周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療對(duì)局部晚期食管癌患者療效及生存率的影響

劉麗華+++蔡君東++劉艷琴+鄭玉妹++李東春++丁柏英++李曉東++劉晶

[摘要] 目的 探討周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療對(duì)局部晚期食管癌患者療效及生存率的影響。 方法 選取2010年6月～2012年9月河北省承德市腫瘤醫(yī)院收治的60例晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（30例）和對(duì)照組（30例），對(duì)照組采用周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療治療，觀察組采用周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療治療，比較兩組患者臨床療效、生存率、生命質(zhì)量，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組有效率為86.6%（26/30），明顯高于對(duì)照組的63.3%（19/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組患者1、2、3年生存率分別為83.3%、63.3%、46.7%，對(duì)照組為76.7%、53.3%、43.3%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組患者中位生存時(shí)間為21個(gè)月，對(duì)照組為18個(gè)月；兩組組內(nèi)治療前后社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能、總體癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀察組治療后社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，總體癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、骨髓抑制及皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療治療局部晚期食管癌有助于提高患者生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生，療效顯著，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 食管癌；同步后程加速超分割放療；體外高頻熱療；奈達(dá)鉑；生存率

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（b）-0087-04

[Abstract] Objective To investigate the influence late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia on the effect and survival rate of patients with locally advanced esophageal cancer. Methods Sixty patients with locally advanced esophageal cancer admitted to Chengde Tumour Hospital from June 2010 to September 2012 were selected as the research objects， they were divided into the observation group （30 cases） and the control group （30 cases） by random number table. The control group was treated by late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin， the observation group was treated by late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia. The clinical efficacy， survival rate， quality of life and the conditions of adverse reactions between the two groups were compared. Results The effective rate of the observation group was 86.6% （26/30）， which was significantly higher than the control group [63.3% （19/30）]， the difference was statistically significant （P < 0.05）； the 1， 2， 3 year survival rate of the observation group was 83.3%， 63.3%， 46.7% respectively， which of the control group was 76.7%， 53.3%， 43.3% respectively， the differences were not statistically significant （P > 0.05）； the median survival time of the observation group was 21 months， which of control group was 18 months； the scores of social function， emotional function， physical function， overall symptom score within the two groups before and after treatment had significant differences （P < 0.05）， and the scores of social function， emotional function， physical function score of the observation group after treatment were significantly higher than those of control group， the overall symptom score was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； there were no significant differences in the incidence of radiation esophagitis， radiation pneumonitis， nausea and vomiting， bone marrow suppression and skin reaction of two groups （P > 0.05）. Conclusion The treatment of late course accelerated fractionated irradiation with weekly Nedaplatin combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia in patients with locally advanced esophageal cancer can contribute to improve the quality of life， without increasing adverse reactions， which has significant curative effect. It is worthy to be popularized in clinical application.

[Key words] Esophageal cancer； Late course accelerated fractionated irradiation； Extracorporeal high-frequency hyperthermia； Nedaplatin； Survival rate

食管癌屬于一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位居第8位[1]。研究表明，大部分食管癌患者在出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)才來院就診，其中約4/5的患者已屬中晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)[2]?；熓悄壳芭R床上治療食管癌的重要方法，5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合順鉑（DDP）是其標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但有效率僅約為1/3，且多數(shù)患者不耐受而退出治療[3]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，為防止腫瘤細(xì)胞在放療后程中加速再增殖，可采用后程加速超分割放射治療食管癌。但放療對(duì)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制效果不好，單純放療治療5年生存率僅約為10%[4]。熱療是繼手術(shù)、放化療和生物療法后的治療腫瘤的又一手段，在治療晚期惡性腫瘤方面具有一定的療效。本研究探討周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療對(duì)局部晚期食管癌患者療效及生存率的影響，旨在為晚期食管癌的臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月～2012年9月承德市腫瘤醫(yī)院收治的60例晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，均符合《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》（第3版）[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均無手術(shù)適應(yīng)證，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；②首次就診，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；③Karnofsky評(píng)分≥70分，能進(jìn)食半流質(zhì)以上食物，且無穿孔及活動(dòng)性出血征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；②對(duì)放療及熱療存在禁忌證者；③妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為觀察組（30例）和對(duì)照組（30例），其中觀察組男17例，女13例；年齡45～76歲，平均（59.3±10.6）歲；病理類型：鱗癌21例，腺癌6例，未分化癌3例；病灶部位：上段10例，中段15例，下段5例。對(duì)照組男16例，女14例；年齡46～78歲，平均（58.7±11.5）歲；病理類型：鱗癌23例，腺癌5例，未分化癌2例；病灶部位：上段12例，中段14例，下段4例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬對(duì)本研究了解并簽署知情同意書。

