COMT Val158 Met基因多態(tài)性與恢復期晚發(fā)性抑郁癥患者腦白質容積的關系

朱建英+++邵永良++任列++沈鑫華

[摘要] 目的 探討恢復期晚發(fā)性抑郁癥（RLOD）患者兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）Val158 Met基因多態(tài)性與腦區(qū)體積、認知功能的關系。 方法 選擇2014年5月～2015年5月湖州市第三人民醫(yī)院收治的符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標準的RLOD患者32例，按照COMT基因類型，分為Val純合子等位基因攜帶者（16例）和Met等位基因攜帶者（16例），分別檢測認知功能頭顱MRI檢查。分析人口學資料、HDRS分值和神經心理學測試進行比較；以由中科院自動化研究所研發(fā)的半自動影像分析程序計算平均容積值；對攜帶有Met RLOD者體素集合的平均容積和神經心理學測試結果進行相關分析。 結果 Val純合子攜帶者和Met攜帶者間的數(shù)字廣度測試的比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；相對攜帶Val純合子基因的RLOD患者，攜帶Met基因者的左楔前葉腦白質顯著縮?。≒ < 0.001，未校正，體素值>100）；攜帶Met的RLOD者，其楔前葉腦白質容積同所有神經心理學測試結果間無明顯相關性（P > 0.05）。 結論 COMT Val158 Met基因多態(tài)性與RLOD患者左楔前葉腦白質容積異常存在關聯(lián)。

[關鍵詞] 兒茶酚胺氧位甲基轉移酶；基因多態(tài)性；恢復期晚發(fā)性抑郁癥；白質；認知功能

[中圖分類號] R971.43 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（b）-0124-04

[Abstract] Objective To explore the relationships between COMT Val158 Met gene polymorphism in patients with remitted late-onset depression （RLOD）， volume of the encephalic regions and cognitive functions. Methods From May 2014 to May 2015， in Third Hospital of Huzhou， 32 RLOD patients who met the DSM-Ⅳ criteria for major depressive disorder wre selected. The patients were divided into two groups： 16 patients with Val homozygotes allele carriers and 16 patients with Met carriers according to COMT genotyping of the RLOD patients， and all subjects received the cognitive function test with the neuropsychological battery and the whole brain MRI scan； demographic data， HDRS scores， neural psychology test results were analyzed， a semiautomatic image analysis program developed by Chinese Academy of Sciences Institute of automation were applied to calculate the average volume of brain. Relationships between the average volume of Met allele carriers in RLOD patients and neural psychology test results were evaluated. Results There was significant difference in Digit Span Test between Val homozygotes and Met carriers （P < 0.05）. The white matter volume of left precuneus in RLOD patients with Met carriers was significantly smaller than those with Val homozygotes （P < 0.001， uncorrected， voxel > 100）. There were no significant correlations between the white matter volume of the left precuneus and all neuropsychological tests in RLOD patients with Met carriers （P > 0.05）. Conclusion COMT Val158 Met gene polymorphism is associated with the white matter volume abnormality of left precuneus in the LOD patients.

[Key words] Catechol-o-methyltransferase； Gene polymorphism； Remitted late-onset depression ； White matter ； Cognitive function

晚發(fā)性抑郁癥患者存在認知損害[1]。Pisljar等[2]發(fā)現(xiàn)，恢復期晚發(fā)性抑郁癥（remitted late-onset depression，RLOD）患者的Stroop詞色測驗的絕對反應時間顯著高于正常對照組。Lim等[3]報告晚發(fā)性抑郁癥（Late-onset depression，LOD）患者記憶功能和中顳葉、扣帶回峽部、楔前葉皮層厚度相關；Hahn等[4]認為未用藥晚發(fā)性抑郁癥患者前后胼胝體的體積較正常對照組小，后胼胝體體積和單詞清單記憶，單詞清單再認，結構行為得分正相關。Tekin等[5]認為額葉-皮質下神經環(huán)路障礙可能是抑郁癥認知功能損害的基礎；Dalby等[6]發(fā)現(xiàn)LOD患者左側上縱索、右側胼胝體向前額葉投射的白質纖維束損傷更嚴重，影響認知和情緒?？梢姡琇OD的認知損害可能存在腦結構影像學方面的改變。有研究認為COMT 158val/val基因型和早發(fā)性抑郁癥存在關聯(lián)[7]，但也有認為和抑郁癥無關聯(lián)[8]；與抗抑郁藥4～6周療效不佳關聯(lián)[9]；Atake等[10]發(fā)現(xiàn)COMTval/val基因型抑郁癥患者用度洛西汀治療時去甲腎上腺素能神經元影響更敏感?？梢酝茰y，RLOD患者認知功能、腦結構的改變、特定的基因型之間可能存在關聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

