布病抗生素治療的Meta分析①

丁 楓 周玉美 鄭源強(qiáng) 石艷春

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)自治區(qū)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼和浩特010058)

布病抗生素治療的Meta分析①

丁 楓 周玉美 鄭源強(qiáng)②石艷春②

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)自治區(qū)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼和浩特010058)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)目前最常用布病療法的有效性和安全性。方法：檢索PubMed和Cochrane協(xié)作網(wǎng)的CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)中1985年至今全部有關(guān)布病治療的英文文獻(xiàn)以及CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中所有有關(guān)布病的中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估納入研究質(zhì)量。使用固定效應(yīng)模型M-H法合并和分析不同抗生素組合治療布病的復(fù)發(fā)率，總體治療失敗率和不良反應(yīng)率。結(jié)果：共納入隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)17篇。比較了DR、DS、QR、DG等抗生素聯(lián)合治療方案。DS治療方案總體治療失敗率(RR合并：2.53，95%CI：1.51～4.23)和復(fù)發(fā)率(RR合并：2.69，95%CI：1.46～4.98)低于DR方案，不良反應(yīng)率二者無(wú)顯著差別(RR合并：1.40， 95%CI：0.97～2.01)；QR組和DR組的復(fù)發(fā)率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和總體治療失敗率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并無(wú)顯著差異。不良反應(yīng)方面，QR組低于DR組(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)。結(jié)論：DS治療方案治療布病優(yōu)于DR；QR組與DR組療效相差無(wú)幾，但QR方案不良反應(yīng)更少；雙抗治療的基礎(chǔ)上再增加一種抗生素可以提高治療效果，不良反應(yīng)率沒(méi)有明顯升高，但仍需更多臨床證據(jù)證明。

布?。豢股?；復(fù)發(fā)；不良反應(yīng)

布病(Brucellosis)是由革蘭陰性兼性胞內(nèi)寄生菌——布氏菌(Brucella spp.)感染所致的一種人畜共患傳染病。布病在全球廣泛流行，每年新增布病患者約50萬(wàn)人。在很多國(guó)家，特別是發(fā)展中國(guó)家，布病呈持續(xù)高發(fā)態(tài)勢(shì)，不僅造成國(guó)民經(jīng)濟(jì)重大損失，而且嚴(yán)重威脅著人民群眾的生命健康與公共安全[1]。在我國(guó)，布病被列為乙類傳染病，全國(guó)25個(gè)省級(jí)行政區(qū)均有病例報(bào)道[2]，其報(bào)告發(fā)病數(shù)增長(zhǎng)速度驚人：2013年全國(guó)報(bào)告發(fā)病數(shù)為4.3萬(wàn)例，到了2014年，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)增加到5.7萬(wàn)[3]。

由于缺乏典型的臨床癥狀，布病容易被誤診。急性期如果沒(méi)有得到及時(shí)診斷與規(guī)范治療極易形成慢性感染，且難以治愈。常用于布病治療的抗生素通常會(huì)有不同程度的不良反應(yīng)，很多患者因此而中途放棄治療，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)；居高不下的復(fù)發(fā)率也是成功治療布病的重要因素。因此，臨床醫(yī)生和藥物研發(fā)者都試圖通過(guò)各種途徑降低布病復(fù)發(fā)率，提高治療成功率，縮短治療持續(xù)時(shí)間，減少不良反應(yīng)。

早期單一抗生素治療雖然也可以達(dá)到一定的治療效果，但往往會(huì)帶來(lái)較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4-7]，所以目前主流的治療方案均為使用不同種類抗生素聯(lián)合治療。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦兩種布病治療方案[8]：①口服強(qiáng)力霉素45 d，200 mg/d，肌肉注射鏈霉素2～3周，1 g/d(Doxycycline plus streptomycin,DS)；②口服強(qiáng)力霉素6周，200 mg/d，口服利福平6周，600～900 mg/d(Doxycycline plus rifampin,DR)。有臨床研究結(jié)果顯示DS方案療效好于DR方案，但鏈霉素需要肌肉注射，DS方案治療費(fèi)用和患者依從性都不及DR方案，關(guān)于這兩種方案優(yōu)劣的討論至今仍未停止[9]，而其他組合是否優(yōu)于這兩種方案亦無(wú)定論。

