IL—32在炎癥相關(guān)性疾病中的研究進展

李奕璇+++朱紅蘭++劉代順

[摘要] 白細(xì)胞介素-32（IL-32）是一種新型的細(xì)胞因子，主要由淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、上皮細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞分泌；IL-32具有特異的結(jié)合蛋白酶3，通過四條通路進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，決定了其前炎癥性細(xì)胞因子的特性；IL-32與多種疾病密切相關(guān)，在治療炎性疾病方面具有重要的臨床意義，因此了解IL-32的背景及研究現(xiàn)狀已日益迫切。本文綜述了IL-32的來源、結(jié)合蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，重點介紹了IL-32的生物學(xué)功能，討論了最近發(fā)現(xiàn)的關(guān)于IL-32在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，尋求將IL-32作為靶點來治療疾病的新方法。

[關(guān)鍵詞] 白細(xì)胞介素-32；生物學(xué)功能；炎癥性疾病

[中圖分類號] R392.12 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（c）-0047-05

[Abstract] Interleukin-32 （IL-32） is a novel cytokine， which is mainly secreted by lymphocyte， natural killer cells， epithelial cells and peripheral blood monocytes； IL-32 has specific binding proteinase 3. It has four paths for the signal transduction， which decided the properties of pro-inflammatory cytokines； IL-32 is correlated with many diseases， which has important clinical significance in the treatment of inflammatory disease. So it has become more necessary to learn about the background and the current situation of IL-32. This paper reviews the source， binding-protein， signal transduction pathway of IL-32， mainly introduces the biological function of IL-32， and discusses the recent findings regarding IL-32 in the development of diseases， so as to seek a new method of taking IL-32 as target spot to treat diseases.

[Key words] Interleukin-32； Biological function； Inflammatory diseases

炎癥是指由病理或生理因素造成組織損傷，導(dǎo)致機體出現(xiàn)一系列防御反應(yīng)的過程。在此過程中，有著眾多細(xì)胞因子和趨化因子的參與。研究表明，慢性炎癥的過程已成為了導(dǎo)致腫瘤形成與發(fā)展的重要因素之一[1]。白細(xì)胞介素（IL）-32作為一個新近發(fā)現(xiàn)的促炎癥細(xì)胞因子，它的異常表達(dá)可能在多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，所以，本文就IL-32在部分炎癥相關(guān)性疾病中的研究進展進行簡要綜述。

1 IL-32的研究進展

1.1 IL-32的發(fā)現(xiàn)

1992年，美國癌癥學(xué)家發(fā)現(xiàn)：自然殺傷細(xì)胞轉(zhuǎn)錄物4（natural killer cell transcript 4，NK4），在NK細(xì)胞以及激活的T細(xì)胞中表達(dá)增加[1]；2005年，美國科羅拉多大學(xué)健康科學(xué)研究中心實驗室中，Kim等[2]研究IL-18時，利用基因芯片法偶然發(fā)現(xiàn)：在IL-18誘導(dǎo)的基因中，同樣存在轉(zhuǎn)錄物NK4表達(dá)的升高，并明確了其功能：這種轉(zhuǎn)錄物擁有眾多前炎癥細(xì)胞因子的特性，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α（TNF-α），遂將其命名為IL-32，從此拉開了IL-32各項研究的序幕。

1.2 IL-32的來源及結(jié)構(gòu)特征

IL-32在人體內(nèi)可由多種類型的細(xì)胞產(chǎn)生[3]，如單核細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。誘導(dǎo)IL-32可通過以下三個途徑：①γ干擾素（IFN-γ）作用于人的上皮Wish細(xì)胞；②IL-1β和IL-18刺激A549細(xì)胞；③有絲分裂原ConA刺激人外周血的單核細(xì)胞，在這些細(xì)胞的裂解液中，都能檢測到IL-32的表達(dá)增高[4]。IL-32的基因全長約1.2 kbp，編碼基因位于人染色體16p13.3上，共含有8個外顯子，組合構(gòu)成了不同的IL-32剪接異構(gòu)體，目前研究已發(fā)現(xiàn)的IL-32亞型共存在9種：IL-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ、IL-32η、IL-32θ、IL-32ε、IL-32ζ、IL-32ι[5-6]；其中IL-32α的表達(dá)最豐富，IL-32γ的活性最高，IL-32β與人的同源性最高[7]，并被證實不能在鼠等嚙齒動物體內(nèi)表達(dá)[8]；IL-32β是活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的最主要產(chǎn)物，參與誘導(dǎo)并促進了TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9-10]；然而IL-32ε和IL-32ζ的功能目前仍未見到詳細(xì)報道；研究表明，在同一種疾病中，IL-32所有亞型之間可能具有一致的生物學(xué)功能[11]；不同種疾病中，IL-32同一種亞型的作用可能不同。

