肝硬化患者創(chuàng)傷弧菌敗血癥與肺炎克雷伯桿菌敗血癥臨床分析

鄭小慶　盛吉芳　鄧勤智

[摘要] 目的 比較肝硬化患者中創(chuàng)傷弧菌敗血癥與肺炎克雷伯桿菌敗血癥的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。 方法 回顧性分析2003年4月～2014年10月我院肝病科肝硬化患者院外發(fā)生創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者（共17例）及發(fā)生肺炎克雷伯桿菌敗血癥患者（共42 例）的臨床資料，比較兩組患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及轉(zhuǎn)歸。 結(jié)果 肝硬化患者中創(chuàng)傷弧菌敗血癥組和肺炎克雷伯桿菌敗血癥組在性別、年齡、病死率、發(fā)病到入院的時(shí)間、平均住院天數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在發(fā)生休克（χ2=6.778，P<0.05）、MODS（χ2=5.094，P<0.05）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)方面：堿性磷酸酶（Z=-3.606，P<0.05）、肌酐（Z=-2.092，P<0.05）、尿素氮（Z=-2.126，P<0.05）、肌酸激酶（Z=-2.804，P<0.05）及C反應(yīng)蛋白（Z=-3.113，P<0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 肝硬化患者中創(chuàng)傷弧菌敗血癥與肺炎克雷伯桿菌敗血癥均進(jìn)展迅速，均可有發(fā)熱、休克、多器官功能衰竭等臨床表現(xiàn)，但休克、多器官功能衰竭在創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者中更易發(fā)生。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，均可以引起血象升高、腎功能損害及肌炎等，但創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者更容易發(fā)生腎功能損害及肌炎。

[關(guān)鍵詞] 創(chuàng)傷弧菌；感染；肝硬化；肺炎克雷伯桿菌；敗血癥

[中圖分類號(hào)] R575；R516 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）33-0025-05

[Abstract] Objective To compare the clinical characteristics and prognosis of vibrio vulnificus septicemia and Klebsiella pneumoniae septicemia in the patients with liver cirrhosis. Methods Clinical data of 17 patients infected with community-acquired septicemia caused by vibrio vulnificus and 42 patients with septicemia caused by Klebsiella pneumoniae from April 2003 to October 2014 in the Department of Hepatopathy in our hospital were retrospectively analyzed. The clinical characteristics， laboratory indices and outcomes of the two groups were compared. Results There were no statistically significant differences in gender， age， mortality rate， the duration from disease onset to admission and average length of stay between vibrio vulnificus septicemia group and Klebsiella pneumonia septicemia group in the patients with liver cirrhosis （P>0.05）； there was significant difference in shock （χ2=6.778， P<0.05） and MODS （χ2=5.094， P<0.05）； indices of laboratory examination indicated that alkaline phosphatase（Z=-3.606， P<0.05）， creatinine （Z= -2.092， P<0.05）， urea nitrogen（Z=-2.126， P<0.05） and creatine kinase （Z=-2.804， P<0.05） and C-reactive protein （Z= -3.113， P<0.05） were statistically different. Conclusion Septicemia caused by vibrio vulnificus and Klebsiella pneumoniae in the patients with liver cirrhosis are progressing rapidly. They may have fever， shock， multiple organ failure and other clinical manifestations. But shock and multiple organ failure are more likely to occur in the patients with septicemia caused by vibrio vulnificus. In laboratory examinations， the septicemia can cause elevated blood picture， kidney damage and myositis. However， patients with septicemia caused by vibrio vulnificus are more prone to renal impairment and myositis.

[Key words] Vibrio vulnificus； Infection； Liver cirrhosis； Klebsiella pneumoniae； Septicemia