用于布病治療的抗生素有四環(huán)素類(包括四環(huán)素和強(qiáng)力霉素)、利福平、喹諾酮類、復(fù)方新諾明、氨基糖苷類(包括鏈霉素，慶大霉素和阿米卡星)、頭孢類、磺胺類抗生素等，其中后兩類藥物使用較少。絕大多數(shù)治療方案都是選擇其中兩種抗生素聯(lián)合治療，即雙抗療法。雙抗聯(lián)合治療較單抗療法在一定程度上降低了復(fù)發(fā)率，但依然不夠理想。已有臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始嘗試用三抗聯(lián)合治療代替雙抗治療，三抗療法可能會(huì)進(jìn)一步降低耐藥性突變導(dǎo)致的疾病復(fù)發(fā)，但同時(shí)也存在更大的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于三抗療法的有效性和安全性還缺乏循證依據(jù)。本文旨在比較當(dāng)前最流行布病療法的有效性和安全性，為臨床實(shí)踐提供更多依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選 分別在PubMed和Cochrane協(xié)作網(wǎng)的CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索1985年至今全部有關(guān)布病治療的英文文獻(xiàn)。檢索Mesh主題詞Brucellosis和Brucellaceae，自由詞 Malta fever，Undulant fever等。同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)收錄的有關(guān)布病的全部隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索的主題詞包括布魯桿菌病，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①抗生素治療布病的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCTs)；②語(yǔ)言限定為中/英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體外實(shí)驗(yàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③包含兒童、孕婦及患嚴(yán)重并發(fā)癥，如脊椎炎或心內(nèi)膜炎患者；④隨訪期少于3個(gè)月的臨床實(shí)驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及概念 布病國(guó)際流行的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①布氏菌分離培養(yǎng)呈陽(yáng)性；②患者出現(xiàn)布病臨床癥狀，同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)試管凝集實(shí)驗(yàn)抗體滴度≥1∶320或二巰基乙醇凝集試驗(yàn)抗體滴度≥1∶160或2～3周內(nèi)細(xì)菌抗體滴度升高4倍以上。布病主要臨床癥狀包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗、乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、心跳過(guò)緩、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大或出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、附睪炎、睪丸炎等并發(fā)癥。

為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我們對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)涉及的主要概念進(jìn)行了限定。治療失敗即在治療結(jié)束前，患者癥狀未見(jiàn)緩解；復(fù)發(fā)是指在治療結(jié)束后的隨訪期間，患者再度出現(xiàn)癥狀；總體治療失敗率為治療失敗率和復(fù)發(fā)率的總和；不良反應(yīng)是由于服用藥物產(chǎn)生的不適癥狀，包括嘔吐、腹痛等；嚴(yán)重不良反應(yīng)是指導(dǎo)致患者終止治療的不良反應(yīng)，如耳毒性相關(guān)癥狀等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Microsoft Office Excel 2010建立數(shù)據(jù)提取表。提取的數(shù)據(jù)包含了研究的基本信息(研究類型、開(kāi)始/結(jié)束時(shí)間、地區(qū)、所屬醫(yī)院、診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、患者來(lái)自住院/門診等)、文章質(zhì)量的評(píng)價(jià)依據(jù)(采用的隨機(jī)方法，分配隱藏方案，對(duì)研究者和受試者施盲，研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)，數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)道等)，和原始數(shù)據(jù)的提取(治療方案及用藥持續(xù)時(shí)間，患者人數(shù)，治療失敗人數(shù)，復(fù)發(fā)人數(shù)，總體失敗人數(shù)，退燒時(shí)間，不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)，失訪人數(shù)及原因等)。提取數(shù)據(jù)嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0完成[10]。

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具分別從7個(gè)方面評(píng)價(jià)納入文章的質(zhì)量，包括：隨機(jī)分配方法、分配隱藏策略、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道、其他偏倚。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)。

