靶向藥物治療晚期胰腺癌的Meta分析

李新燕，李維辰，秦明銀，王麗萍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 藥學(xué)部，上海 200062)

·薈萃分析·

靶向藥物治療晚期胰腺癌的Meta分析

李新燕，李維辰，秦明銀，王麗萍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 藥學(xué)部，上海 200062)

目的 評(píng)價(jià)靶向藥物與吉西他濱聯(lián)合用藥治療晚期胰腺癌患者的臨床效果和安全性。方法 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane 圖書館和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)，所選的文獻(xiàn)為Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，關(guān)于靶向藥物聯(lián)合吉西他濱的化療與吉西他濱單用的化療做有效性和安全性的對(duì)比。提取納入文獻(xiàn)的總生存期、無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、臨床獲益率和毒性反應(yīng)率等資料。對(duì)入選研究做Meta分析，并且根據(jù)不同的靶向作用機(jī)制進(jìn)行亞組分析查看研究的異質(zhì)性。文章通過漏斗圖和Egger檢測(cè)法評(píng)價(jià)偏倚性。結(jié)果 研究納入了13篇文獻(xiàn)，共6 664例受試者。在Meta分析中，兩組總生存期(HR=0.984， 95%CI=0.930～1.041，P=0.567)、無進(jìn)展生存期(HR=0.955，95%CI=0.898～1.015，P=0.137)和客觀緩解率(OR=1.188，95%CI=0.978～1.442，P=0.082)差異未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合化療組提高臨床獲益率(OR=1.249，95%CI=1.039～1.501，P=0.018)。聯(lián)合化療組增加了胰腺癌患者3～4級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥、腹瀉和皮疹的不良反應(yīng)。結(jié)論 晚期胰腺癌患者接受靶向藥物和吉西他濱聯(lián)合化療與吉西他濱單用相比，不能提高患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，需要進(jìn)一步研究靶向藥物對(duì)晚期胰腺癌的作用。

胰腺腫瘤；免疫毒素類；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；Meta分析

胰腺癌是世界上第4位致死的癌癥[1]。由于胰腺癌早期難診斷，被診斷時(shí)大部分患者已經(jīng)發(fā)展為晚期，錯(cuò)過了手術(shù)的機(jī)會(huì)。目前臨床上有多種化療藥物用來治療晚期胰腺癌。吉西他濱是目前晚期胰腺癌患者的一線化療藥物，能夠提高患者的總生存期。其他的二線化療藥單用或者與吉西他濱聯(lián)合使用來評(píng)價(jià)藥物對(duì)晚期胰腺癌的作用，但是并沒有明顯提高患者的生存率[2]。靶向藥物是目前國(guó)際上腫瘤治療方面研究的熱點(diǎn)，靶向藥物通過不同的分子機(jī)制來抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增生，目前有表皮生長(zhǎng)因子抑制劑、血管生成抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等[3]。因此，本研究通過Meta分析來考察靶向藥物聯(lián)合吉西他濱抗腫瘤的作用和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBASE和Cochrane 圖書館，文獻(xiàn)截止到2016年11月。中文檢索詞有“胰腺癌”、“靶向”、“吉西他濱”；英文檢索詞有“advanced pancreatic cancer”， “advanced pancreatic neoplasm”， “advanced pancreatic tumor”， “metastatic pancreatic cancer”， “metastatic pancreatic neoplasm”， “metastatic pancreatic tumor ”， “ targeted”， “randomized”， “gemcitabine”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入的臨床試驗(yàn)滿足以下條件：①研究為隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)；②受試者經(jīng)診斷為晚期胰腺癌患者[包括患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌和(或)局部晚期胰腺癌]；③試驗(yàn)組接受靶向藥物聯(lián)合吉西他濱的化療方案，對(duì)照組接受吉西他濱單用的化療方案；④至少提供一種以下結(jié)果：如總生存期(overall survival， OS)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)和3～4級(jí)不良反應(yīng)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 按照考克蘭手冊(cè)由2位評(píng)價(jià)者按上述方法收集資料，任何分歧意見通過其他資深的研究人員來協(xié)商解決。納入的研究按Jadad法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，只有Jadad評(píng)分≥3的文章才能納入研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用軟件Stata 12.0進(jìn)行Meta分析。OS和PFS通過比較風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)來分析。ORR、CBR和3～4級(jí)不良反應(yīng)通過比較比值比(OR)來分析。本研究納入文獻(xiàn)包含了不同作用機(jī)制的靶向藥物，異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.10時(shí)，Meta分析采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過漏斗圖和Egger法評(píng)價(jià)偏倚性[4]。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的信息 初步檢索到1 088篇文獻(xiàn)，211篇重復(fù)文獻(xiàn)首先被排除，864篇文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除，最后13篇符合要求的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入Meta分析[5-17]。共包含6 664例受試者。其中有1篇文獻(xiàn)為3臂實(shí)驗(yàn)，有1個(gè)對(duì)照組和2個(gè)試驗(yàn)組，本研究作為兩個(gè)試驗(yàn)分別研究。13篇文獻(xiàn)的的信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 依照考克蘭手冊(cè)，用Jadad評(píng)分方法對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，13篇文獻(xiàn)的評(píng)分均≥3分，文章質(zhì)量良好，見表1。

