰膽堿酯酶（AchE）活性升高。大量研究證實，AD患者腦內(nèi)Ach合成及釋放均減少，當給予AD患者能夠提高腦內(nèi)Ach的藥物時，患者的記憶能力會得到改善[20]。

AD的嚴重程度可通過MMSE分值的大小來反映，其總分越低表示癡呆的嚴重程度越重。本研究發(fā)現(xiàn)GABA、5-HT和Ach的水平和MMSE評分呈正相關(guān)，提示AD患者的癡呆程度越重，GABA、5-HT和Ach的水平越低。未發(fā)現(xiàn)Glu神經(jīng)遞質(zhì)與癡呆嚴重程度存在明顯相關(guān)性，有學者研究認為，AD患者腦內(nèi)Glu過度興奮，產(chǎn)生毒性反應(yīng)，引起淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白的異常表達，形成AD的老年斑樣病變等特征性病理改變[21]，所以Glu過低或過高都可能會影響患者的認知功能，Glu神經(jīng)遞質(zhì)與癡呆嚴重程度的關(guān)系需要進一步實驗證實。本實驗提示，可以應(yīng)用腦電超慢漲落分析技術(shù)（ET）觀察和分析AD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況及其與癡呆嚴重程度的關(guān)系，為AD的診斷、防控和治療提供有價值的參考。但由于本研究的樣本量較小，在今后的研究中應(yīng)進一步加以驗證。

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（收稿日期：2017-02-20） （本文編輯：程旭然）