1.2治療方法

對(duì)照組采用周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療治療，具體治療方法如下：采用6MV-X線放療，前2/3療程予以常規(guī)放療，每次2.0 Gy，共40 Gy，后1/3療程縮野，避開脊髓照射，改為加速超分割放療，每次1.5 Gy，每天2次，每周5次，共25 Gy，總劑量65 Gy，同時(shí)采用周劑量奈達(dá)鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050563）化療，取注射用奈達(dá)鉑30 mg/m2溶于500 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，持續(xù)2 h，1次/周，連續(xù)用藥6周。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用體外高頻熱療，熱療機(jī)為HG-2000Ⅲ體外高頻熱療機(jī)，電磁波頻率13.56 MHz，溫度控制在≥42℃，1 h/次，2次/周，3周為1個(gè)療程。兩組患者用藥前1 h均予以靜脈推注300 mg西米替丁和肌注40 mg鹽酸苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理，同時(shí)予以升血、止吐等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)WHO實(shí)體瘤近期療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床療效作如下判定[6]：腫瘤完全消失且維持≥4周為完全緩解（CR）；腫瘤病灶值減少>50%，且維持≥4周，未見新病灶為部分緩解（PR）；腫瘤病灶值增大≤25%或減少≤50%，未見新病灶為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶值增大>25%為進(jìn)展（PD）。CR+PR為有效。

1.3.2 生存率 隨訪至2015年9月30日，統(tǒng)計(jì)兩組患者1、2、3年生存率，隨訪率為100%。

1.3.3 生命質(zhì)量 采用EORTC癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）判定生命質(zhì)量，該量表包括30個(gè)項(xiàng)目，主要由1個(gè)總體癥狀領(lǐng)域和社會(huì)功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能及軀體功能5個(gè)功能領(lǐng)域組成，其中癥狀領(lǐng)域得分越高表明生命質(zhì)量越差，功能領(lǐng)域得分越高表明生命質(zhì)量越好[7]。

1.3.4 不良反應(yīng) 采用WHO標(biāo)準(zhǔn)和RTOG標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、骨髓抑制及皮膚反應(yīng)），分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并作比較分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)，兩組生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，生存率差異采用Log-rank檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組有效率為86.6%（26/30），對(duì)照組有效率為63.3%（19/30），兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組生存率比較

觀察組患者1、2、3年生存率分別為83.3%（25/30）、63.3%（19/30）、46.7%（14/30），對(duì)照組分別為76.7%（23/30）、53.3%（16/30）、43.3%（13/30），兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組患者中位生存時(shí)間為21個(gè)月，對(duì)照組為18個(gè)月。

2.3 兩組治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較

兩組患者治療前社會(huì)功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能、軀體功能、總體癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能以及總體癥狀評(píng)分與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組治療后社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，總體癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、骨髓抑制及皮膚反應(yīng)發(fā)生率分別為83.3%（25/30）、33.3%（10/30）、33.3%（10/30）、23.3%（7/30）、100.0%（30/30），對(duì)照組分別為90.0%（27/30）、43.3%（13/30）、53.3%（16/30）、16.7%（5/30）、100.0%（30/30），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

食管癌屬于一種高度侵襲性腫瘤，30%～40%食管癌患者確診時(shí)已屬局部晚期，無法予以手術(shù)切除，只能進(jìn)行非手術(shù)治療。放療是治療晚期食管癌的主要手段之一，但單純放療臨床療效欠佳，其原因?yàn)闊o法根治亞臨床病灶，因未完全控制局部病灶，繼而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究指出，常規(guī)放療患者5年生存率約為10%，后程加速超分割放射治療5年生存率可提高至1/3[9]。

