烏頭和“半蔞貝及”配伍對甲醛致痛模型小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響?

汪倩倩，孫丹妮，劉春芳，王 超，王 慧，孫叢叢，何蓮花，林 娜△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué), 廣州 510006；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700)

【實驗研究】

烏頭和“半蔞貝及”配伍對甲醛致痛模型小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響?

汪倩倩1，2，孫丹妮2，劉春芳2，王 超2，王 慧2，孫叢叢2，何蓮花2，林 娜1，2△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué), 廣州 510006；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700)

目的：考察“半蔞貝及攻烏”反藥組合對制川烏鎮(zhèn)痛效果的影響并探索相關(guān)機(jī)制。方法：基于甲醛足底皮下注射致痛模型，檢測致痛小鼠給藥后2個時相的舔足時間，明確制川烏和法半夏、栝樓、川貝母、浙貝母、白及各單藥及1∶1、1∶2和1∶3配伍組合的鎮(zhèn)痛效果，并通過聯(lián)用κ阿片受體激動劑U-69593或拮抗劑Nor-BNI以及ELISA檢測致炎足NO、PGE2和TNF-α含量方法，進(jìn)一步分析相關(guān)作用機(jī)制。結(jié)果：制川烏單用能明顯縮短致痛小鼠2個時相的舔足時間，配伍法半夏、栝樓、浙貝母和白及后此作用減弱，呈量效關(guān)系。制川烏聯(lián)用Nor-BNI后可使舔足時間延長至不給藥的狀態(tài)；聯(lián)用U-69593后舔足時間比之前縮短，再配伍法半夏、白及后舔足時間明顯延長；制川烏單用能明顯降低甲醛致痛小鼠炎癥足中NO、PGE2和TNF-α的含量，配伍法半夏、栝樓、浙貝母和白及后相關(guān)因子含量升高。結(jié)論：降低烏頭的鎮(zhèn)痛功效可能是“半蔞貝及攻烏”反藥組合相反的具體表現(xiàn)之一，其機(jī)制與干擾κ阿片受體活化及增高炎癥局部促炎介質(zhì)含量有關(guān)。

烏頭反藥組合；甲醛致痛；kappa阿片受體；促炎介質(zhì)

“半蔞貝蘞及攻烏”是中藥十八反歌訣的內(nèi)容之一，但相關(guān)禁忌內(nèi)涵至今尚不明確。本研究團(tuán)隊也曾從妨害治療的角度，報道了制川烏和各反藥配伍“相反”的研究結(jié)果[1-4]，發(fā)現(xiàn)生半夏能降低制川烏的鎮(zhèn)痛抗炎作用，而制川烏則能抑制白蘞的抑菌能力、拮抗栝樓的祛痰作用和降低川貝的鎮(zhèn)咳祛痰效果等。本研究擬在前述基礎(chǔ)上，以烏頭的鎮(zhèn)痛功效為藥理基礎(chǔ)，同步觀察制川烏和“半蔞貝及”各反藥組合配伍前后對甲醛致痛小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響，并通過κ阿片受體效應(yīng)及促炎介質(zhì)的含量變化來探索相關(guān)作用機(jī)制，為臨床的合理用藥及十八反科學(xué)內(nèi)涵的研究提供依據(jù)。

1 材料

1.1 實驗動物

雄性ICR小鼠，體質(zhì)量18～22 g，來源于中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心(動物許可證號 SCXK(軍)2012-0004)。

1.2 藥材

制川烏產(chǎn)自四川，半夏產(chǎn)自江蘇，栝樓產(chǎn)自河北，浙貝母產(chǎn)自浙江，川貝母產(chǎn)自四川，白及產(chǎn)自江蘇，均購自北京華邈中藥工程技術(shù)開發(fā)中心。經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所王孝濤研究員鑒定，分別為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx.干燥母根的加工炮制品，天南星科植物半夏Pinelliaternatat(Thunb.)Breit.的干燥塊莖，葫蘆科植物栝樓TrichosantheskirilowiiMaxim. 或雙邊栝樓TrichosanthesrosthorniiHarms的干燥成熟果實，百合科植物浙貝母F.thunbergiiMiq.和川貝母FritillariacirrhosaD.Don的干燥鱗莖和蘭科植物白及Bletillastriata(Thunb.)Reichb.f．的干燥塊莖。

