瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考抗動脈粥樣硬化的臨床觀察

鄒巖明++姚元英+李榮++辛輝

[摘要]目的 觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療動脈粥樣硬化的效果。方法 收集2013年1月～2015年6月在我院治療的冠180例心病患者作為研究對象。隨機分為聯(lián)合組、瑞舒伐他汀組和普羅布考組，各組均60例，治療6個月。聯(lián)合組給予瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考片治療，瑞舒伐他汀組只給予瑞舒伐他汀口服，普羅布考組只給予普羅布考治療。統(tǒng)計各組的治療有效率，檢測血清膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，計算頸動脈內(nèi)中膜厚度，評估三組的治療效果。結(jié)果 聯(lián)合組的總有效率顯著高于瑞舒伐他汀組和普羅布考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而瑞舒伐他汀組與普羅布考組的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療前后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。瑞舒伐他汀組治療前后的血總膽固醇及血高密度脂蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。普羅布考組治療前后的血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與瑞舒伐他汀組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與普羅布考組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。瑞舒伐他汀組治療后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與普羅布考組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 瑞舒伐他汀與普羅布考組聯(lián)合治療可有效抗動脈硬化，較單獨給藥可顯著提高療效，在臨床中值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]瑞舒伐他??；普羅布考；冠心??；臨床效果

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）04（a）-0048-05

Clinical observation of Rosuvastatin combined with Probucol in the treatment of atherosclerosis

ZOU Yan-ming1 YAO Yuan-ying2 LI Rong3 XIN Hui4

1.Department of Internal Medicine-Cardiovascular，Weihaiwei People′s Hospital of Weihai City in Shandong Province，Weihai 264200，China；2.Department of Pediatrics，Maternal and Child Health Care Hospital of Huancui District of Weihai City in Shandong Province，Weihai 264200，China；3.Electrocardiographic Room，Medical College of Qingdao University，Qingdao 266000，China；4.Department of Internal Medicine-Cardiovascular，Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University，Qingdao 266000，China

[Abstract]Objective To obsreve the effect of Rosuvastatin combined with Probucol in the treatment of atherosclerosis.Methods 180 cases of coronary heart disease from January 2013 to June 2015 treated in our hospital were selected and randomly divided into the combination group，the Rosuvastatin group and the Probucola group，60 cases in each group.All of them were treated for 6 months.The combined group was treated with Rosuvastatin combined with Probucol Tablets，the Rosuvastatin group was only given Rosuvastatin，the Probucol group was only given Probucol.The effective rate of each group was measured，the levels of serum cholesterol，high density lipoprotein and low density lipoprotein were detected，and the intima-media thickness of carotid artery was calculated.The therapeutic effects of the three groups were evaluated.Results The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the Rosuvastatin group and the Rrobucol group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in total effective rate between the Rosuvastatin group and the Probucol group （P>0.05）.There was significant difference in the levels of total cholesterol，high-density lipoprotein，low-density lipoprotein and carotid intima-media thickness of the combined group before and after treatment （P<0.05）.There was significant difference in the level of serum total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol before and after treatment in the Rosuvastatin group （P<0.05）.There was significant difference in the level of low density lipoprotein and carotid intima media thickness in the Probucol group before and after treatment （P<0.05）.There was significant difference in the level of low density lipoprotein and carotid intima media thickness after treatment between the combined group and the Rosuvastatin group （P<0.05）.There was significant difference in the level of the total cholesterol，high density lipoprotein and carotid intima-media thickness after treatment between the combined group and the Probucol group （P<0.05）.There were significant differences in the level of total cholesterol，high density lipoprotein，low density lipoprotein and carotid intima media thickness after treatment between the Rosuvastatin group and the Probucol group （P<0.05）.Conclusion Rosuvastatin conbined with Probucol can effectively inhibit atherosclerosis，compared with a single drug，which can significantly improve the efficacy，it is worthy of promotion and application in clinical practice.

[Key words]Rosuvastatin；Probucol；Coronary heart disease；Clinical effect

近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病死率、致殘率極高，已得到越來越多的重視。血脂異常是冠心病發(fā)病的危險因素之一。以往大量研究資料已表明，血脂水平異常與冠心病密切相關(guān)[1]。血脂異常對冠心病發(fā)生及嚴重程度在時間上有累積效應(yīng)，且易致阿司匹林抵抗，從而成為冠脈病變的獨立預(yù)測因子[2]，因此研究兩者之間的關(guān)聯(lián)、優(yōu)化治療具有重大意義。

