新輔助化療前后非小細(xì)胞肺癌患者血清CA125、CEA及CYFRA21—1的變化及預(yù)后分析

龔玉芳++劉峰+++楊志胤++姜斌

[摘要] 目的 探討新輔助化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的效果，并分析其對(duì)患者治療前后血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）及細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平的影響。 方法 選取2009年7月～2010年10月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者136例，按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為觀察組和對(duì)照組，每組68例。兩組均行手術(shù)根治術(shù)治療，其中觀察組加用GP方案新輔助化療，對(duì)照組則未行GP方案新輔助化療。比較分析兩組臨床近期療效、不良反應(yīng)、生存率，以及治療前后CA125、CEA及CYFRA21-1水平變化。 結(jié)果 觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對(duì)照組（38.2%）（P < 0.05）。治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.4%，明顯低于對(duì)照組（14.7%）（P < 0.05）。觀察組3、5年生存率均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 GP方案新輔助化療用于非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平，提高其預(yù)后，不良反應(yīng)少，值得應(yīng)用及推廣。

[關(guān)鍵詞] 新輔助化療；非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（b）-0091-04

[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to analyze the effects of it on the levels of serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA） and cytokeratin 19 fragment antigen （CYFRA21-1） before and after treatment. Methods One hundred and thirty-six patients with NSCLC admitted to Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from July 2009 to October 2010 were selected， and the enrolled patients were randomly divided into observation group and control group by random number table method， with 68 cases in each group. Both groups were treated with radical surgery， the observation group was treated with GP regimen neoadjuvant chemotherapy， while the control group did not receive neoadjuvant chemotherapy with GP regimen. The clinical efficacy， adverse reactions， survival rate， and the changes of CA125， CEA and CYFRA21-1 levels before and after treatment in the two groups were compared and analyzed. Results The total effective rate of the observation group was 69.1%， which was significantly higher than that of the control group （38.2%） （P < 0.05）. Before treatment， the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 between the two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）； after treatment， the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 in the observation group were significantly lower than those of control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 7.4%， which was significantly lower than that of the control group （14.7%） （P < 0.05）. The 3-year and 5-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. Conclusion Application of neoadjuvant chemotherapy with GP regimen for the clinical treatment of patients with NSCLC has relatively high value， which can decrease the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 of patients， improve the prognosis， with less adverse reactions， it is worthy of application and promotion.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy； Non small cell lung cancer； Gemcitabine

非小細(xì)胞肺癌是一種比較常見(jiàn)的肺癌，此病發(fā)病比較隱匿，確診時(shí)往往處于中晚期[1]。非小細(xì)胞肺癌惡性程度比較高，病死率也高，缺少早診斷的有效方法。目前，手術(shù)根治法是治療非小細(xì)胞肺癌的主要方法，但是手術(shù)療法存在術(shù)中癌細(xì)胞播散、復(fù)發(fā)率高與預(yù)后不佳等缺陷[2-3]。為此，有必要積極尋找高效的非小細(xì)胞肺癌治療方案。近些年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)如何提升非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后做了比較多的探索，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)新輔助化療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高預(yù)后[4-6]。GP方案新輔助化療是一種以靜脈滴注250 mL生理鹽水+1000 mg/m2吉西他濱（第1、8天）；靜脈滴注500 mL生理鹽水+30 mg/m2順鉑（第1～3天）為主的治療方案。該方案中的吉西他濱是一種核苷酸還原酶抑制劑，具有很強(qiáng)的抗細(xì)胞代謝作用。該方案是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）近些年來(lái)開(kāi)展的一項(xiàng)手術(shù)輔助治療方案。目前，關(guān)于GP方案新輔助化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）及細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平影響的研究報(bào)道尚少。本研究則主要探討GP方案新輔助化療治療非小細(xì)胞肺癌的效果，并分析其對(duì)患者治療前后血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平的影響，以期為臨床治療非小細(xì)胞肺癌提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2009年7月～2010年10月我院收治的非小細(xì)胞肺癌患者136例為研究對(duì)象，其中，男80例，女56例；年齡26～74歲，平均（62.5±1.6）歲；腫瘤直徑<5 cm者82例，≥5 cm者54例；臨床分期：Ⅲa期56例，Ⅲb期80例；組織學(xué)類型：鱗癌78例，腺癌54例，大細(xì)胞癌4例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；符合非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的適應(yīng)證；患者及家屬知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在手術(shù)禁忌證；并發(fā)其他腫瘤疾病者；存在其他重要器官疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為觀察組與對(duì)照組，每組68例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、臨床分期及組織學(xué)類型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