表1 納入研究的基本信息和文章質(zhì)量評(píng)分

注：NA：未報(bào)到； LA/MPC :局部晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌；a：試驗(yàn)組ganitumab劑量為12 mg/kg；b：試驗(yàn)組ganitumab劑量為20 mg/kg

2.3 Meta分析結(jié)果 在Meta分析中，OS、PFS和ORR的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10，采用固定效應(yīng)模型。CBR的異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。全部研究都報(bào)道了OS。經(jīng)過Meta分析，靶向藥物聯(lián)合吉西他濱和吉西他濱單用相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.984，95%CI=0.930～1.041，P=0.567)(圖1a)。亞組分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。10篇文獻(xiàn)報(bào)道了PFS。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)比靶向藥物聯(lián)合吉西他濱和吉西他濱單用，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.955，95%CI=0.898～1.015，P=0.137)(圖1b)。亞組分析，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑與吉西他濱聯(lián)用比吉西他濱單用效果好(OR=0.888，95%CI=0.807～0.977，P=0.015)。10篇文獻(xiàn)報(bào)道了ORR。結(jié)果表明，靶向藥物聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單用相比沒有優(yōu)勢(shì)(OR=1.188，95%CI=0.978～1.442，P=0.082)(圖1c)。亞組分析中，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體抑制劑(OR=1.613，95%CI=1.027～2.533，P=0.038)和血管生成抑制劑組(OR=1.710，95%CI=1.156～2.529，P=0.007)有差異，說明這兩組中聯(lián)合化療比吉西他濱單用有優(yōu)勢(shì)。9篇文獻(xiàn)報(bào)道了CBR。結(jié)果顯示，靶向藥物聯(lián)合吉西他濱比吉西他濱單用有優(yōu)勢(shì)(OR=1.249，95%CI=1.039～1.501，P=0.018)(圖1d)。亞組分析中，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑組(OR=1.311，95%CI=1.047～1.642，P=0.018)有差異，說明該組中聯(lián)合化療效果優(yōu)于吉西他濱單用。

圖1 比較靶向藥物與吉西他濱聯(lián)用和吉西他濱單用對(duì)晚期胰腺癌的作用 注：a：OS；b：PFS；c：ORR；d：CBR。angiogenesis inhibitor: 血管生成抑制劑；EGFR inhibitor：表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑；FTase inhibitor：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；MMPs inhibitor：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；IGF1R inhibitor：胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體抑制劑；GEM：吉西他濱；targeted agents：靶向藥物

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)3～4級(jí)不良反應(yīng)進(jìn)行分析。貧血和嘔吐的異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；其余毒性反應(yīng)的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，靶向藥物聯(lián)合組比吉西他濱單用，3～4級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥、腹瀉和皮疹的毒性反應(yīng)增大。其中兩組的皮疹反應(yīng)差異最大(OR=4.885，95%CI=2.771～8.612，P<0.001)，說明靶向藥物的使用較大增加了皮疹的發(fā)生率。兩組其他毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 靶向藥物和吉西他濱聯(lián)合組與吉西他濱組3～4級(jí)主要不良反應(yīng)比較

2.5 發(fā)表偏倚研究 通過Egger法對(duì)OS進(jìn)行檢測(cè)，未見發(fā)表偏倚(t=1.02，P=0.326)，漏斗圖圖形基本對(duì)稱(圖2)。

圖2 OS漏斗圖

3 討 論

本研究中，靶向藥物和吉西他濱聯(lián)合使用與吉西他濱單藥治療相比，患者的OS，PFS和ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，靶向藥物和吉西他濱聯(lián)合使用對(duì)患者的CBR有優(yōu)勢(shì)。在患者的OS亞組分析中，靶向藥物聯(lián)合組沒有觀察到生存獲益。在ORR的亞組分析中，血管生成抑制劑和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體抑制劑表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。在PFS和CBR的亞組分析中，表皮生長(zhǎng)因子抑制劑(包括厄洛替尼和西妥昔單抗)組都表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