2007年原衛(wèi)生部《中國成人血脂異常防治指南》[3]以及2011年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）、歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（European Athrosclerosis Society，EAS）血脂異常指南[4]均指出，血脂異常的首要治療目標在于提高高密度脂蛋白，降低總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白的水平，穩(wěn)定冠狀動脈的脂質(zhì)斑塊，防止擴大。在臨床經(jīng)驗中，他汀類藥物及普羅布考多年來均一直應(yīng)用于高血脂及心腦血管疾病的治療，其有效性和安全性經(jīng)過了長期的臨床檢驗。本研究通過監(jiān)測多種臨床指標，對瑞舒伐他汀及普羅布考治療動脈粥樣硬化的效果進行比較，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇山東省威海衛(wèi)人民醫(yī)院2013年1月～2015年6月治療的180例冠心病患者作為研究對象，均同時合并血脂異常，主訴為心慌（97.2%）、胸悶（95.0%）、胸痛（40.0%）、心前區(qū)不適（18.3%）、憋氣（14.4%）、雙下肢水腫（2.2%）、呼吸困難（2.8%），持續(xù)時間為1個月～6年；查體發(fā)現(xiàn)心律不齊（7.5%），同時伴有高血壓病史（9.4%），同時伴有高血糖病史（6.7%）；血壓及血糖均可通過藥物控制在正常范圍內(nèi)；重癥者早期收入院治療，平穩(wěn)后門診隨診。所有患者均可按醫(yī)囑用藥，定期復(fù)查。排除標準：①凝血功能障礙；②在接受治療時及檢測前后應(yīng)用抗炎藥物治療；③檢測時發(fā)生急性感染或患者本身免疫系統(tǒng)存在不足；④患有血液系統(tǒng)疾?。虎荽嬖谛呐K基礎(chǔ)疾病或周圍血管疾??；⑥既往或本次入院血肌酐>240 μmol/L或腎功能衰竭；⑦肝功能不全，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常指標3倍以上；⑧合并惡性腫瘤。將入選患者隨機分為聯(lián)合組、瑞舒伐他汀組和普羅布考組，各60例。聯(lián)合組中，男32例，女28例；年齡（60.6±7.1）歲。瑞舒伐他汀組中，男26例，女34例；年齡（61.3±7.9）歲。普羅布考組中，男30例，女30例；年齡（62.1±6.4）歲。三組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2儀器設(shè)備

采用全自動生化分析儀（貝克曼，AU5800）檢測血清膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，檢測方法為酶法（重慶中元生物技術(shù)有限公司）。通過頸動脈B超（IU22飛利浦）檢測頸動脈斑塊變化。

1.3治療方法

三組均酌情給予低分子肝素、硝酸酯類、鈣拮抗劑及阿司匹林等治療，并控制其他并發(fā)疾病（合并高血壓的患者服用常規(guī)降壓藥物，控制血壓晝夜收縮壓波動在100～140 mmHg之間，舒張壓晝夜波動在60～90 mmHg之間；合并糖尿病患者采用口服藥物或皮下胰島素治療，控制餐前血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖控制在<11.1 mmol/L，觀察期間未出現(xiàn)低血糖情況）。聯(lián)合組給予瑞舒伐他汀（IPR PHARMACEUTICALA INCORPORATED，批準文號：20120006）聯(lián)合普羅布考片（頸復(fù)康藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H10960161）治療，口服，10 mg/次，1次/d；普羅布考250 mg口服，2次/d。瑞舒伐他汀組只給予瑞舒伐他汀口服，普羅布考組只給予普羅布考治療。三組患者用法、用量相同，治療時間均為6個月。

1.4療效評價

顯效：疼痛癥狀完全消失；有效：疼痛得到明顯緩解；無效：疼痛癥狀無變化或者加劇?？傆行?顯效+有效。采集空腹靜脈血檢測患者的血清膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，分別在治療前及治療6個月后進行檢測。治療前后均對頸動脈內(nèi)中膜厚度進行測量，≥1.0 mm為動脈粥樣硬化斑塊，每個部位均檢測3次，取平均值。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組臨床療效的比較

聯(lián)合組的總有效率顯著高于瑞舒伐他汀組和普羅布考組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.13、9.02，P<0.05）。瑞舒伐他汀組的總有效率與普羅布考組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.30，P>0.05）。

2.2三組治療前后相關(guān)臨床指標的比較

聯(lián)合組治療前后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度比較。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。瑞舒伐他汀組治療前后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。普羅布考組治療前后的血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而血總膽固醇、血高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療后的血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與瑞舒伐他汀組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.06、6.44，P<0.05）；而血總膽固醇、血高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.09、1.05，P>0.05）。聯(lián)合組治療后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與普羅布考組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.02、6.38、4.64，P<0.05）；而血低密度脂蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.01，P>0.05）。瑞舒伐他汀組治療后的血總膽固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度與普羅布考組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.51、6.42、8.75、4.46，P<0.05）（表2）。

3討論

冠心病是全球死亡率最高的疾病之一，是一種由冠狀動脈器質(zhì)性（動脈粥樣硬化或動力性血管痙攣）狹窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧（心絞痛）或心肌壞死（心肌梗死）的心臟病，亦稱缺血性心臟病。冠心病通常表現(xiàn)為心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等，給患者帶來身體上的痛苦和心理上的壓力，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。冠心病雖多發(fā)于老年患者，但隨著目前生活規(guī)律變化，高油、高脂飲食，吸煙，活動量減少等危險因素的影響，目前冠心病中青年患者所占比例逐年增高。冠心病的形成由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致，且心血管在當(dāng)前總死亡案例中所占比例較高，呈逐年上升，尤其是猝死。冠心病的發(fā)生與冠狀動脈粥樣硬化狹窄的程度和支數(shù)有密切關(guān)系，同時患有高血壓、糖尿病等疾病以及過度肥胖、不良生活習(xí)慣等是誘發(fā)該病的主要因素。以往研究表明，若冠心病患者早期病情或危險因素?zé)o法得到有效控制，會進一步發(fā)展為心功能不全[5]，甚至危及生命。導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的首要脂質(zhì)因素為人體膽固醇水平[6-7]，因此積極控制血脂對于預(yù)防動脈粥樣硬化意義重大。