文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2位評(píng)價(jià)者(丁楓，鄭源強(qiáng))嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立完成，意見(jiàn)有分歧時(shí)討論商議，必要時(shí)由第3位評(píng)價(jià)者(石艷春)最終決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Review Manager 5.3(Revman 5.3)軟件合并和分析數(shù)據(jù)。所有結(jié)局指標(biāo)均使用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR)合并，并使用固定效應(yīng)模型(Fixed effect meta analysis)Mentel-Haenszel(M-H)法合并。合并的主要結(jié)局指標(biāo)為復(fù)發(fā)率和總體治療失敗率，次要結(jié)局指標(biāo)為治療失敗率和不良反應(yīng)率。若結(jié)果中出現(xiàn)中度或高度異質(zhì)性(Q檢驗(yàn)P<0.1或H檢驗(yàn)I2≥50%)時(shí)進(jìn)行敏感性分析，對(duì)無(wú)法找到異質(zhì)性來(lái)源的對(duì)比用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effects meta analysis)合并。

根據(jù)檢索到的文獻(xiàn)，我們主要對(duì)5組治療方案進(jìn)行了比較，分別是：強(qiáng)力霉素+利福平vs強(qiáng)力霉素+鏈霉素(DR vs DS)、強(qiáng)力霉素+利福平 vs 喹諾酮類+利福平(DR vs QR)、強(qiáng)力霉素+鏈霉素 vs 強(qiáng)力霉素+慶大霉素(DS vs DG)、強(qiáng)力霉素+鏈霉素 vs 喹諾酮類+利福平(DS vs QR)、強(qiáng)力霉素+利福平vs 強(qiáng)力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到1 004篇文獻(xiàn)(截止到2016年7月18日)，914篇內(nèi)容完全不符或?qū)儆诰C述文獻(xiàn)。通過(guò)初篩的90篇文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)二次篩選通過(guò)仔細(xì)閱讀文章摘要排除了含孕婦(6篇)，兒童(20篇)，未排除脊椎炎等嚴(yán)重并發(fā)癥(11篇)，未設(shè)對(duì)照(17篇)，比較的是療程而非治療方案(2篇)的文獻(xiàn)共56篇。剩余的34篇文獻(xiàn)經(jīng)閱讀全文后排除19篇，其中有11篇為回顧性研究，有4篇(Solera 1995、Saltoglu 2002、Taghvaee 2011、Mile 2012)為非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(CCTs)，1篇(Ariza 1985)在同一組中使用了不同藥物，有1篇(Keramat2009)文獻(xiàn)失訪人數(shù)比例過(guò)高(76/178)，另有2篇無(wú)法獲取全文(Rodriguez 1987、Solera 1991)。符合條件的文獻(xiàn)共15篇(表1)。

Cochrane CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到102篇文獻(xiàn)(截止到2016年7月25日)，經(jīng)過(guò)去重(51篇)和篩選后僅得到1篇文獻(xiàn)(Alavi 2007)(表2)。檢索CBM數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)17篇，內(nèi)容符合條件的2篇，其中1篇(曲長(zhǎng)春 2006)未對(duì)病例進(jìn)行隨訪，滿足排除條件，另外1篇(殷萌 2015)納入研究。