3選擇2014年5月～2015年5月湖州市第三人民醫(yī)院收治的符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標準的RLOD患者32例，其中男16例，女16例，平均年齡為（69.98±4.63）歲。所有患者均由2名資深且經驗豐富的精神科醫(yī)師以半結構式訪談的方式對其進行訪談，內容包括醫(yī)師版的DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙（SCID-Ⅰ）結構式臨床訪談[11]。在所有32例患者中，服用舍曲林10例，平均劑量（85.00±24.15）mg/d；帕羅西汀12例，平均劑量（25.83±6.69）mg/d；文拉法辛10例，平均劑量（142.50±42.57）mg/d；所有受試者均為右利手且無表達障礙的漢族。根據(jù)COMT基因類型，ROLD患者共分為兩組，包括16例Val純合子等位基因攜帶者和16例Met等位基因攜帶者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，在詳細解釋研究過程并做充分釋疑后，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①入組前曾經符合DSM-Ⅳ重癥抑郁障礙的診斷標準，并緩解超過6個月；②首次發(fā)作，且發(fā)作年齡為60歲以上；③HDRS<7分，且MMSE>24分；④病程<5年，且評估前停藥≥3個月。

排除標準：①合并其他精神疾病，如物質濫用或戒斷等；②有原發(fā)性神經疾病，如癡呆或腦卒中；③合并損害認知功能的軀體疾??；④有電抽搐治療經歷；⑤T2權重的MRI檢查有任何因梗塞灶或其他血管損傷等引發(fā)的明顯白質變化。

1.2 方法

1.2.1 神經心理學測驗 所有受試者均由前述兩名精神科醫(yī)師采用標準化方式對其進行神經心理學評估，包括簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）、Rey聽說學習測驗（RAVLT）、Rey-Osterrieth復合數(shù)字測試（CFT），連線測試A和B，數(shù)字廣度測驗，符號數(shù)字轉換測驗和畫鐘測驗。

1.2.2 COMT基因檢測 采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度的多態(tài)性方法檢測患者COMT val158 met突變點基因多態(tài)性。COM Tval158 met引物合成參考Daniels等[12]的文獻所述方法。

1.2.3 MRI資料獲取 General Electric 1.5 Tesla MRI儀對受試者實施檢測。以3D擾相梯度回波序列（SPGR）獲取全腦的高分辨T1權重軸影像：重復時間=9.9ms，回聲時間=2.1 ms；投射角度=15°，獲取矩陣=256×192；視野=240 mm×240 mm，厚度=2.0 mm，間隔=0 mm，激發(fā)次數(shù)=1.0。

1.2.4 影像數(shù)據(jù)分析 結構性數(shù)據(jù)分析及萎縮測量采用基于體素形態(tài)學方法。所有解剖學數(shù)據(jù)均由VBM5工具箱以及SPM 5軟件包處理，工具箱兼用SPM 5的分割十進制算法和隱馬爾科夫隨機領域的擴展法。對結構性影像分析則采用VBM 5工具箱，在預處理期間，對灰質影像進行調整以補償空間常態(tài)化效應，之后采用基于體素的分析方法對Val純合子基因攜帶RLOD者和非攜帶者的灰質容積進行比較。在進行腦容積局部改變的組間比較時，采用“two-sample test”，設定閾高為P < 0.001，閾寬>100 mm3（集合距=1 mm×1 mm×1 mm）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，以獨立樣本t檢驗和χ2對組間的人口學資料、HDRS分值和神經心理學測試進行比較，另外，本研究提取了組間顯示差異性RLOD者體素集合的平均容積，兩者分別攜帶有Val純合子和Met，以由中科院自動化研究所研發(fā)的半自動影像分析程序計算平均容積值，以Pearson相關對攜帶有Met RLOD者體素集合的平均容積和神經心理學測試結果進行相關分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料和神經心理學特征

受試者人口學資料和神經心理學特征詳見表1。Val純合子攜帶者和Met攜帶者間的數(shù)字廣度測試存在統(tǒng)計學意義差異（P < 0.05），而兩組間在年齡、性別分布、受教育年限，HDRS分值及其他神經心理學測試結果方面差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