1.3 IL-32的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

IL-32共存在4條信號通路[12]：①IL-32激活核因子κB（NF-κB）途徑：IL-32通過誘導(dǎo)破骨前體（Raw）細(xì)胞，以時間依賴的方式致IκB的降解，激活NF-κB通路可影響多種細(xì)胞因子及黏附因子的釋放，誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)蛋白等基因的轉(zhuǎn)錄。②p38有絲分裂原蛋白激酶（MAPK）磷酸化途徑：MAPK的轉(zhuǎn)導(dǎo)主要存在于細(xì)胞漿內(nèi)，通過IL-32α刺激Raw細(xì)胞后，可以顯著增加通路的磷酸化。在此過程中，p38MAPK通路在2個時間點，出現(xiàn)2次磷酸化高峰：5 min時為第1個高峰，而后磷酸化逐漸減少，在45 min時出現(xiàn)第2次增加[13]，這條通路是一個非常關(guān)鍵的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。③半胱氨酸天冬蛋白酶caspase-1途徑：NOD1和NOD2與其配體結(jié)合，激活此信號通過，并誘導(dǎo)IL-1β和IL-6等細(xì)胞因子的生成。④caspase-3途徑：IL-32刺激T細(xì)胞凋亡可誘發(fā)此通路的激活，IL-32通過caspase-3通路誘導(dǎo)了單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的細(xì)胞分化。IL-32具有部分的分泌功能特性，有研究報道，在IL-32誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的過程中，發(fā)現(xiàn)其不僅能通過細(xì)胞內(nèi)途徑起作用，在胞外途徑同樣具備生物學(xué)功能[14]。

1.4 IL-32的受體

目前國內(nèi)外還沒有關(guān)于IL-32受體的相關(guān)報道。Dinarello等[15]在IL-32受體的研究過程中，分離鑒定出一種可與IL-32α發(fā)生特異性結(jié)合的蛋白酶（PR）3，其分子量為30 kD，是目前報道的唯一可以充當(dāng)IL-32受體的物質(zhì)。PR3是中性白細(xì)胞絲氨酸蛋白酶，以薄膜形式或可溶形式存在，它的作用不依賴酶的活性，主要表現(xiàn)在影響細(xì)胞的生長、分化和凋亡中；PR3在全身血管炎疾病以及韋格納肉芽腫中扮演一種主要的自身抗原。IL-32α對PR3的結(jié)合力因表面細(xì)胞質(zhì)基因共振法被發(fā)現(xiàn)：IL-32產(chǎn)物的限定分裂與PR3酶活性是一致的，通過抑制PR3的活性或使用無活性的PR3，可以對分泌的IL-32進行中和，或減弱IL-32的作用；當(dāng)PR3失活后，可以用來阻斷IL-32；也有研究者利用PR3碎片治療IL-32相關(guān)的疾病，臨床上或可成為新的治療靶點[16]。

1.5 IL-32的生物學(xué)功能

①參與誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子[17]：L-32主要通過誘導(dǎo)其他重要細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，且參與了MIP-2、CXC等趨化因子的生成過程[18]，它的作用主要表現(xiàn)為致炎或放大炎癥效應(yīng)。據(jù)文獻報道：IL-32在體外可誘導(dǎo)TNF-α的生成，促進不同部位的炎性反應(yīng)，如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎等[19]；有研究發(fā)現(xiàn)，將IL-32γ注入裸鼠關(guān)節(jié)后可導(dǎo)致炎癥加劇，但TNF-α被拮抗后癥狀減輕[20]，提示IL-32發(fā)揮作用可能有賴于TNF-α。②參與誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，在T細(xì)胞凋亡過程中，IL-32表達(dá)水平呈持續(xù)性升高，而將IL-32抑制后可使HeLa細(xì)胞的凋亡停止，說明IL-32可能參與并誘導(dǎo)了T細(xì)胞的凋亡。③增強宿主防御。IL-32通過caspase-3通路誘導(dǎo)了單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的細(xì)胞分化，此外，IL-32也能通過GM-CSF/IL-4途徑，使樹突狀細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，說明IL-32可對細(xì)胞內(nèi)特定微生物起到防御作用，從而增強宿主免疫功能。

2 IL-32與炎癥性疾病的關(guān)系

IL-32被認(rèn)為是一種前炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)了炎癥的發(fā)生發(fā)展且已經(jīng)成為了眾多疾病的發(fā)病機制，主要集中在感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等，已被證實和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，所以，IL-32有望成為抗炎治療中的一個嶄新的生物靶點。