表1 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

Tab.1 Search strategy of PubMed database

SearchQueryItemsfound#1Searchbrucellosis[Mesh]11561#2SearchBrucellaceae[Mesh]8403#3Search((((((((((((((((((brucellosis[Title/Abstract])ORBrucellaceae[Title/Abstract])ORBrucelloses[Title/Abstract])ORFever,Gibraltar[Title/Abstract])ORFever,Rock[Title/Abstract])ORFevers,Rock[Title/Abstract])ORFever,Undulant[Title/Ab-stract])ORFevers,Undulant[Title/Abstract])ORFever,Cyprus[Title/Abstract])ORFevers,Cyprus[Title/Abstract])ORFever,Malta[Title/Abstract])ORBrucellosis,Pul-monary[Title/Abstract])ORBrucelloses,Pulmonary[Title/Abstract])OR"BovineBrucel-losis"[Title/Abstract])ORBrucelloses,Bovine[Title/Abstract])ORBang'sDisease[Title/Abstract])OR"BangsDisease"[Title/Abstract])ORDisease,Bang's[Title/Abstract])ORDisease,Bang[Title/Abstract]10181#4Search((#1)OR#2)OR#316378#5SearchTherapeutics[Mesh]3666118#6Search(((((Therapeutics[Title/Abstract])ORTherapeutic[Title/Abstract])ORTherapy[Title/Abstract])ORTherapies[Title/Abstract])ORTreatment[Title/Abstract])ORTreatments[Title/Abstract]4793285#7Search(#5)OR#67058850#8Search(#4)AND#74004#9Search((((((randomizedcontrolledtrial[pt])ORcontrolledclinicaltrial[pt])ORrandom*[tiab])ORplacebo[tiab])ORdrugtherapy[sh])ORtrial*[tiab])ORgroup*[tiab]5154340#10Search(animals[mh]not(humans[mh]andanimals[mh]))4230927#11Search(#9)NOT#104437077#12Search(#8)AND#111004

表2 CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

Tab.2 Search strategy of CENTRAL database

SearchQueryItemsfound#1MeSHdescriptor:[Brucellosis]explodealltrees52#2brucell*95#3Maltafeveror"undulantfever"8#4#1or#2or#3102

所有納入的文獻(xiàn)中，有4篇(Ariza 1992、Akova 1993、Solera 1995、Roushan 2010)包含了脊椎炎患者，這4篇文獻(xiàn)提供了完整的數(shù)據(jù)，可以除去脊椎炎患者數(shù)據(jù)后再行合并，所以保留這4篇文獻(xiàn)。最終這17篇文獻(xiàn)全部納入研究，患者總數(shù)2 323人[11-28]。17篇文獻(xiàn)中，其中一篇(Montejo 1993)按時(shí)間將研究分為兩個(gè)階段，兩個(gè)階段分別研究了不同的治療方案，本文將這兩個(gè)階段分別視為獨(dú)立的研究分析，標(biāo)記為：Montejo 1993a(1980～1983年)和Montejo 1993b(1984～1987年)。

2.2 治療方案

2.2.1 強(qiáng)力霉素+利福平(DR) 14篇文獻(xiàn)(Acocella 1989、Akova 1993、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Ranjbar2008、Hashemi 2012、Hasanain 2016、殷萌2015)中使用了DR治療方案。10篇(Acocella 1989、Akova 1993、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，利福平600或900 mg/d，療程45 d或6周；2篇(Ariza 1992、Hashemi 2012)使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，療程45 d或6周；Ranjbar 2008使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，利福平10 mg/(kg·d)，療程8周；Montejo 1993a使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，利福平第一周200 mg/d，后3周600 mg/d，療程4周。

2.2.2 強(qiáng)力霉素+鏈霉素(DS) 9篇文獻(xiàn)(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hasanjani 2006、Roushan 2010、Hashemi 2012)中使用了DS治療方案。4篇(Acocella 1989、Montejo 1993a、Colmenero 1994、Hashemi 2012)使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，45 d或6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射21 d或3周；4篇(Ariza 1992、Montejo 1993b、Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，45 d或6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射14 d或2周；Ersoy 2005使用強(qiáng)力霉素100 mg/d，6周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射3周。

2.2.3 喹諾酮類+利福平(QR) 5篇文獻(xiàn)(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)中使用了QR抗生素組合。2篇(Akova 1993、Ersoy 2005)使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，療程6周；Karabay 2004使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，療程30 d；Hashemi 2012使用氧氟沙星800 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，療程6周；Agalar 1999使用環(huán)丙沙星 1 g/d，利福平600 mg/d，療程30 d。