1.3 試劑及器材

甲醛(分析純)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司(批號 150422)；生理鹽水(分析純)，石家莊四藥有限公司(批號 1412261907)；κ阿片受體激動劑U-69593，上海蘭浚生物科技有限公司(批號96744-75-1)；κ阿片受體拮抗劑nor-binaltorphimine(Nor-BNI)，上海江萊生物科技有限公司(批號 ab120078)； HF-200 電子天平，賽多利斯公司； SHZ(Ⅲ) 循環(huán)水式真空泵，河南省予華儀器有限公司。

2 方法

2.1 藥品制備

制川烏分別與半夏、栝樓、浙貝母、川貝母和白及按1∶1、1∶2和1∶3的配比混合后或各藥單獨加入圓底燒瓶中，加 10 倍量蒸餾水浸泡 1 h；電熱套加熱，第1煎1.5 h過濾；第 2 煎加 8 倍量的蒸餾水，煎煮 1.5 h過濾，合并 2 次濾液。60℃ 旋蒸濃縮，濃縮至實驗所需要體積，-20℃?zhèn)溆谩?/p>

2.2 動物分組與給藥

雄性ICR小鼠，體質(zhì)量18～22 g，隨機(jī)分正常組、模型組和不同給藥組：制川烏30 min、60 min和90 min組(0.62 g生藥/kg，造模前不同時間灌胃給藥)，制川烏低、高劑量組(分別為0.31和1.24 g生藥/kg，造模前60 min給藥)，法半夏/栝樓/浙貝母/川貝母/白及給藥組(均為1.86 g生藥/kg)，制川烏+法半夏/栝樓/浙貝母/川貝母/白及配伍組(制川烏為0.62 g生藥/kg，各反藥分別為0.62、1.24和1.86 g生藥/kg，造模前60 min給藥)，制川烏+Nor-BNI組(皮下注射Nor-BNI 13.6 umol/kg，15 min后灌胃制川烏0.62 g生藥/kg，60 min后造模)，U-69593組、U-69593+制川烏組、U-69593+制川烏+法半夏/栝樓/浙貝母/白及組(灌胃生理鹽水，或制川烏0.62 g生藥/kg，或制川烏與反藥1∶3配伍合煎液，15 min后灌胃U-69593 0.32 mg/kg，45 min后造模)。正常對照組和模型組灌胃生理鹽水，各給藥組灌胃相應(yīng)藥物，給藥容積為0.2 ml/10 g。

2.3 模型制備

除正常組外，其他各組小鼠右后足足底皮下緩慢注射20 μl甲醛溶液，制成急性炎性疼痛模型，正常組小鼠右后足足底皮下注射20 μl生理鹽水。

2.4 行為學(xué)觀察

造模后小鼠置于透明的大燒杯中觀察，以舔右后足次數(shù)為小鼠疼痛反應(yīng)指標(biāo)，記錄小鼠0～5 min和15～55 min累計添足次數(shù)，分別代表第一和第二相疼痛程度。

2.5 炎癥足中NO、PGE2和TNF-α含量檢測

動物處死后取右后足(踝關(guān)節(jié)以下并去掉腳趾)，剪刀剪碎置于研缽中，加液氮碾碎至粉末狀，再加1 ml低溫的PBS(PH為7.4)，用4 ℃離心機(jī)12000 r/min離心45 min，取上清ELISA法檢測上清中NO、PGE2和TNF-α因子的含量。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 制川烏對甲醛致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用

表1顯示，小鼠甲醛致痛后第一時相的平均舔足時間為82.9 s，第二時相為322.6 s，0.62 g/kg制川烏給藥30 min、60 min 和90 min后，兩相的舔足時間均明顯降低(90 min的第二相除外，P<0.05或P<0.01)，其中60 min作用最顯著，且在0.31～1.24 g/kg劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增高舔足時間縮短(P<0.05或P<0.01)。

組 別鼠數(shù)劑量(g/kg)給藥時間(min)舔足時間(s)第一相第二相正常組8——00模型組8——82 94±6 24##322 61±30 16##制川烏組80 623043 63±1 37??251 40±10 37?0 316061 06±2 04?269 89±27 46?0 626031 07±3 05??221 40±10 36??1 246026 88±1 33??149 28±6 82??0 629035 35±3 43??298 80±18 93