兩組均行手術(shù)切除治療。對(duì)照組術(shù)前未行GP方案新輔助化療。觀察組術(shù)前加用GP方案新輔助化療：第1、8天給予靜脈滴注250 mL生理鹽水+1000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：100204），滴注時(shí)間在30 min內(nèi)；在第1～3天給予靜脈滴注500 mL生理鹽水+30 mg/m2順鉑（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：051103）。每次化療前靜脈滴注250 mL生理鹽水+5 mg地塞米松（白云山天星制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：060402）進(jìn)行止吐。連續(xù)給予2個(gè)周期的輔助化療，合計(jì)42 d。兩組術(shù)后均給予4個(gè)療程GP方案化療。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)患者治療情況評(píng)價(jià)兩組近期療效，療效標(biāo)準(zhǔn)分成完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展[8]。治療總有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②比較分析兩組治療前后血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平變化。血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定。③記錄及分析兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。④對(duì)患者隨訪3～5年，比較兩組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)；Kaplan-Meier計(jì)算生存率，生存率比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對(duì)照組（38.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較

治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組與對(duì)照組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均較治療前明顯下降（P < 0.05），且治療后觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.4%，明顯低于對(duì)照組（14.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組生存率比較

對(duì)照組中位總生存時(shí)間是27個(gè)月（95%CI：17.168～32.475），觀察組中位總生存時(shí)間是36個(gè)月（95%CI：25.182～45.412），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見(jiàn)圖1。觀察組3、5年生存率均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌病情發(fā)展緩慢、癥狀不明顯，不容易被發(fā)現(xiàn)，此病病死率居肺癌之首，應(yīng)該給予高度重視。徹底、有效地切除病灶是治愈非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵，但是晚期非小細(xì)胞肺癌患者僅僅接受手術(shù)治療，難以達(dá)到理想的效果[9]。術(shù)前新輔助化療是治療惡性腫瘤的新方法，在臨床上日益受到人們的關(guān)注及重視[10]。通過(guò)術(shù)前新輔助化療，可以讓本來(lái)不能進(jìn)行手術(shù)治療或者手術(shù)較為困難的患者在條件允許的情況下順利實(shí)施手術(shù)切除治療。相關(guān)研究表明，新輔助化療屬于腫瘤細(xì)胞的一種減量治療，即通過(guò)術(shù)前新輔助化療可以減輕患者腫瘤負(fù)荷，提升病灶的切除率。目前，惡性腫瘤的新輔助化療方案比較多，如ECF及GP等[11-14]。這些新輔助化療方案在臨床中的治療效果存在差異，其治療效果一般受到惡性腫瘤的清掃范圍、病情進(jìn)展情況、化療周期等多個(gè)因素的影響。GP方案是我院近些年來(lái)開(kāi)展起來(lái)的一種化療方案。相關(guān)研究表明[15-18]，GP方案可以提高惡性腫瘤患者的生存期。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對(duì)照組（38.2%）（P < 0.05），提示GP新輔助化療方案聯(lián)合手術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌患者的近期效果優(yōu)于單純手術(shù)治療的效果，本研究結(jié)果與張飔雪[19]的研究結(jié)果一致。原因可能是GP方案能夠縮小非小細(xì)胞肺癌體積，降低臨床分期，進(jìn)而提升療效。本研究還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.4%，明顯低于對(duì)照組（14.7%）（P < 0.05），提示GP新輔助化療不良反應(yīng)少。

CA125、CEA及CYFRA21-1是臨床主要的腫瘤標(biāo)志物，均參與了調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖等多個(gè)環(huán)節(jié)。高表達(dá)的CA125、CEA、CYFRA21-1對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)及腫瘤的轉(zhuǎn)移具有一定的促進(jìn)作用，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散。血清中CA125、CEA及CYFRA21-1水平的表達(dá)情況可以用來(lái)評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌惡性程度與預(yù)后[20-23]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05），提示，GP新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可以有效降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平。

對(duì)患者隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組3、5年生存率均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），提示，GP新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療可以明顯提高患者的生存率。其中本研究發(fā)現(xiàn)鱗癌患者的5年生存率高于非鱗癌（腺癌、大細(xì)胞癌）患者，提示GP新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療在非小細(xì)胞肺鱗癌患者治療中的長(zhǎng)期療效優(yōu)于非鱗癌患者。原因可能是非鱗癌患者臨床癥狀與體征不典型，難以早期明確診斷，且非鱗癌患者對(duì)化療的敏感性不及鱗癌患者，進(jìn)而導(dǎo)致非鱗癌患者總體預(yù)后差。本研究局限之處在于納入的樣本量較小，沒(méi)有對(duì)GP新輔助化療療程長(zhǎng)短進(jìn)行比較研究，這可能會(huì)影響本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，GP方案新輔助化療用于非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療具有比較高的應(yīng)用價(jià)值，可降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平，提高其預(yù)后，不良反應(yīng)少，值得應(yīng)用及推廣。

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（收稿日期：2016-12-21 本文編輯：張瑜杰）