在納入的研究中， Senderowicz的試驗(yàn)[12](中位OS為6.4個(gè)月 vs 6.0個(gè)月，P=0.028；中位PFS：3.8個(gè)月 vs 3.5個(gè)月，P=0.006)和Moore的試驗(yàn)[13](中位OS：6.24個(gè)月 vs 5.91個(gè)月，P=0.038；中位PFS：3.75個(gè)月 vs 3.55個(gè)月，P=0.004)中，厄洛替尼聯(lián)合靶向藥物治療與吉西他濱單用相比，患者的OS和PFS改善。其他研究試驗(yàn)中OS和PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

造成上述結(jié)果有幾個(gè)可能的原因。本研究表明吉西他濱聯(lián)合靶向治療不是治療晚期胰腺癌的非常有效的方法，這可能與臨床研究例數(shù)少有關(guān)[18-19]。目前大多數(shù)的臨床試驗(yàn)是傳統(tǒng)化療，靶向治療的研究報(bào)道不充足。因此，只有13個(gè)具有不同靶向作用機(jī)制的試驗(yàn)納入研究，導(dǎo)致較少的臨床反饋信息。如果未來報(bào)道更多的靶向治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能會(huì)有不同的結(jié)果。另一個(gè)可能的原因在于胰腺癌腫瘤部位中纖維組織增生，胰腺癌組織缺乏供血，而化療藥物要通過血液到達(dá)腫瘤部位。在胰腺癌患者中，化療藥物的吸收可能降低。因此臨床試驗(yàn)可以集中在如何提高藥物的吸收。

此外，靶向藥物會(huì)引起更多的不良反應(yīng)事件[20-21]。Meta分析顯示，靶向藥物與吉西他濱同時(shí)使用和吉西他濱單用相比，3～4級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥、腹瀉和皮疹增加。其中使用靶向藥物后皮疹的發(fā)生率較高，臨床上表現(xiàn)為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，主要分布于軀干、面部、頸部和頭皮，要重點(diǎn)進(jìn)行預(yù)防和治療[22]。

我們的研究顯示，靶向藥物和吉西他濱聯(lián)合使用與吉西他濱單用相比，不能提高晚期胰腺癌患者的OS、PFS和ORR，可提高患者的CBR。需要更多的臨床試驗(yàn)來研究靶向藥物對(duì)晚期胰腺癌的作用。

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Targeted agents for advanced pancreatic cancer: a meta-analysis

Li Xinyan，Li Weichen， Qin Mingyin， Wang Liping

Department of Pharmacy， Puto Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200062， China

Li Xinyan，Email：lixinyanyan@126.com

Objective To assess whether targeted agents added to gemcitabine has benefit for advanced pancreatic cancer. Methods By searching CNKI， PubMed， Cochrane Library and EMBASE databases， data were retrieved from phase Ⅲ clinical randomized controlled trials to compare the efficacy and safety between targeted therapy plus gemcitabine and gemcitabine alone for advanced pancreatic cancer. The primary endpoints included overall survival (OS)， progression-free survival (PFS)， objective response rate (ORR)， clinical benefit rate (CBR)， and toxicity rate. Results Thirteen randomized controlled trials involving a total of 6 664 patients were selected for meta-analysis. In the pooled analysis， no statistical difference was found on OS (HR=0.984，95%CI=0.930-1.041，P=0.567)， PFS(HR=0.955，95%CI=0.898-1.015，P=0.137) and ORR (OR=1.188，95%CI=0.978-1.442，P=0.082) for targeted agents plus gemcitabine compared with gemcitabine alone. Targeted agents demonstrated a significant increase on CBR (OR=1.249，95%CI=1.039-1.501，P=0.018). The side reactions of medicine， such as grade 3-4 neutropenia， diarrhoea and rash were significantly increased in targeted agents. Conclusion Based on the outcomes of this analysis， addition of targeted agents can not improve OS and PFS of patients.

pancreatic neoplasms; immunotoxins; antineoplastic combined chomotherapy protocols; meta-analysis

李新燕，Email：lixinyanyan@126.com

R735.9

A

1004-583X(2017)05-0444-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.017

2017-01-12 編輯:武峪峰