為提高食管癌放療局控率，降低復(fù)發(fā)率，近年來多數(shù)學(xué)者指出采用縮短療程，在總量不變的情況下增加分割次數(shù)，后程加速超分割放射技術(shù)治療局部晚期食管癌，旨在避免腫瘤細(xì)胞在放療后程中加速再增殖[10]。該治療方法基礎(chǔ)理論依據(jù)是腫瘤細(xì)胞在放療3～4周后開始增殖且速度快，出現(xiàn)補(bǔ)償性加速再增殖，對(duì)此提高照射劑量，縮短療程，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，且不增加不良反應(yīng)[11]。常規(guī)分割放療治療食管癌5年生存率僅為14.3%，而后程加速超分割放療5年生存率高達(dá)30%左右，證實(shí)了后程加速超分割放療有助于顯著提高患者生存率[12]。

目前臨床上常采用DDP同步放化療，但其毒副作用大，腎毒性及消化道癥狀明顯，患者耐受差而不能堅(jiān)持治療。作為第二代鉑類藥物，奈達(dá)鉑在具有DDP同等療效的同時(shí)毒副作用少，可有效殺死腫瘤細(xì)胞，臨床優(yōu)勢(shì)明顯。奈達(dá)鉑進(jìn)入細(xì)胞后鉑與甘醇酸酯?；系拇歼蜓蹰g的鍵斷裂，水結(jié)合鉑而促進(jìn)離子性物質(zhì)的合成，甘醇酸酯酰基斷裂后不穩(wěn)定而產(chǎn)生離子型物質(zhì)，進(jìn)而結(jié)合DNA而抑制其復(fù)制，發(fā)揮抗癌作用[13]。日本有研究[14]指出，奈達(dá)鉑單藥治療食管癌有效率高達(dá)50%以上，比DDP單藥治療食管癌有效率高1/5。Sasaoka等[15]研究指出，采用周劑量奈達(dá)鉑同步放化療治療食管癌具有安全、有效等臨床優(yōu)勢(shì)，患者較少出現(xiàn)腎臟和胃腸道反應(yīng)，治療依從性好。

熱療對(duì)于放化療具有增效作用，目前被廣泛應(yīng)用于臨床，其可通過擴(kuò)張腫瘤周邊血管、促進(jìn)藥物誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡和增加腫瘤細(xì)胞膜通透性等途徑增加化療效果；亦可通過抑制放療后腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞DNA修復(fù)、提高對(duì)腫瘤周邊細(xì)胞的氧含量、對(duì)細(xì)胞增殖期（S期）敏感、對(duì)腫瘤中心乏氧區(qū)敏感增強(qiáng)放療效果[16-19]。既往多項(xiàng)研究表明，熱療可在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)激活人體免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用，減少復(fù)發(fā)[20-22]。溫林春等[23]研究表明，加熱>43℃ 30 min可有效抑制腫瘤細(xì)胞合成DNA和RNA，使脂肪酸、磷酸酯等物質(zhì)變性而增加細(xì)胞膜通透性，進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞死亡。本研究得到觀察組有效率（86.6%）明顯高于對(duì)照組（63.3%）；觀察組患者1、2、3年生存率（83.3%、63.3%、46.7%）與對(duì)照組（76.7%、53.3%、43.3%）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療與體外高頻熱療具有協(xié)同治療作用，熱療可發(fā)揮放療增敏作用，兩者聯(lián)用提高了臨床療效。

QLQ-C30量表可用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者生命質(zhì)量，在臨床上應(yīng)用較為廣泛。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后社會(huì)功能、情緒功能、軀體功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，總體癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組；且兩組患者放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐、骨髓抑制及皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)用體外高頻熱療可顯著提升患者生活質(zhì)量，且不增加毒副作用，安全性好。綜上所述，相比于單用同步后程加速超分割放療，周劑量奈達(dá)鉑同步后程加速超分割放療聯(lián)合體外高頻熱療可明顯改善患者生命質(zhì)量，不良反應(yīng)較輕且可控，患者耐受且治療依從性好，臨床療效顯著，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：張瑜杰）