2.1 IL-32與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的、自身系統(tǒng)性免疫疾病，其主要病理特征為炎癥的發(fā)生及關(guān)節(jié)的破壞，關(guān)鍵的發(fā)病機制在于細(xì)胞因子與化學(xué)因子的相互作用。Joosten等[20]報道，在RA患者的滑膜組織中，IL-32的表達(dá)有所升高，且它的表達(dá)水平與炎癥發(fā)展的程度成正比；同時炎癥過程誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-18和IL-1β等的表達(dá)與IL-32的水平均呈正相關(guān)，隨后采用Toll樣受體4基因缺陷的小鼠，取其巨噬細(xì)胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)IL-32也可誘導(dǎo)小鼠分泌IL-1β和MIP2。有筆者向幼鼠的膝關(guān)節(jié)內(nèi)注入人重組的IL-32（rhIL-32），結(jié)果導(dǎo)致小鼠膝關(guān)節(jié)腫脹變形，關(guān)節(jié)腔內(nèi)充斥大量炎癥細(xì)胞，造成軟骨的破壞；但對于TNF-α基因缺陷小鼠來說，未見上述癥狀的發(fā)生[23]。研究結(jié)果表明，IL-32不僅參與誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子，也影響了單核-巨噬細(xì)胞以及破骨細(xì)胞的活性[24]。

2.2 IL-32與胃腸道炎癥

炎性腸道疾病（IBD）是一類腸道慢性炎癥的總稱，常見癥狀為發(fā)熱、腹痛、慢性腹瀉、腸內(nèi)出血等，好發(fā)于回腸、結(jié)腸和直腸，包含兩種常見發(fā)病形式：克羅恩?。–D）以及潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。IL-32在炎癥組織上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，尤其是處于活動期的CD中，IL-32的表達(dá)明顯增多。IL-32表達(dá)的上調(diào)，是由于NF-κB通路的激活，細(xì)胞因子IL-1β、IL-6的表達(dá)也隨之增加，下調(diào)IL-32，相應(yīng)炎性因子表達(dá)減少[25]。研究證明，在幽門螺旋桿菌（Hp）感染的胃炎患者中[26]，同樣檢測到了IL-32表達(dá)的升高，且確定了IL-32在胃壁細(xì)胞發(fā)生炎癥的過程中，通過NF-κB途徑上調(diào)CXCL1、CXCL2和IL-8的表達(dá)，從而促進胃腸道炎癥疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，IL-32有望成為治療胃腸道頑固性疾病的新靶點。

2.3 IL-32與呼吸道炎癥

呼吸道炎性反應(yīng)中，最重要的幾種致炎因子包括TNF-α、IL-6、IL-8、細(xì)胞黏附因子（ICAM）-1等，當(dāng)IL-32的含量減少時，以上炎性因子的表達(dá)也相應(yīng)減弱，表明IL-32是一個重要的促炎癥細(xì)胞因子[27]。重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)比較常見的急危重病種之一，可累及多個肺外器官，造成器官功能衰竭而導(dǎo)致死亡；目前重癥肺炎的發(fā)病機制不明，相關(guān)報道稱[28]，重癥肺炎患者在感染早期，血漿中的IL-32的表達(dá)明顯增高，且與肺炎的嚴(yán)重程度成正比，說明IL-32可能參與了重癥肺炎發(fā)生發(fā)展的過程，提示IL-32的表達(dá)與肺部炎性反應(yīng)有著密切的關(guān)系。如果我們拮抗掉IL-32，是否能成為治療肺炎的有效途徑，能否因此降低肺炎的發(fā)病率及病死率，值得我們進一步探索，為患者的治療和預(yù)防提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種慢性炎性疾病，以氣流受限為特征，它的病變主要位于氣道、肺實質(zhì)和肺血管。據(jù)研究證實，IL-32在COPD患者肺組織內(nèi)呈高表達(dá)，肺泡壁及支氣管上皮細(xì)胞是其表達(dá)的主要部位；也有研究發(fā)現(xiàn)[28]，A549細(xì)胞產(chǎn)生的IL-32可誘導(dǎo)COPD的急性發(fā)作；IL-32可以促進TNF-α、CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生，與p38-MAPK通路的激活呈正相關(guān)，提示COPD免疫應(yīng)答過程中存在IL-32的參與，且IL-32加速了COPD的發(fā)生和發(fā)展，所以已有研究者提議通過抑制IL-32的表達(dá)來治療COPD[29]。研究發(fā)現(xiàn)[30]，COPD患者發(fā)展為肺癌的風(fēng)險比正常人增高4.5倍，那么在COPD發(fā)展為肺癌的病理過程中，IL-32是起到抑制還是促進作用，還有待進一步研究。