注：與正常組比較:##P<0.01；與模型組比較:*P<0.05，**P<0.01

3.2 制川烏與“半蔞貝及”配伍對甲醛致痛小鼠的鎮(zhèn)痛作用

表2顯示，與制川烏的作用不同，法半夏、栝樓、浙貝母、川貝母和白及對甲醛致痛小鼠兩相的舔足時間均無明顯影響(P>0.05)；制川烏配伍0.62、1.24和1.86 g/kg的法半夏、栝樓、浙貝母、白及后，兩相的舔足時間較之前明顯延長(P<0.05或P<0.01)，呈現(xiàn)劑量依賴性；配伍川貝母后則未見明顯變化。

3.3 制川烏與“半蔞貝及”配伍對κ阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛作用的影響

表3顯示，制川烏聯(lián)用Nor-BNI后舔足時間明顯延長(P<0.01)，幾近不給藥狀態(tài)；制川烏聯(lián)用U-69593后舔足時間較之前縮短(P<0.01)，再配伍法半夏、白及后舔足時間延長(P<0.05或P<0.01)，而配伍栝樓、浙貝母則無明顯影響(P>0.05)。

組 別鼠數(shù)劑量(g/kg)舔足時間(s)制川烏反藥第一相第二相模型組8——83 71±7 70332 81±14 21制川烏組80 62—49 62±2 38??234 68±10 12??法半夏配伍組80 620 6263 31±3 17??ΔΔ301 46±15 83?Δ0 621 2472 91±3 11ΔΔ313 30±17 45ΔΔ0 621 8676 12±3 35ΔΔ329 72±14 28ΔΔ法半夏組8—1 8677 12±3 23320 67±20 77栝樓配伍組80 620 6251 81±3 42??290 63±16 85??Δ0 621 2455 78±6 26?313 27±24 46?Δ0 621 8669 97±7 79Δ348 62±31 11Δ栝樓組8—1 8684 30±8 65Δ326 30±16 61ΔΔ浙貝母配伍組80 620 6256 13±3 83?246 59±16 79??0 621 2478 05±3 85ΔΔ313 58±21 14ΔΔ0 621 8685 79±3 48ΔΔ325 60±26 96ΔΔ浙貝母組8—1 8679 50±4 21298 36±19 23川貝母配伍組80 620 6246 96±6 15??208 12±20 79??0 621 2447 12±4 07??242 40±17 12??0 621 8643 75±6 23??234 86±22 15??川貝母組8—1 8690 31±8 89335 54±29 49白及配伍組80 620 6258 84±6 71297 67±18 91?0 621 2475 47±4 98Δ372 91±34 85Δ0 621 8674 91±8 48Δ353 39±23 96Δ白及組8—1 8690 29±6 48308 06±18 20

注：與模型組比較:*P<0.05，**P<0.01；與制川烏組比較:ΔP<0.05，ΔΔP<0.01

組 別鼠數(shù)劑量舔足時間(s)U?69593(mg/kg)制川烏(g/kg)反藥(g/kg)第一相第二相模型組8———84 20±5 81328 84±15 05制川烏組8—0 62—51 39±3 93??220 95±12 62??Nor?BNI組8—0 62—81 21±3 68▲▲280 41±14 51▲▲U?69593組80 32——5 46±0 56??101 29±10 93??制川烏聯(lián)用組80 320 62—4 96±0 67??▲▲96 23±8 26??▲▲法半夏聯(lián)用組80 320 621 8615 17±1 87ΔΔ137 16±9 45Δ栝樓聯(lián)用組80 320 621 8610 28±2 56117 06±10 36浙貝母聯(lián)用組80 320 621 864 53±0 48122 33±10 52白及聯(lián)用組80 320 621 8625 88±3 65ΔΔ148 42±11 38Δ

注：與模型組比較:**P<0.01；與制川烏組比較:▲▲P<0.01；與U-69593組比較:ΔP<0.05，ΔΔP<0.01(Nor-BNI組皮下注射13.6 μmol/kg Nor-BNI)

3.4 制川烏與“半蔞貝及”配伍對甲醛致痛小鼠炎癥足中炎癥介質(zhì)含量的影響

表4顯示，致痛小鼠炎癥足中NO、PGE2和TNF-α含量較正常小鼠明顯升高(P<0.01)，制川烏能明顯降低這些炎性介質(zhì)的含量(P<0.05)，法半夏、栝樓、浙貝母、白及則未見明顯變化(P>0.05)；制川烏配伍法半夏、栝樓、浙貝母、白及后，NO、PGE2和TNF-α含量較前明顯升高，除法半夏配伍組的NO外，其他比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