2.2.4 強(qiáng)力霉素+慶大霉素(DG) 2篇文獻(xiàn)(Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用了DG組合。Hasanjani 2006使用的方案為：強(qiáng)力霉素200 mg/d，45 d，慶大霉素5 mg/(kg·d)，7 d；Roushan 2010的方案是：強(qiáng)力霉素200 mg/d，8周，慶大霉素5 mg/(kg·d)，5 d。

2.2.5 其他抗生素組合 文獻(xiàn)Acocella 1989中使用了四環(huán)素2 g/d，3周，鏈霉素1 g/d，肌肉注射2周；Kalo 1996使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，環(huán)丙沙星1 g/d，療程6周；Ranjbar 2008使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，8周，利福平10 mg/(kg·d)，8周，阿米卡星7.5 mg/(kg·d)，7 d；Hasanain 2016和殷萌 2015使用強(qiáng)力霉素200 mg/d，利福平900(或600) mg/d，左氧氟沙星500 mg/d，療程6周。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 隨機(jī)分組方法：入選的16個(gè)研究全都使用了隨機(jī)分組方法，其中6篇(Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)沒(méi)有寫明具體隨機(jī)分組的方法；分配隱藏方案：有兩項(xiàng)研究(Akova 1993、Hashemi 2012)沒(méi)有使用分配隱藏方案，9篇文獻(xiàn)未提及。由于本文所選文獻(xiàn)均為藥物和藥物對(duì)比，而非藥物與安慰劑的對(duì)比，因此可以認(rèn)為由分配隱藏方案不當(dāng)導(dǎo)致的選擇偏倚對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響不大；盲法：本文納入的大部分研究都是開(kāi)放式臨床試驗(yàn)，僅有一篇(Ariza 1992)對(duì)研究者和受試者使用了雙盲，Hasanain 2016未提是否使用盲法。本文選用的結(jié)局指標(biāo)除不良反應(yīng)外，皆為客觀指標(biāo)，雖然大部分研究都沒(méi)有使用盲法，但對(duì)結(jié)果影響不大。不良反應(yīng)中，類似頭暈、惡心等癥狀具有一定的主觀性，受盲法影響較大，沒(méi)有施盲可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生未知方向和大小的實(shí)施偏倚；數(shù)據(jù)完整性：有4篇文獻(xiàn)(Ariza 1992、Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005)未提供完整的失訪者信息，可能存在報(bào)告偏倚，導(dǎo)致終點(diǎn)指標(biāo)值偏?。黄渌酗L(fēng)險(xiǎn)：Acocella 1989提供的三組數(shù)據(jù)中患者性別比例(36/27、41/12、17/20)和肝腫大患者數(shù)(16、12、0)基線明顯不平，有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生選擇性偏倚。未發(fā)現(xiàn)研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)和選擇性報(bào)道偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素(圖1)。

圖1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig.1 Quality evaluation of included studiesNote: A.Risk of bias graph;B.Risk of bias summary.

表3 5組對(duì)比的合并相對(duì)危險(xiǎn)度(RR合并)值及異質(zhì)性檢驗(yàn)

Tab.3 Combined Risk Ratio (RRcb)and Heterogeneity test of 5 comparisons

OutcomesComparationDRvsDSDRvsQRDSvsDGDSvsQRDRvsLDRRateofrelapseIncludedstudies(numberofpatients)8(816)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.691.241.640.672.6195%CI1.46-4.980.67-2.300.54-4.910.26-1.771.15-5.90PvalueofQtest0.640.880.430.790.48I2valueofHtest00000RateoftheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RR1.781.82.050.841.1795%CI0.77-4.140.72-4.530.52-8.060.23-3.000.42-3.22PvalueofQtest0.410.430.990.730.91I2valueofHtest00000RateoftotaltheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.531.411.790.731.9595%CI1.51-4.230.86-2.320.77-4.170.34-1.541.09-3.51PvalueofQtest0.390.510.580.740.32I2valueofHtest5%0000RateofadversereactionIncludedstudies(numberofpatients)4(486)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb1.41.790.841.090.6695%CI0.97-2.011.17-2.740.59-1.200.63-1.900.35-1.23PvalueofQtest0.140.032)0.780.650.6I2valueofHtest49%1)66%2)000

Note：1)Little heterogeneity；2)Moderate heterogeneity.