2.2 左楔前葉腦白質體積

相對攜帶Val純合子基因的RLOD者而言，攜帶Met基因者的左楔前葉腦白質顯著縮?。╖值：5.76；MINI坐標：-8、-59、39，P < 0.001，未校正；體素值：1139）（圖1）。對攜帶Met的RLOD者而言，其楔前葉腦白質容積同所有神經心理學測試結果間無明顯相關性（r = -0.151～0.330，P = 0.213～0.967）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，COMTval純合子攜帶者和Met攜帶者間的數(shù)字廣度測試存在差異。進一步證實了LOD存在認知功能損害。Wang等[13]的研究認為COMT val 158 met基因多態(tài)和認知功能無關聯(lián)性，并且不能解釋抑郁癥患者認知功能較非抑郁老人差的結果。

楔前葉皮層和皮層下聯(lián)接非常廣泛：頂葉側面中部、額葉、顳上溝、丘腦、紋狀體、屏狀核和腦干。功能影像學對正常人的研究提示，楔前葉在視覺空間成像功能、情景記憶提取功能和自我加工操作功能等方面起著重要作用[14]。Lim等[3]、Yin等的研究發(fā)現(xiàn)[15]，抑郁癥患者存在楔前葉的結構和功能異常。Gunning-Dixon等[16]也發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者存在左側頂下小葉、楔前葉磁化傳遞率的下降，提示白質纖維的結構受損；Dalby等[17]發(fā)現(xiàn)LOD存在多個腦區(qū)深部白質病變（DTI）；Dalby等[6]報告LOD左側上縱索、右側胼胝體向前額葉投射的白質纖維束損傷更嚴重，影響認知和情緒。本研究發(fā)現(xiàn)，相對攜帶Val純合子基因的ROLD患者，攜帶Met基因者的左楔前葉腦白質顯著縮小。攜帶Met的晚發(fā)性抑郁癥患者，其楔前葉腦白質容積同所有神經心理學測試結果間無明顯相關性。筆者推測，LOD楔前葉白質容積和基因型存在關聯(lián)性。

COMT基因編碼的是兒茶酚胺氧位甲基轉移酶。兒茶酚胺氧位甲基轉移酶是兒茶酚胺（包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺）的主要代謝酶。人類COMT基因在其第4號外顯子存在1個G與A的置換點突變，使其編碼的108/158位氨基酸由Val變成Met，導致COMT酶的3～4倍活性改變。當其108/158位氨基酸為Met時，該酶的活性變?yōu)椴荒蜔?，即使在生理條件下，其活性也大大降低。眾所周知，中樞去甲腎上腺素和多巴胺的水平和抑郁關系密切，所以COMT含量或活性異常可能導致抑郁癥狀[18]。此外，抑郁患者可能存在周圍血BDNF水平的降低[19-20]，BDNF通過不同途徑調控神經細胞的生存、生長、分化和凋亡，可能會使某些腦區(qū)體積縮小。

Kupfer等[21]認為抑郁癥的情緒處理、調節(jié)系統(tǒng)包括犒賞系統(tǒng)（如杏仁核、腹側紋狀體）；中部前額葉皮層和前扣帶回皮層與情緒的自動調節(jié)有關；外側前額葉皮層系統(tǒng)（如腹外側前額葉皮層和背外側前額葉皮層）和認知、情緒的自動調節(jié)有關。此外，抑郁癥患者對負性信息特別敏感，在fMRI研究中表現(xiàn)為杏仁核等部位活動亢進。楔前葉皮層和情景記憶提取、自我加工操作功能有關；且和額葉、紋狀體等情緒調節(jié)部位存在非常緊密的聯(lián)系，而不同腦區(qū)的連接，白質起到了極期重要的作用，所以，有理由推測，抑郁癥患者楔前葉白質容積異?？赡芎鸵钟舻陌l(fā)生存在關系。

白質病變往往由小血管的退化所引起，高血壓和動脈硬化是重要的危險因素。故有學者[22]認為，腦血管病也許比糖皮質激素介導的腦損害在老年抑郁癥的持續(xù)認知損害中更重要。這提示臨床醫(yī)師要重視LOD的白質改變。更進一步地，要重視可能導致白質病變的小血管退化的相關因素。這樣拓展了LOD的預防、診斷、治療、康復思路。

本研究僅僅是橫斷面、非動態(tài)的研究，且樣本量少，所以結論僅僅是初步的。在晚發(fā)性抑郁癥的研究中，把認知、結構影像、基因多態(tài)結合起來可能是一個研究方向。

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（收稿日期：2017-01-03 本文編輯：蘇 暢）