長鏈非編碼RNA TUG1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

熊 樂，盧 婍，劉安文

·綜 述·

長鏈非編碼RNA TUG1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

熊 樂1，盧 婍2，劉安文1

長鏈非編碼RNA(long chain non coding RNA, LncRNAs)近年來成為研究的熱點(diǎn)。?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine upregulated gene 1, TUG1)是?；撬嶙饔眯∈笠暰W(wǎng)膜細(xì)胞后表達(dá)上調(diào)基因1，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。TUG1在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，其主要通過ceRNA模式與轉(zhuǎn)錄因子競爭性結(jié)合miRNA、調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子及影響腫瘤血管生成等途徑參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TUG1還可作為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物，在腫瘤的早期診斷、療效判斷及預(yù)后評估等方面具有重要的應(yīng)用前景。

惡性腫瘤；長鏈非編碼RNAs；TUG1；腫瘤標(biāo)志物

長鏈非編碼RNA(long chain non coding RNA, LncRNAs)是指轉(zhuǎn)錄本超過200個核苷酸的非編碼RNAs，其本身不編碼蛋白。?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine upregulated gene 1, TUG1)是長鏈非編碼RNAs的一種，近年研究顯示，TUG1在多種惡性腫瘤(肺癌除外)中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在惡性腫瘤的診斷、治療中有著重要的潛在應(yīng)用前景。本文主要從TUG1的結(jié)構(gòu)功能及其與腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 TUG1的結(jié)構(gòu)及功能

TUG1全長7.1 kb，位于人22號常染色體長臂1區(qū)2號帶2亞帶(22q12.2)。它是2005年Young等[1]用?；撬釋π∈笠暰W(wǎng)膜細(xì)胞處理后表達(dá)上調(diào)的基因之一，故因此命名。Khalil等[2]通過免疫共沉淀證實(shí)TUG1主要招募并結(jié)合多梳抑制復(fù)合體(polycomb repressive complex 2, PRC2)，調(diào)控某些生長控制基因的表達(dá)；TUG1還可以通過ceRNA模式與轉(zhuǎn)錄因子競爭性結(jié)合miRNA，這兩者是LncRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能的共同機(jī)制。PRC2具有甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，由zeste同源基因增強(qiáng)子2(zeste homologue 2, EZH2)、zeste抑制因子12(suppressor of zeste 12, SUZ12)組成，從胚胎外胚層發(fā)育而來。PRC2催化組蛋白H3第27位賴氨酸的二甲基化和三甲基化(the di-and tri-methylation of lysine residue 27 of histone 3, H3K27me3)，進(jìn)而影響miRNA、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(如p15、p16、p21、p27、p57)及血管生成相關(guān)基因的表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2 TUG1與惡性腫瘤的關(guān)系

近年來隨著LncRNAs的研究深入，TUG1也漸漸被熟知，被發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤中發(fā)揮功能，包括神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌及子宮頸癌等(表1)。

2.1 TUG1與腦膠質(zhì)瘤 Cai等[3]研究發(fā)現(xiàn)TUG1可以直接調(diào)節(jié)miR-144表達(dá)控制血腫瘤屏障，TUG1與miR-144結(jié)合后，引起下游基因熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子2(heat shock transcription factor 2, HSF2)激活，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1、occludin和claudin-5表達(dá)上調(diào)，從而使血腫瘤屏障增強(qiáng)，減少化療藥物進(jìn)入腫瘤，降低化療療效。Cai等[4]進(jìn)一步證實(shí)TUG1在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞株中均表達(dá)上調(diào)，其機(jī)制主要是抑制膠質(zhì)瘤miR-299的表達(dá)，上調(diào)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A, VEGFA)誘導(dǎo)的血管生成，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的生長增殖。但是Li等[5-6]的研究結(jié)果卻相反，TUG1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中低表達(dá)，且級別越高，表達(dá)越低，并發(fā)現(xiàn)主要通過激活Caspase 3和9介導(dǎo)的促凋亡，抑制BCL-2介導(dǎo)的抗凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。生存分析顯示TUG1表達(dá)低的患者分期傾向更晚、腫瘤更大、生存時間更短。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤株中TUG1是通過下調(diào)miR-26a表達(dá)抑制細(xì)胞增殖的，且TUG1可以通過結(jié)合miR-26a靶基因PTEN的3′UTR端，抑制TUG1對miR-26a的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。兩者在實(shí)驗(yàn)方法上大致相同，但結(jié)果卻大相徑庭，鑒于目前尚無其他方面的實(shí)驗(yàn)研究，TUG1與腦膠質(zhì)瘤的關(guān)系仍需驗(yàn)證。