敗血癥是指致病菌或者條件致病菌入侵至血循環(huán)，并在血中生長繁殖，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染，不但增加住院費(fèi)用、延長住院時(shí)間，而且可直接影響患者預(yù)后，病死率可達(dá)40%～50%[1，2]。肝硬化患者免疫功能低下，細(xì)菌容易通過皮膚黏膜或者其他免疫系統(tǒng)屏障入血液，并可引起敗血癥。引起肝硬化患者敗血癥的細(xì)菌種類較多，最常見的是革蘭陰性桿菌（59.7%），其次是革蘭陽性桿菌（38.1%）。而在革蘭陰性桿菌中最多見的是大腸埃希菌（31.09%）、肺炎克雷伯桿菌（9.06%），創(chuàng)傷弧菌敗血癥相對(duì)罕見（僅0.05%）[3]。有報(bào)道[4]指出肺炎克雷伯桿菌也可以引起下肢感染，發(fā)生壞死性筋膜炎、骨筋膜室綜合征。創(chuàng)傷弧菌與肺炎克雷伯桿菌同屬于革蘭陰性條件致病菌，均容易在慢性疾病、腫瘤、免疫缺陷等患者中發(fā)生嚴(yán)重感染。其中慢性肝病患者感染創(chuàng)傷弧菌的病死率為56%～63%，而無肝病病死率僅23%～30%[5-7]。肝硬化患者感染肺炎克雷伯桿菌也有較高的病死率，尤其是近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥菌比例增高，給臨床治療帶來一定困難。創(chuàng)傷弧菌感染有典型的皮膚表現(xiàn)，有進(jìn)食海鮮或者皮膚黏膜破損病史，也有部分病例不典型，進(jìn)展快，48 h內(nèi)發(fā)生休克、多器官功能衰竭，這與肺炎克雷伯桿菌感染引起的敗血癥短時(shí)間內(nèi)難以鑒別。

本文將通過比較肝硬化患者中創(chuàng)傷弧菌敗血癥與肺炎克雷伯桿菌敗血癥的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，進(jìn)行總結(jié)分析，以期對(duì)臨床醫(yī)生對(duì)上述疾病的早期診斷和治療有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2003年4月～2014年10月寧波市第二醫(yī)院經(jīng)血培養(yǎng)確診的創(chuàng)傷弧菌敗血癥肝硬化患者的臨床資料和經(jīng)血培養(yǎng)確診的肺炎克雷伯桿菌敗血癥肝硬化患者的臨床資料。所有患者均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化診斷依據(jù)病毒性肝炎防治方案[8]。病原學(xué)診斷通過實(shí)驗(yàn)室確診。酒精性肝硬化診斷依據(jù)酒精性肝病診療指南[9]；原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷依據(jù)原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識(shí)[10]。并排除發(fā)病前合并有惡性腫瘤、肝衰竭、腎衰竭、糖尿病、心臟病、艾滋病及其他部位細(xì)菌感染。根據(jù)病原菌把患者分為創(chuàng)傷弧菌敗血癥組（共17例）和肺炎克雷伯桿菌敗血癥組（共42例）。

1.2 方法

收集并比較兩組患者的性別、年齡、出現(xiàn)癥狀到入院的時(shí)間、住院天數(shù)、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、休克等）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、治療情況以及臨床轉(zhuǎn)歸等情況。其中血常規(guī)使用sysmex i2000全自動(dòng)血液分析儀，生化液采用西門子ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀，凝血功能采用ACL TOP全自動(dòng)凝血分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0軟件對(duì)創(chuàng)傷弧菌敗血癥組及肺炎克雷伯桿菌敗血癥組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)分析創(chuàng)傷弧菌敗血癥組與肺炎克雷伯桿菌敗血癥組在出現(xiàn)休克、MODS、治療效果、性別等方面差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料

兩組患者在性別、年齡、發(fā)病到入院的時(shí)間、住院天數(shù)及病死率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。創(chuàng)傷弧菌敗血癥組臨床表現(xiàn)有急性發(fā)熱（體溫>38℃，15例有發(fā)熱）、寒戰(zhàn)、神志不清、休克、消化道癥狀（如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）、局部肢體劇烈疼痛、腫脹及典型皮膚改變（如局部紅斑、瘀斑、壞死、水皰、血皰、蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、肌炎、肌肉壞死等）、少尿或無尿等；查體可有心動(dòng)過速、脈搏細(xì)速、口唇紫紺、指端濕冷、呼吸急促、雙肺可聞及干、濕啰音、皮膚鞏膜黃染。嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚、黏膜、呼吸道、消化道出血及昏迷、急性呼吸窘迫綜合征等。該病起病急，進(jìn)展迅速，常在24～48 h內(nèi)出現(xiàn)多器官功能衰竭的表現(xiàn)。而肺炎克雷伯桿菌敗血癥無明顯特異性表現(xiàn)，主要表現(xiàn)發(fā)熱（T>38℃，38例發(fā)熱）或低體溫（T<36℃，2例）、寒戰(zhàn)、神志不清、休克、頭痛等，少部分患者進(jìn)展迅速，以神志不清為首發(fā)癥狀。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示兩組在發(fā)生休克、MODS方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