圖2 DR vs DS復(fù)發(fā)率比較的森林圖Fig.2 Forest Plot of comparison of relapse rate：DR vs DS

2.4 結(jié)局指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 限于篇幅，本文只顯示DR vs DS復(fù)發(fā)率的森林圖(圖2)，其余數(shù)據(jù)都?xì)w納于表3。

2.4.1 強(qiáng)力霉素+利福平與強(qiáng)力霉素+鏈霉素(DR vs DS) DR vs DS方案復(fù)發(fā)率比較了7篇文獻(xiàn)(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，總共622位患者(DR組331、DS組291)，合并后的RR合并：2.69(95%CI：1.46～4.98)(圖2)，總體治療失敗率比較了6篇文獻(xiàn)(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，603位患者(DR組321、DS組282)，RR合并：2.53(95%CI：1.51～4.23)，DS組復(fù)發(fā)率和總體治療失敗率均低于DR組。研究中報(bào)道不良反應(yīng)率的3篇(Ariza 1992、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者人數(shù)為292(DR組147；DS組145)，合并后RR合并為1.40，(95%CI：0.97～2.01)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 強(qiáng)力霉素+利福平與喹諾酮類+利福平(DR vs QR) DR vs QR對(duì)比包含了5篇文獻(xiàn)(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，336位患者(DR組168；QR組168)。合并后，QR組和DR組的復(fù)發(fā)率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和總體治療失敗率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并無(wú)顯著差異。不良反應(yīng)方面，QR組低于DR組(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)，合并數(shù)據(jù)表現(xiàn)出中度異質(zhì)性(P=0.03，I2=66%)。

2.4.3 強(qiáng)力霉素+鏈霉素與強(qiáng)力霉素+慶大霉素(DS vs DG) 比較DS和DG方案的文獻(xiàn)只有兩篇：(Hasanjani 2006，Roushan 2010)，患者352人(DS組174；DG組178)。經(jīng)合并數(shù)據(jù)后，DG組和DS組在復(fù)發(fā)率(RR合并：1.64，95%CI：0.54～4.91)、總體治療失敗率(RR合并：1.79，95%CI：0.77～4.17)和不良反應(yīng)率(RR合并：0.84，95%CI：0.59～1.20)差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.4 強(qiáng)力霉素+鏈霉素與喹諾酮類+利福平(DS vs QR) 納入文獻(xiàn)中DS vs QR對(duì)比有兩篇(Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者202人(DS組97、QR組105)。兩組治療方案在復(fù)發(fā)率(RR合并：0.67，95%CI：0.26～1.77)，總體治療失敗率(RR合并：0.73，95%CI：0.34～1.54)和不良反應(yīng)率(RR合并：1.09，95%CI：0.63～1.90)上都沒(méi)有明顯差異。

2.4.5 強(qiáng)力霉素+利福平與強(qiáng)力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR) DR vs LDR對(duì)比有兩篇(Hasanain 2016、殷萌 2015)，患者總數(shù)171人(DR組85、LDR組86)。LDR組復(fù)發(fā)率(RR合并：2.61，95%CI：1.15～5.90)和總體治療失敗率(RR合并：1.95，95%CI：1.09～3.51)均低于DR組，而不良反應(yīng)率(RR合并：0.66，95%CI：0.35～1.23)在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