2.2 TUG1與骨肉瘤 目前，現(xiàn)有研究均證實(shí)TUG1在骨肉瘤組織中高表達(dá)，其表達(dá)程度與腫瘤大小、術(shù)后化療以及分期相關(guān)，還與預(yù)后、總生存期及疾病無進(jìn)展生存時間相關(guān)，結(jié)果亦顯示TUG1診斷預(yù)后價值高于血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)[7-8]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TUG1是通過ceRNA的模式減少miR-9-5p表達(dá)，上調(diào)POU2F1(POU class 2 homeobox 1)表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的生成[9]。但TUG1是否成為骨肉瘤的治療靶點(diǎn)，其具體機(jī)制尚不清楚。

表1 TUG1與惡性腫瘤的關(guān)系

2.3 TUG1與消化系統(tǒng)腫瘤

2.3.1 TUG1與食管癌 我國的食管癌是最常見的惡性腫瘤之一[10]。研究表明，TUG1在食管鱗狀細(xì)胞癌中呈高表達(dá)，且Xu等[11]發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)程度與食管癌家族史以及食管上段腫瘤發(fā)生相關(guān)，與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期無關(guān)。Jiang等[12]亦證實(shí)了食管癌組織中TUG1高表達(dá)引起化療耐藥、導(dǎo)致患者治療預(yù)后差。下調(diào)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株中TUG1表達(dá)，抑制細(xì)胞的增殖和遷移，引起細(xì)胞周期阻滯，目前認(rèn)為TUG1主要通過PRC2調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子在食管癌中發(fā)揮作用。

2.3.2 TUG1與胃癌 近來，文獻(xiàn)報道亦表明TUG1在胃癌中高表達(dá)，其表達(dá)程度與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后相關(guān)[13-14]。且其可以通過多種機(jī)制在胃癌發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生調(diào)控作用：(1)TUG1抑制miR-144/c-Met軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[13]；(2)TUG1可以調(diào)控細(xì)胞周期G0/G1的轉(zhuǎn)變，主要是通過結(jié)合PRC2調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子的表達(dá)發(fā)揮作用，包括p15、p16、p21、p27和p57等[14]。以上研究表明TUG1可以作為胃癌治療的新靶點(diǎn)，且可能成為胃癌診斷及預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

2.3.3 TUG1與肝癌 Huang等[15]已經(jīng)證實(shí)了TUG1在肝癌組織和肝癌細(xì)胞株中高表達(dá)，且其表達(dá)程度與BCLC分期及腫瘤大小相關(guān)。下調(diào)TUG1表達(dá)后，生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑制了細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，機(jī)制研究表明TUG1通過與PRC2結(jié)合下調(diào)抑癌基因KLF2表達(dá)，促進(jìn)肝癌的發(fā)生。除了此通路外，Dong等[16]發(fā)現(xiàn)TUG1還可以通過miR-34a-5p-VEGFA軸影響腫瘤血管的形成，參與肝母細(xì)胞癌的生長。

2.3.4 TUG1與結(jié)直腸癌 多項(xiàng)研究均表明，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition, EMT)是癌組織浸潤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制[17]，Wang等[18]和Sun等[19]分別對臨床88例和120例結(jié)直腸癌患者以及其細(xì)胞株進(jìn)行Q-PCR檢測，均發(fā)現(xiàn)TUG1高表達(dá)，其高表達(dá)主要由異常HDAC1(histone deacetylase 1)表達(dá)調(diào)控的。干擾癌細(xì)胞TUG1表達(dá)后，抑制了細(xì)胞的增殖和侵襲，且證實(shí)主要機(jī)制是通過激活EMT信號通路(E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白、vimentin、纖連蛋白)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的。

2.4 TUG1與泌尿系統(tǒng)腫瘤

2.4.1 TUG1與尿路上皮癌 通過比較膀胱癌組織及細(xì)胞株中TUG1表達(dá)，證實(shí)TUG1在癌組織和細(xì)胞株表達(dá)明顯高于正常組，表達(dá)水平與腫瘤分級和分期密切相關(guān)，表明其在膀胱癌中發(fā)揮作用[20-21]。進(jìn)一步干擾膀胱癌細(xì)胞株中TUG1表達(dá)后，細(xì)胞增殖受到抑制，并且促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，機(jī)制學(xué)研究發(fā)現(xiàn)TUG1通過抑制miR-145表達(dá)，促進(jìn)EMT導(dǎo)致放療抵抗，影響治療療效，生存分析亦表明TUG1表達(dá)更高的膀胱癌患者其總生存時間更短。