創(chuàng)傷弧菌敗血癥組治療上除抗感染及對(duì)癥支持治療以外，還可以對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)，如截肢（本組中有3例患者進(jìn)行截肢，3例進(jìn)行下肢局部切開清創(chuàng)+引流術(shù)）；而肺炎克雷伯桿菌敗血癥組也積極抗感染、抗休克、支持治療，還有原發(fā)感染灶的治療，如肝膿腫引流等?？傮w治療原則一致。

2.2 入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

入院時(shí)兩組患者肝功能情況采用Child-Pugh評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。創(chuàng)傷弧菌感染敗血癥患者的血常規(guī)白細(xì)胞可正?；蛏撸行粤＜?xì)胞比例明顯升高，血紅蛋白及血小板下降，血小板隨病情加重進(jìn)行性下降，血沉、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原多數(shù)升高。生化提示腎功能受損且進(jìn)行性加重，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶均上升。患者凝血功能異常，凝血酶原時(shí)間，部分活化凝血酶原時(shí)間明顯延長，纖維蛋白原下降。肺炎克雷伯桿菌敗血癥組同樣表現(xiàn)為血象升高，尤其是中性粒細(xì)胞比例升高，血紅蛋白及血小板下降，炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白升高明顯，血生化多表現(xiàn)為肝腎功能受損、血糖升高、心肌酶升高。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示在實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（入院時(shí)）方面提示兩組在堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）及C反應(yīng)蛋白（CRP）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2～4）。

3 討論

我國慢性肝病患者（慢性乙肝、丙肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等）人群基數(shù)龐大，肝硬化患者非常多。而肝硬化患者因免疫力低下，易發(fā)生各種敗血癥。最常見病原菌的是革蘭陰性桿菌（59.7%），其次是革蘭氏陽性桿菌（38.1%）。而在革蘭陰性桿菌中最多見的是大腸埃希菌（31.09%）、肺炎克雷伯桿菌（9.06%），創(chuàng)傷弧菌敗血癥相對(duì)罕見（僅0.05%）[3]。

創(chuàng)傷弧菌是一種嗜鹽、嗜溫的革蘭氏陰性條件致病菌，與霍亂弧菌、腸炎弧菌同屬于致病性弧菌，該菌鏡下呈逗點(diǎn)狀，菌體長1.4～2.6 μm，寬0.5～0.8 μm，單極端單鞭毛、無芽孢、無異染顆粒，需氧和厭氧條件均能生長。自然生長于溫暖的海水中，分布極為廣泛，主要生存于港灣、河海交界處及內(nèi)陸鹽湖水域的海水、沉積物和海洋生物中，但當(dāng)海水溫度小于17℃、鹽度超過3.8%時(shí)則不易生長。該菌經(jīng)常寄生在貝殼類、甲殼類海洋生物中。創(chuàng)傷弧菌敗血癥是由創(chuàng)傷弧菌感染引起的致死性疾病，主要發(fā)生在慢性肝病、免疫缺陷、血色沉著病等患者，常因進(jìn)食創(chuàng)傷弧菌污染的貝殼類海鮮或者經(jīng)傷口接觸該細(xì)菌等感染。該病起病急，進(jìn)展迅速，很快進(jìn)入感染性休克甚至多臟器功能衰竭，病死率很高（>50%）[11]。本文發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷弧菌感染患者出現(xiàn)休克、多器官功能衰竭、蜂窩織炎以及血小板計(jì)數(shù)降低，凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長提示預(yù)后不良。

肺炎克雷伯桿菌是克雷伯菌屬五個(gè)種菌屬中主要對(duì)人致病的，大小為（0.5～0.8）μm×（1～2）μm，屬于革蘭陰性桿菌，有較厚的莢膜，多數(shù)有菌毛，無芽孢和鞭毛。具有O抗原和K抗原。它是臨床上一種常見的條件致病菌，近年來已成為醫(yī)院內(nèi)感染的常見病原菌之一[12]，多發(fā)生于住院時(shí)間長、基礎(chǔ)疾病多且重、使用糖皮質(zhì)激素或化療藥物等免疫力低下的人群。肺炎克雷伯桿菌存在于人體呼吸道、腸道等部位。當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，可引起多部位感染，如肺部感染、顱內(nèi)感染、泌尿道感染、腸道感染及血流感染，嚴(yán)重者可出現(xiàn)敗血癥，進(jìn)展為休克、多器官功能衰竭等危及患者生命。本研究肺炎克雷伯桿菌敗血癥患者有20例（43.48%）為院內(nèi)感染。因此注意手衛(wèi)生、保持洗手池清潔、保持合理的醫(yī)患比例、減少院內(nèi)感染的發(fā)生率是減少肺炎克雷伯桿菌感染的重要預(yù)防措施之一。