2.4 IL-32與慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎（CRS）是一種以上呼吸道和鼻竇局部發(fā)生炎性反應(yīng)為特點的一類疾病。有研究者采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測鼻竇炎性組織中IL-32的蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎黏膜上皮中IL-32表達(dá)高于對照組[31]。也有研究者發(fā)現(xiàn)[32]，IL-32的表達(dá)在鼻內(nèi)炎性息肉中明顯升高：采用TNF-α、IFN-γ等因子刺激鼻竇上皮細(xì)胞，均可誘導(dǎo)IL-32表達(dá)，說明IL-32在慢性鼻竇炎的病理過程中，可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫參與疾病的發(fā)生與發(fā)展，IL-32同樣在過敏性鼻炎患者的鼻內(nèi)黏膜組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與炎癥程度呈正相關(guān)，其中IL-1β、IL-18等被刺激分泌，提示IL-32可能參與并促進過敏性鼻炎的發(fā)生。

2.5 IL-32和其他炎癥性疾病

國內(nèi)外目前關(guān)于IL-32與肝病有關(guān)的文獻不多，主要集中在病毒性肝炎方面。研究發(fā)現(xiàn)[33]，IL-32的表達(dá)在乙肝患者肝組織內(nèi)上調(diào)，并且與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、HBV DNA的表達(dá)成正性相關(guān)；有研究表明[34]，IL-32是通過抑制NF-κB的活性導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡；也有研究發(fā)現(xiàn)[35]，IL-32與丙型肝炎等疾病相關(guān)。因此，IL-32或可作為肝部疾病靶向診斷及用藥的一個新的生化指標(biāo)。Heinhuis等[36]對巨細(xì)胞動脈炎的患者進行病變組織活檢，在血管壁中發(fā)現(xiàn)了IL-32表達(dá)的增加，并認(rèn)為它能促進血管生成，加快血管炎癥的發(fā)生。IL-32表達(dá)的上調(diào)同樣對眼部炎癥造成了影響：研究指出：IL-32在脊髓神神經(jīng)炎相關(guān)性疾病中存在高表達(dá)，視神經(jīng)疾病患者病變部位的IL-32表達(dá)上調(diào)，且和IL-6及IL-17α的表達(dá)呈正相關(guān)[37]；Zhang等[38]在研究角膜炎的過程中發(fā)現(xiàn)：IL-32通過TLR樣受體誘導(dǎo)產(chǎn)生了免疫應(yīng)答反應(yīng)，刺激細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-8的促炎癥細(xì)胞因子，從而加速了炎癥的進程。

3小結(jié)與展望

據(jù)大部分文獻對IL-32的報道：IL-32通常是作為一個促炎癥細(xì)胞因子角色，在多重感染、炎癥性疾病中呈現(xiàn)高表達(dá)，起到對疾病的促進作用，但IL-32依然在部分疾病中起到抗炎癥的作用。本文也針對IL-32表現(xiàn)抗炎作用的疾病做了一下小結(jié)：Bai等[39]研究發(fā)現(xiàn)，IL-32具有抑制結(jié)核分枝桿菌生長的作用，使感染處于潛伏期，故IL-32可作為抗結(jié)核分枝桿菌感染的重要分子標(biāo)志；Bang等[40]在研究哮喘病的過程中發(fā)現(xiàn)，IL-32γ的表達(dá)在哮喘患者中下降，且rhIL-32γ在哮喘小鼠模型中可抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生；Smith等[41]研究認(rèn)為，IL-32在淋巴組織中可誘導(dǎo)免疫抑制分子的產(chǎn)生從而對艾滋病起到保護作用；Lee等[42]發(fā)現(xiàn)，IL-32在高脂肪飲食及乙醇誘導(dǎo)的脂肪肝轉(zhuǎn)基因小鼠模型中表達(dá)減弱。

由此看來，IL-32的表達(dá)在不同的疾病中，呈現(xiàn)不同的作用，現(xiàn)階段還有許多問題仍未解決，由于IL-32的具體作用機制和在疾病中的信號通路尚不完全清楚，所以我們對IL-32仍需做進一步研究，借助IL-32在疾病中的表達(dá)和總用，了解多種疾病的發(fā)病機制，對揭開細(xì)胞因子間復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、尋找新的治療靶點具有重要的意義。

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（收稿日期：2017-01-05 本文編輯：張瑜杰）