2.4.2 TUG1與腎細(xì)胞癌 腎細(xì)胞癌的發(fā)病率較低，占惡性腫瘤的3%[22]，位居泌尿系統(tǒng)腫瘤的第2位，僅次于膀胱腫瘤[23]。TUG1與腎細(xì)胞癌的研究較少。Zhang等[24]通過相似的方法表明TUG1在腎細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，且表達(dá)程度與Fuhrman分級和腫瘤大小相關(guān)，但其促進(jìn)腎細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制不明，有待進(jìn)行更多的研究。

2.4.3 TUG1與前列腺癌 Du等[25]通過微陣列和LncRNA基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)LncRNA中的TUG1影響了前列腺癌驅(qū)動基因的表達(dá)，表明TUG1與前列腺癌也存在聯(lián)系，但目前相關(guān)的機(jī)制研究較少。

2.5 TUG1與其它惡性腫瘤 慢性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤均屬于B細(xì)胞惡性腫瘤。Isin等[26]通過檢測這兩種患者循環(huán)血中LncRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中TUG1表達(dá)無明顯上調(diào)，而多發(fā)性骨髓瘤患者中呈高表達(dá)。在子宮頸癌的研究中，下調(diào)宮頸癌細(xì)胞Hela中TUG1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)抑制了Hela細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)Hela細(xì)胞的凋亡[27]。但TUG1在子宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制尚不明確。Zhang等[28]分析192例非小細(xì)胞肺癌組織和相應(yīng)癌旁組織發(fā)現(xiàn)，TUG1在癌組織中呈低表達(dá)，其低表達(dá)與高TNM分期、腫瘤大小以及較差的總體存活率密切相關(guān)。TUG1由p53誘導(dǎo)表達(dá)，熒光素酶試驗(yàn)和染色質(zhì)免疫沉淀分析證實(shí)TUG1是p53轉(zhuǎn)錄的直接靶標(biāo)。進(jìn)一步研究，下調(diào)TUG1表達(dá)能夠促進(jìn)HOXB7表達(dá)上調(diào)。甚至有學(xué)者提出，p53/TUG1/PRC2/HOXB7軸可以作為非小細(xì)胞肺癌的診斷和治療的靶標(biāo)，TUG1還可以作為非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的總體生存率預(yù)測指標(biāo)之一。

3 結(jié)語

雖然近年來有關(guān)LncRNAs的研究較多，但其生物學(xué)功能研究時間尚短，尚有眾多不明確的地方。目前認(rèn)為TUG1主要通過ceRNA模式與轉(zhuǎn)錄因子競爭性結(jié)合miRNA、調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子及影響腫瘤血管生成等途徑參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。TUG1在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，但在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)，表明其既可以發(fā)揮促癌作用，也能扮演抑癌角色。TUG1是否還有其他方式參與下游基因的表達(dá)調(diào)控，有待進(jìn)一步探索。相信TUG1可以作為腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，并有望成為新的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物，更好的服務(wù)于臨床。

[1] Young T L, Matsuda T, Cepko C L. The noncoding RNA taurine upregulated gene 1 is required for differentiation of the murine retina[J]. Curr Biol, 2005,15(6):501-512.

[2] Khalil A M, Guttman M, Huarte M,etal. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009,106(28):11667-11672.

[3] Cai H, Xue Y, Wang P,etal. The long noncoding RNA TUG1 regulates blood-tumor barrier permeability by targeting miR-144[J]. Oncotarget, 2015,6(23):19759-19779.

[4] Cai H, Liu X, Zheng J,etal. Long non-coding RNA taurine upregulated 1 enhances tumor-induced angiogenesis through inhibiting microRNA-299 in human glioblastoma[J]. Oncogene, 2016.doi: 10.1038/onc.2016.212.

[5] Li J, An G, Zhang M,etal. Long non-coding RNA TUG1 acts as a miR-26a sponge in human glioma cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016,477(4):743-748.

[6] Li J, Zhang M, An G, Ma Q. LncRNA TUG1 acts as a tumor suppressor in human glioma by promoting cell apoptosis[J]. Exp Biol Med(Maywood), 2016,241(6):644-649.

[7] Ma B, Li M, Zhang L,etal. Upregulation of long non-coding RNA TUG1 correlates with poor prognosis and disease status in osteosarcoma[J]. Tumor Biol, 2016,37(4):4445-4455.

[8] Zhang Q, Geng P, Yin P,etal. Down-regulation of long non-coding RNA TUG1 inhibits osteosarcoma cell proliferation and promotes apoptosis[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(4):2311-2315.