本研究資料提示兩組在發(fā)生休克、MODS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者更容易發(fā)生休克和多器官功能衰竭，病情進(jìn)展快，因?yàn)閯?chuàng)傷弧菌的主要致病因子有細(xì)胞外蛋白酶、溶細(xì)胞素、膠原酶、彈性蛋白酶及莢膜多糖等，其中溶細(xì)胞素是創(chuàng)傷弧菌唯一分泌至細(xì)胞外、具有創(chuàng)傷弧菌種屬特征性的外毒素[13]，它的活性和毒性非常強(qiáng)，是引起細(xì)胞、組織損傷的主要毒力因子，可以溶解細(xì)胞和啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，另外金屬蛋白酶一方面能夠增加血管通透性引起水腫，導(dǎo)致皮膚損傷、組織壞死，打破血漿蛋白酶-蛋白酶抑制物之間的動(dòng)態(tài)平衡，從而引起機(jī)體免疫抑制；兩組血清堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）及C反應(yīng)蛋白（CRP）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者腎功能指標(biāo)肌酐、尿素氮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者導(dǎo)致腎功能損害更多見，有報(bào)道提示感染創(chuàng)傷弧菌小鼠的腎臟局部腎小管急性壞死，胞質(zhì)溶解，細(xì)胞膜破裂，僅剩細(xì)胞核，細(xì)胞器散在分布，管腔消失[14]；另肌酸激酶在創(chuàng)傷弧菌敗血癥組升高更顯著，這是因?yàn)閯?chuàng)傷弧菌感染患者多有下肢/上肢蜂窩織炎、壞死性筋膜炎的表現(xiàn)，其本質(zhì)是化膿性炎癥、肌肉組織的壞死，所以肌酸激酶升高顯著。有報(bào)道[14]指出血清肌酸激酶升高是該病患者肌肉壞死、病變嚴(yán)重的指標(biāo)，患肢肌肉壞死嚴(yán)重者須行截肢手術(shù)，而肺炎克雷伯桿菌敗血癥組發(fā)生肌炎的比例較低，故肌酸激酶升高不明顯；而且有研究認(rèn)為肌酸激酶升高有助于創(chuàng)傷弧菌感染的早期診斷[15]。在臨床工作中要注意監(jiān)測，并積極予以相應(yīng)治療。兩組患者在C反應(yīng)蛋白升高程度上有一定差距，創(chuàng)傷弧菌敗血癥組C反應(yīng)蛋白升高更為顯著，提示炎癥活動(dòng)程度更高。肝硬化患者多數(shù)患者基礎(chǔ)血白細(xì)胞、血小板偏低，但發(fā)生創(chuàng)傷弧菌及肺炎克雷伯桿菌敗血癥均可出現(xiàn)白細(xì)胞升高或降低，血小板多數(shù)降低，而且本研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者血小板下降更顯著，并且可提示預(yù)后不良。創(chuàng)傷弧菌敗血癥及肺炎克雷伯桿菌敗血癥在治療上均建議盡早選用敏感抗生素，必要時(shí)聯(lián)合用藥，若有感染病灶局部化膿等，建議積極外科干預(yù)，有助于盡快控制感染。當(dāng)然，加強(qiáng)支持治療也非常重要，比如抗休克、機(jī)械通氣、營養(yǎng)支持等。

本研究仍有不足之處。首先病例數(shù)太少；其次，作為回顧性研究可能有個(gè)別患者信息缺失；第三，沒有給創(chuàng)傷弧菌和肺炎克雷伯桿菌進(jìn)行具體的分型，不能完全反映各個(gè)不同型的創(chuàng)傷弧菌和不同型肺炎克雷伯桿菌的致病性。有條件可以繼續(xù)追蹤、收集更多的病例進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

肝硬化患者中發(fā)生創(chuàng)傷弧菌敗血癥與肺炎克雷伯桿菌敗血癥進(jìn)展都很迅速，均有發(fā)熱、休克、多器官功能衰竭等臨床表現(xiàn)，但在創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者中更易發(fā)生。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，均可以引起血象升高、肝腎功能損害等，但創(chuàng)傷弧菌敗血癥患者更容易發(fā)生腎功能損害、肌炎。

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（收稿日期：2016-08-03）