雖然布病在全世界范圍內(nèi)蔓延，但其流行表現(xiàn)出明顯的區(qū)域性。歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)曾經(jīng)主要以牛種布氏菌為主，由于動(dòng)物疫苗的推廣，布病在這些地區(qū)已經(jīng)比較少見(jiàn)(目前多數(shù)病例是在疫病發(fā)生區(qū)域旅游期間感染的)，能夠查閱到的文獻(xiàn)多為病例報(bào)告和回顧性研究；在中東，南美，東南亞包括我國(guó)主要流行的是羊種布氏菌，這幾個(gè)地區(qū)也是布病的主要流行區(qū)域[1]。本研究納入的17個(gè)研究中，9個(gè)(Acocella 1989、Ariza 1992、Akova 1993、Montejo 1993、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Ranjbar 2008、Hashemi 2012)做了布氏菌的分離培養(yǎng)，除了Agalar 1999以外，8項(xiàng)研究進(jìn)行了菌種鑒定，共鑒定出316株羊種布氏菌和3例牛種布氏菌，雖不具代表性，但也從一個(gè)側(cè)面反映了菌株的流行情況，同時(shí)也提示：當(dāng)前關(guān)于布病治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括本文很大程度上對(duì)于感染羊種布氏菌的患者更具有借鑒意義。

比較WHO推薦的DR和DS組合發(fā)現(xiàn)，DS組的治療效果(復(fù)發(fā)率和總體治療失敗率)優(yōu)于DR組，二者不良反應(yīng)率相近。從依從性和經(jīng)濟(jì)角度看，DS組的鏈霉素需要肌肉注射，患者依從性較DR組差，DS組的治療成本也高于DR組，臨床使用時(shí)需要根據(jù)具體情況作綜合考量。DR和QR相比，治療效果沒(méi)有顯著差別，但QR組的不良反應(yīng)率低于DR組，因此可以認(rèn)為QR組優(yōu)于DR組。

DR和QR組比較不良反應(yīng)的過(guò)程中出現(xiàn)了中度異質(zhì)性(P=0.03，I2=66%)。經(jīng)過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去掉其中1篇文獻(xiàn)(Hashemi 2012)后，其余的研究具有同質(zhì)性(P=0.36，I2=3%)，因而可以確定異質(zhì)性來(lái)源于該文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)重新閱讀全文后發(fā)現(xiàn)研究過(guò)程中有28位患者(總共納入219人，分3組)接受治療后失訪，可能導(dǎo)致報(bào)告偏倚。去掉該文獻(xiàn)后，合并效應(yīng)值RR合并由1.79[(95%CI：1.17～2.74)]變?yōu)?.70(95%CI：1.59～4.61)，并不影響最終結(jié)論。

四環(huán)素+鏈霉素(TS)的組合近年已經(jīng)很少用于布病治療。Acocella等[11]比較了DR、DS和TS三種雙抗組合，三種方案的總體治療失敗率分別為4.76%、3.77%和40.74%，TS的復(fù)發(fā)率同樣也高達(dá)18.51%，不適合用于布病治療，但還需要更多的臨床研究進(jìn)行比較。

Roushan等[20]比較了DC和RC兩種方案，這兩種方案的治療效果也都不太理想：復(fù)發(fā)率(DC：9.23%、RC：11.97%)，總體治療失敗率(DC：16.92、RC：31.62%)都很高。Alavi等[23]的研究也使用了DC組合，復(fù)發(fā)率和總體治療失敗率分別只有5.88%(3/51)和7.84%(4/51)，兩項(xiàng)研究結(jié)果異質(zhì)性太大，還需要更多的臨床證據(jù)證明DC組和RC組的療效。

關(guān)于三抗組合的臨床研究依然很少。Hasanain 2016和殷萌 2015兩篇文章在雙抗DR的基礎(chǔ)上增加了7天的喹諾酮類藥物—左氧氟沙星，使得治療效果有了明顯提高，復(fù)發(fā)率和總體治療失敗率均有所下降，同時(shí)患者的不良反應(yīng)沒(méi)有明顯差異。另外有2篇文獻(xiàn)分別比較了DR和DRX，X分別代表阿米卡星(DRA)[24]和慶大霉素(DRG)[29]。DR和DRA的比較中，DRA組的總體治療失敗率低于DR組(RR=2.22，95%CI：1.09～4.43)，但對(duì)于降低復(fù)發(fā)率并沒(méi)有得到更好的效果(RR=1.50，95%CI：0.55～4.07)，同時(shí)和DR組相比，不良反應(yīng)率并未顯著提升(RR=0.67，95%CI：0.19～2.30)，兩組中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。DR與DRG的比較中，DRG組復(fù)發(fā)率明顯低于DR組(RR=3.01，95%CI：1.02～8.88)，總體治療失敗率并無(wú)明顯降低(RR=1.85，95%CI：0.88～3.90)，不良反應(yīng)率兩組無(wú)明顯差異(RR=0.89，95%CI：0.58～1.37)，但該研究中有41人(總共238人)失訪，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生巨大偏倚風(fēng)險(xiǎn)，目前無(wú)法根據(jù)該結(jié)果得出有效結(jié)論。從以上臨床研究結(jié)果來(lái)看，三抗治療有減少?gòu)?fù)發(fā)和總體失敗率的可能，也不一定會(huì)增加不良反應(yīng)出現(xiàn)的概率，但需要更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