[9] Xie C H, Cao Y M, Huang Y,etal. Long non-coding RNA TUG1 contributes to tumorigenesis of human osteosarcoma by sponging miR-9-5p and regulating POU2F1 expression[J]. Tumour Biol, 2016,37(11):15031-15041.

[10] 劉雪姣, 岳 萌, 張玲玲, 等. Bufalin對食管癌ECA109細(xì)胞中FAK活化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2016,32(8):846-850.

[11] Xu Y, Wang J, Qiu M,etal. Upregulation of the long noncoding RNA TUG1 promotes proliferation and migration of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Tumor Biol, 2015,36(3):1643-1651.

[12] Jiang L, Wang W, Li G,etal. High TUG1 expression is associated with chemotherapy resistance and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2016,78(2):333-339.

[13] Ji T, Huang X, Jin J,etal. Inhibition of long non-coding RNA TUG1 on gastric cancer cell transference and invasion through regulating and controlling the expression of miR-144/c-Met axis[J]. Asian Pac J Trop Med, 2016,9(5):508-512.

[14] Zhang E, He X, Yin D,etal. Increased expression of long noncoding RNA TUG1 predicts a poor prognosis of gastric cancer and regulates cell proliferation by epigenetically silencing of p57[J]. Cell Death Dis, 2016,7(2):e2109.

[15] Huang M, Chen W, Qi F,etal. Long non-coding RNA TUG1 is up-regulated in hepatocellular carcinoma and promotes cell growth and apoptosis by epigenetically silencing of KLF2[J]. Mol Cancer, 2015,14(1):165.

[16] Dong R, Liu G, Liu B,etal. Targeting long non-coding RNA-TUG1 inhibits tumor growth and angiogenesis in hepatoblastoma[J]. Cell Death Dis, 2016,7(6):e2278.

[17] 姜曉玲, 喬 峰, 徐 維, 等. 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2014,30(5):547-550.

[18] Wang L, Zhao Z, Feng W,etal. Long non-coding RNA TUG1 promotes colorectal cancer metastasis via EMT pathway[J]. Oncotarget, 2016,7(32):51713-51719.

[19] Sun J, Ding C, Yang Z,etal. The long non-coding RNA TUG1 indicates a poor prognosis for colorectal cancer and promotes metastasis by affecting epithelial-mesenchymal transition[J]. J Transl Med, 2016,14(1):42.

[20] Han Y, Liu Y, Gui Y,etal. Long intergenic non-coding RNA TUG1 is overexpressed in urothelial carcinoma of the bladder[J]. J Surg Oncol, 2013,107(5):555-559.

[21] Tan J, Qiu K, Li M,etal. Double-negative feedback loop between long non-coding RNA TUG1 and miR-145 promotes epithelial to mesenchymal transition and radioresistance in human bladder cancer cells[J]. FEBS Lett, 2015,589(20PartB):3175-3181.

[22] Yang Y, Valera V, Sourbier C,etal. A novel fumarate hydratase-deficient HLRCC kidney cancer cell line, UOK268: a model of the Warburg effect in cancer[J]. Cancer Genet, 2012,205(7-8):377-390.

[23] 蔣艷霞, 周 璇, 于文娟, 等. 腎細(xì)胞癌中CD147和VEGF的表達(dá)及其臨床意義[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2016,32(7):757-760.

[24] Zhang M, Lu W, Huang Y,etal. Downregulation of the long noncoding RNA TUG1 inhibits the proliferation, migration, invasion and promotes apoptosis of renal cell carcinoma[J]. J Mol Histol, 2016,47(4):421-428.

[25] Du Z, Sun T, Hacisuleyman E,etal. Integrative analyses reveal a long noncoding RNA-mediated sponge regulatory network in prostate cancer[J]. Nat Commun, 2016,7:10982.

[26] Isin M, Ozgur E, Cetin G,etal. Investigation of circulating lncRNAs in B-cell neoplasms[J]. Clin Chim Acta, 2014,431:255-259.

[27] 惠 慧, 吳 磊, 周云松, 等. 沉默TUG1對宮頸癌Hela細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲的影響[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2016,(12):1876-1878.

[28] Zhang E, Yin D, Sun M,etal. P53-regulated long non-coding RNA TUG1 affects cell proliferation in human non-small cell lung cancer, partly through epigenetically regulating HOXB7 expression[J]. Cell Death Dis, 2014,5(5):e1243.

國家自然科學(xué)基金(81560509)

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 3300062南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，南昌 330006

熊 樂，男，碩士研究生。E-mail: 834302799@qq.com 劉安文，女，博士，教授，通訊作者。E-mail: awliu666@163.com

時間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.016.html

R 730

A

1001-7399(2017)04-0425-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.016

接受日期：2016-12-23