4 討論

甲醛致痛模型是研究炎性疼痛較理想的動物模型之一[5-7]。在甲醛溶液所致急性炎性疼痛的病理過程中，第一相由甲醛直接刺激傷害性感受器所致，為非炎癥性疼痛，屬于短暫的急性疼痛反應(yīng)；第二相由局部炎癥和傷害性刺激共同產(chǎn)生的炎性致痛物質(zhì)致腰骶部脊髓中樞敏化，依賴于外周的炎癥發(fā)展及中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與[5]。制川烏功效祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛，現(xiàn)代藥理研究證明其對炎性疼痛具有抑制作用，其機(jī)制可能與激活κ阿片受體以及負(fù)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)有關(guān)[8-10]。因此，本研究選擇甲醛致痛小鼠作為制川烏及相關(guān)反藥組合鎮(zhèn)痛作用的評估模型，并通過κ阿片受體效應(yīng)及促炎介質(zhì)的含量變化來探索相關(guān)作用機(jī)制。由于制川烏白蘞配伍組對的研究結(jié)果之前已有另文報道[11]，這里就不再涉及。

本實驗中，采用0.62 g/kg劑量(《中國藥典》用量高限的等倍劑量)的制川烏口服給藥，可觀察到對甲醛致痛小鼠2個時相的鎮(zhèn)痛作用，而配伍1、2、3倍劑量的法半夏、栝樓、浙貝母和白及后，制川烏的鎮(zhèn)痛效果呈劑量依賴降低，3倍劑量時藥效基本被抵消，提示配伍降低制川烏的鎮(zhèn)痛作用，可能是“半蔞貝及攻烏”反藥組合相反的具體表現(xiàn)之一。相關(guān)研究結(jié)果與賴曉藝等[11]之前的報道相似。

組別鼠數(shù)劑量(g/kg)制川烏反藥NO(pmol/mg)PGE2(pg/mg)TNF?α(pg/mg)正常組8——30 38±2 14137 19±10 59128 48±6 86模型組8——48 51±2 24##214 53±13 79##165 15±7 19##制川烏組80 62—36 84±2 07?165 74±11 82?142 25±6 86?半夏配伍組80 621 8639 09±1 29189 49±15 55Δ156 56±9 43Δ半夏組8—1 8643 05±1 91179 21±14 28154 54±9 41栝樓配伍組80 621 8642 03±3 26Δ198 68±21 53Δ157 08±3 59Δ栝樓組8—1 8645 71±2 66190 22±13 74172 07±14 22浙貝母配伍組80 621 8646 44±4 25Δ206 76±11 98ΔΔ150 87±27 34Δ浙貝母組8—1 8644 95±3 51179 13±14 62184 70±11 56白及配伍組80 621 8642 25±2 55Δ184 02±15 74Δ157 18±8 71Δ白及組8—1 8642 64±1 90189 89±10 51177 98±11 32

注：與正常組比較:##P<0.01；與模型組比較:*P<0.05；與制川烏組比較:ΔP<0.05，ΔΔP<0.01

已知κ阿片受體廣泛分布于腦內(nèi)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位，與痛覺的整合息息有關(guān)。本研究中，制川烏對甲醛致痛疼痛小鼠2個時相的鎮(zhèn)痛作用既能被κ阿片受體拮抗劑Nor-BNI所抵消，也能被κ阿片受體激動劑U-69593所加強(qiáng)，提示制川烏具有κ阿片受體激動劑樣作用。這與本研究團(tuán)隊前期的研究結(jié)果一致[8]。U-69593聯(lián)用制川烏和法半夏、白及反藥組合后鎮(zhèn)痛作用減弱，提示這2個組合可能具有部分κ阿片受體拮抗劑樣作用，這與栝樓、浙貝母的鎮(zhèn)痛機(jī)制有所不同。

外周組織炎癥時能刺激釋放自由基和促炎介質(zhì)，如NO、PGE2和TNF-α等敏化傷害性感受器，通過持續(xù)的C纖維刺激致中樞敏化而繼發(fā)疼痛反應(yīng)[7]。本研究中，甲醛致痛小鼠炎癥足中NO、PGE2和TNF-α的含量異常升高，制川烏給藥能明顯減少這些促炎介質(zhì)的含量，但配伍法半夏、栝樓、浙貝母和白及后此作用明顯下降。結(jié)合上述研究結(jié)果提示，法半夏、白及有可能通過中樞和外周等途徑干擾制川烏的鎮(zhèn)痛功效，而栝樓和浙貝母則可能對外周的影響更明顯，相關(guān)原因有待日后更深入系統(tǒng)的研究去闡明。