從本文納入的研究來(lái)看，強(qiáng)力霉素+利福平的組合依然是目前臨床使用最多的(17篇文獻(xiàn)中有15篇)，其次是強(qiáng)力霉素+鏈霉素(17篇中的9篇)。喹諾酮由于能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺滅病原微生物[30]，因而理論上可能對(duì)減少布病復(fù)發(fā)起到很大幫助，但目前的臨床證據(jù)還不夠。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)為臨床上布病的治療提供了重要依據(jù)，但仍需要更多高質(zhì)量的RCTs以得到更多肯定的結(jié)論，系統(tǒng)評(píng)價(jià)還需要更進(jìn)一步的更新和完善。

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[收稿2016-09-26 修回2016-11-23]

(編輯 許四平)

Meta-analysis of antibiotics therapy for Brucellosis

DINGFeng,ZHOUYu-Mei,ZHENGYuan-Qiang,SHIYan-Chun.

InnerMongoliaKeyLaboratoryofMolecularBiology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010058,China

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of most common used regimens against brucellosis.Methods: Search PubMed and CENTRAL database of Cochrane library for all literatures written in English about treatment of brucellosis and CBM database for all RCTs for Brucellosis in Chinese from the year 1985 till now.Assess the quality of the included literatures using Cochrane Collaboration Risk of Bias form.Combine data of relapse,total therapeutic failure,and adverse reaction of regimens for treating human brucellosis.Results: 17 literatures were included.Combined antibiotic therapeutic regimens such as DR,DS,QR and DG were compared.Rate of total therapeutic failure(RRcb:2.53,95%CI:1.51-4.23) and relapse(RRcb:2.69,95%CI:1.46-4.98) of DS regimen was lower than those of DR regimen,while adverse reaction did not show any significant differences between them(RRcb:1.40,95%CI:0.97-2.01).No significant differences were seen in rate of relapse(RRcb:1.24,95%CI:0.67-2.30) and total therapeutic failure(RRcb:1.41,95%CI:0.86-2.32) between QR and DR regimen.QR regimen had lower rate of adverse reaction than DR regimen(RRcb:1.79,95%CI:1.17-2.74).Conclusion: DS regimen priors to DR regimen.QR equals DR in treatment outcome,has fewer adverse reactions meanwhile.Triple antimicrobial based on double regimens seemed to provide better outcomes without a significant increase in adverse reaction,but more clinical evidences are still needed.

Brucellosis;Antibiotic;Relapse;Adverse reaction

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.019

①本文受國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2014BAI13B03)、國(guó)家自然科學(xué)基金(81660272、81460248、81260457)、內(nèi)蒙古自治區(qū)科技重大專項(xiàng)、內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金(2016MS0318、2016MS0368、2015MS0820、2013MS1138、2012MS1121)、內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃(20120101、20120402、20110501)、內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)計(jì)委醫(yī)療衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目(201301035、2010018)、內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目(NJZY109)、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)青年創(chuàng)新基金項(xiàng)目(YKD2013QNCX012)資助。

丁 楓(1981年-)，男，碩士，助教，主要從事抗感染免疫研究，E-mail: dingfeng315@163.com。

R516.7

A

1000-484X(2017)05-0726-08

②通訊作者。