現(xiàn)代藥理研究表明，他汀類降脂藥是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑[8-9]，能夠抑制機體生成內(nèi)源性膽固醇，同時能夠增加肝臟低密度脂蛋白受體的表達，促進肝臟對低密度脂蛋白的分解和吸收，降低低密度脂蛋白水平，從而減少脂質(zhì)在心血管系統(tǒng)中的沉積，降低心臟疾病的發(fā)生概率。瑞舒伐他汀結(jié)構(gòu)中含有一個極性甲磺酰胺基，導(dǎo)致其親水性比其他他汀類強，更易被靶器官肝臟攝入。肝臟中瑞舒伐他汀的藥物濃度最高，血液及其他組織相對較低[10-12]。此外，瑞舒伐他汀還能提高胰島素水平，降低血管緊張素水平，從而使其具有抗炎，軟化血管，提高心臟血供等功能。研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀對HMG-CoA還原酶的抑制時間及作用程度均遠大于同類他汀藥物，如辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀等，能通過多種機制使降低人體膽固醇水平，使膽固醇降低10%～35%，低密度脂蛋白降低45%～63%，高密度脂蛋白升高8%～14%[13]。此外，瑞舒伐他汀還能通過降低超敏-C反應(yīng)蛋白水平，從而降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[14-16]。

普羅布考是1977年首先在美國上市的降脂藥，可競爭性抑制膽固醇合成酶HMG-CoA來抑制膽固醇合成，防止動脈粥樣硬化及其并發(fā)疾病[17-18]。普羅布考為血脂調(diào)節(jié)藥并具有抗動脈粥樣硬化作用，降脂作用是通過降低膽固醇合成、促進其分解，使血膽固醇和低密度脂蛋白降低。另外，膽固醇逆轉(zhuǎn)運機制失衡是泡沫細胞和粥樣斑塊形成的重要病理基礎(chǔ)。普羅布考可改變高密度脂蛋白的性質(zhì)和功能，加強載脂蛋白E的功能，提高機體的膽固醇逆轉(zhuǎn)運機制。其可抑制多種炎性因子、炎性介質(zhì)介導(dǎo)的對血管內(nèi)皮的炎性損傷，抑制動脈粥樣硬化因子和自由基的基因表達，改善內(nèi)皮舒張功能，從而抑制泡沫細胞、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊[19-21]。此外，普羅布考還可通過抑制煙酰胺輔酶氧化酶的活性、抑制低密度脂蛋白氧化等途徑發(fā)揮其抗氧化作用[22-25]。

本研究結(jié)果顯示，各組多數(shù)患者癥狀均有所改善，聯(lián)合組優(yōu)于單用瑞舒伐他汀組及單用普羅布考組。兩種降脂藥物在降血脂方面均有作用，聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。聯(lián)合組對患者癥狀緩解的有效率顯著高于瑞舒伐他汀組和普羅布考組，聯(lián)合組治療后的血總膽固醇明顯降低，血高密度脂蛋白明顯升高，血低密度脂蛋白明顯降低。瑞舒伐他汀組對于改善血總膽固醇及血高密度脂蛋白方面效果顯著，而對降低低密度脂蛋白效果不顯著。普羅布考組結(jié)果相反，對于改善血總膽固醇及血高密度脂蛋白效果不顯著，但可顯著降低血低密度脂蛋白水平，且在縮小動脈斑塊方面，普羅布考效果優(yōu)于瑞舒伐他汀。本研究結(jié)果提示瑞舒伐他汀與普羅布考兩種降血脂藥物相輔相成，不能完全替代，聯(lián)合給藥可取長補短，將療效發(fā)揮至最大作用，既起到降低血膽固醇的作用，又能調(diào)節(jié)血低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，最終有效抗動脈硬化，逆轉(zhuǎn)斑塊，較單獨應(yīng)用兩種降血脂藥，可明顯緩解患者的癥狀，提高治療有效率，這為臨床治療動脈粥樣硬化及高脂血癥提供了依據(jù)。

已有研究表明，瑞舒伐他汀及普羅布考藥物用量存在個體差異[26]，但限于人力、物力等一些客觀原因，本研究未能明確給予不同患者個體化的藥物劑量是否效果更佳以及其他不足之處，應(yīng)加大樣本量，延長治療和觀察時間，研究藥物劑量的個體化，并進一步研究聯(lián)合治療效果顯著的藥理機制。

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（收稿日期：2017-02-06 本文編輯：祁海文）