綜上本研究發(fā)現(xiàn)，制川烏與法半夏、栝樓、浙貝母和白及配伍后對甲醛致痛模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用下降，是“半蔞貝及攻烏”反藥組合相反的具體表現(xiàn)之一，其機(jī)制可能與配伍后干擾κ阿片受體活化以及升高炎癥局部促炎介質(zhì)NO、PGE2和TNF-α的含量有關(guān)，相關(guān)研究將為十八反中烏頭與“半蔞貝及”反藥組合配伍作用的深入研究提供實驗依據(jù)。

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Analgesia effect of Contrary Medicine Combination of processedAconitiRadixCoctaandRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,Bulbusfritillariaethunbergli,Bletillastriatain Formalin-induced Pain Mice

WANG Qian-qian1,2, SUN Dan-ni2, LIU Chun-fang2, WANG Chao2, WANG Hui2, Sun Cong-cong2, HE Lian-hua2, LIN Na1,2△
(1.GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510006,China;2.InstituteofChineseMateriaMedica,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)

Objective: To investigate the analgesic effect and mechanism of the combined administration ofAconitiRadixCoctawithRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,BulbusfritillariaethunbergliorBletillastriatain formalin-induced pain mice. Methods: Formalin was subcutaneously injected into the plantar surface of ICR mice to induce a model with two phases of nociceptive licking responsiveness. The analgesic effects of the different combined administration of traditional Chinese medicine (TCM) andAconitiRadixCoctawere observed. Then the analgesic effects of the combination of antagonist Nor-BNI or κ-opioid receptor agonist U-69593 withAconitiRadixCoctain Formalin-induced pain mice were investigated, and the levels of NO, PGE2and TNF-α in injured skin tissue were detected by ELISA. Results: Compared withAconitiRadixCocta-treatedgroup, the combined administration ofAconitiRadixCoctawithRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,BulbusfritillariaethunbergliorBletillastriataincreased the licking time of two phases in formalin-induced pain mice, with peak at the rate of 1∶3. Nor-BNI could reduce the analgesic effect ofAconitiRadixCocta. The combination ofAconitiRadixCoctaandRhizomapinelliaeorBletillastriatacould partly reduce the analgesic effect of U-69593. Furthermore,AconitiRadixCoctacould significantly reduce levels of NO, PGE2and TNF-α in the skin of inflamed paw, while this effects were significantly decreased when the co-administration withAconitiRadixCoctaandRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,BulbusfritillariaethunbergliorBletillastriata. Conclusion: The analgesic effect ofAconitiRadixCoctawas decreased markedly when the co-administration withAconitiRadixCoctaandRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,BulbusfritillariaethunbergliorBletillastriata. It may be related to the antagonistic action of κ opioid receptor and the decreased anti-inflammatory effect ofAconitiRadixCoctaon NO, PGE2and TNF-α. This study provides the experimental basis for further study on compatibility ofAconitiRadixCoctawithRhizomapinelliae,Fructustrichosanthis,BulbusfritillariaethunbergliorBletillastriata.

Combination ofAconitiRadixCoctawith contrary medicine; Formalin-induced pain model; Kappa opioid receptor; Proinflammatory mediator

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)(2011CB505300,2011CB505305)-基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究,基于妨害治療的中藥“十八反”配伍基礎(chǔ)研究；國家自然科學(xué)基金面上項目(81173628)-烏頭湯的抗風(fēng)濕病情改善作用及配伍機(jī)制；國家自然科學(xué)基金面上項目(81573878)-從脊髓膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元交互作用探索烏頭湯對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機(jī)制；國家自然科學(xué)基金重點項目(81630107)-基于病-證-方關(guān)聯(lián)分子網(wǎng)絡(luò)的寒/熱痹經(jīng)方抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎生物學(xué)內(nèi)涵研究

汪倩倩(1992-)，女，安徽人，在讀碩士，從事中藥藥理研究。

△通訊作者：林 娜(1963-)，女，研究員，博士研究生導(dǎo)師，從事中藥藥性理論與中藥藥理的研究，E-mail:linna888@163.com。

R285.5

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1006-3250(2017)04-0488-04

2016-09-13