垂體促甲狀腺素腺瘤的研究進(jìn)展

岳志遠(yuǎn)+張韶君

[摘要] 垂體促甲狀腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）是來(lái)源于垂體促甲狀腺細(xì)胞的腫瘤。此種垂體瘤發(fā)病率較低，自首例TSH瘤報(bào)道至今全球報(bào)道的病例數(shù)約450多例。TSH瘤的臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)甲狀腺激素水平增高，促甲狀腺激素水平不被抑制。垂體核磁（Magnetic resonance imaging，MRI）提示鞍區(qū)占位。目前首選治療方法為經(jīng)碟手術(shù)切除腫瘤，此外還有放射治療、藥物治療。但TSH瘤多為侵襲性腫瘤，單一手術(shù)難以徹底治愈，所以多采用手術(shù)結(jié)合藥物進(jìn)行治療，與單一藥物治療TSH瘤的方法被國(guó)內(nèi)外醫(yī)生廣泛重視。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)于手術(shù)結(jié)合藥物治療的報(bào)道不占少數(shù)，但關(guān)于單一運(yùn)用藥物治療TSH瘤的報(bào)道甚少。

[關(guān)鍵詞] 垂體促甲狀腺素腺瘤；彌漫性毒性甲狀腺腫；甲狀腺激素抵抗

[中圖分類(lèi)號(hào)] R736 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）33-0165-04

[Abstract] Pituitary thyrotropinoma（TSH） adenoma is a tumor derived from pituitary thyrotropin-secreting cells. The incidence of this pituitary tumor is low， and since the first case of TSH adenoma， there have been reported over 450 cases around the world. The clinical manifestation is hyperthyroidism. Laboratory tests show increased thyroid hormone levels， and non-inhibition of thyrotropin levels. Pituitary magnetic resonance imaging（MRI） suggests a sellar region lesion. At present the preferred treatment is transsphenoidal surgical resection. In addition， there are radiation therapy and drug therapy. However， TSH tumors are mostly invasive tumors， and a single operation is difficult to completely cure it. Therefore， surgery combined with drug therapy， with a single drug treatment of TSH tumor is prioritized by domestic and foreign doctors. At present， there are a substantial number of reports about the combination of surgery and drug therapy， but there is little report about the treatment of TSH with single drug.

[Key words] TSH； Graves' disease； Resistance to thyroid hormones

自1960年提出首例垂體促甲狀腺素腺瘤（thyrotropinomas，TSH瘤）患者后，國(guó)內(nèi)外少有類(lèi)似病例的報(bào)道。近年來(lái)隨著超敏TSH測(cè)定的發(fā)展，TSH瘤的診斷率較之前提高。同時(shí)隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，為T(mén)SH瘤提出了新的診斷依據(jù)。目前隨著生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的應(yīng)用，其在診斷及治療方面的作用被臨床醫(yī)生接受。本文就其流行病學(xué)、病理、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及新型治療方案展開(kāi)論述。

1 流行病學(xué)

1960年，Jailer、Holub報(bào)道了首例甲狀腺亢進(jìn)癥和X線片上蝶鞍占位的患者，并提出其病因是促甲狀腺激素的不適當(dāng)分泌，后來(lái)證明是一種可以分泌促甲狀腺激素的垂體瘤導(dǎo)致的[1]。1960年首次提出了甲狀腺激素不適當(dāng)分泌后，在1970年Hamilton應(yīng)用放免法測(cè)定促甲狀腺激素并首次報(bào)道了TSH瘤[2]。這種腫瘤發(fā)病率極低，有報(bào)道為百萬(wàn)分之一[3]。

2 病理、生理

垂體腺瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10%，其中TSH瘤是發(fā)病率最低的一種分型，僅占垂體腺瘤的1%，這可能與促甲狀腺細(xì)胞約占腺垂體細(xì)胞總數(shù)的5%有關(guān)[4]。TSH不同的糖基化水平可以導(dǎo)致不同TSH生物學(xué)活性，從而影響甲狀腺素的分泌[5，6]。當(dāng)TSH不適當(dāng)?shù)姆置谠龆嗷虍?dāng)甲狀腺素增高的同時(shí)TSH正常，無(wú)論影像學(xué)是否可以發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)占位，促甲狀腺素瘤即可診斷[5]。TSH瘤多為大腺瘤，Beck-Peccoz和Persani報(bào)道在未經(jīng)抗甲狀腺藥物治療的TSH瘤患者中34%為微腺瘤，而接受抗甲狀腺藥物治療后的TSH瘤患者僅19%為微腺瘤[7]。促甲狀腺素細(xì)胞主要分布于垂體前中裂，這可以部分解釋大多數(shù)侵襲性腫瘤位于垂體中間部位[8-9]。TSH瘤細(xì)胞與其他有功能的垂體腫瘤有很多相同點(diǎn)。它們較難染色、在光鏡下形態(tài)多樣、并且細(xì)胞核大和核仁明顯。同時(shí)大部分均為良性腫瘤，且很少由良性轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒訹3]。Beck-Peccoz P 和 Persani L[5]觀察到TSH瘤易纖維化的特點(diǎn)在其他垂體瘤上很難發(fā)現(xiàn)。約72%良性的TSH瘤單純分泌促甲狀腺激素，其余1/4為混合型TSH瘤。混合型瘤在分泌TSH的同時(shí)還可以分泌生長(zhǎng)激素（Growth Hormone，GH）與泌乳素（Prolactin，PRL），這可能由于TSH與GH、PRL共享了一些轉(zhuǎn)錄因子，例如垂體轉(zhuǎn)錄釋放因子-1基因（Pit-1）及其祖先蛋白（PROP-1），其中最重要也是目前研究最多的為Pit-1，據(jù)報(bào)道其在上述三種激素的分化及增殖過(guò)程中起到了重要作用，而未在其他垂體激素發(fā)現(xiàn)這種作用。其中高分泌的GH與TSH關(guān)聯(lián)性約為16%，高分泌的PRL與TSH關(guān)聯(lián)性約為10.4%，目前暫無(wú)促性腺激素與TSH相關(guān)性報(bào)道[10，11]。這可以解釋為什么TSH瘤可分泌生長(zhǎng)激素與泌乳素，但很少分泌促性腺激（Gonadotrophins，Gn）與促皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic，ACTH）[12]。

3 臨床表現(xiàn)

TSH瘤好發(fā)年齡為8～84歲[3，13，14]，之前文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率無(wú)男女差異[15，16]，但近期少數(shù)報(bào)道女性發(fā)病率多于男性[3]。其臨床表現(xiàn)主要有：（1）垂體瘤本身對(duì)周?chē)M織的壓迫癥狀：視野缺損、視力減退、頭痛、偶有海綿竇綜合征及下丘腦綜合征。引起其他腺垂體激素分泌減少，出現(xiàn)其他腺垂體功能減低的癥狀：乏力、精神食欲差、易感冒、繼發(fā)性閉經(jīng)，不育、泌乳、陽(yáng)痿等；（2）甲狀腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)：性情急躁、怕熱、多汗、易饑、多食、心悸、消瘦、乏力等甲狀腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。甲狀腺超聲提示彌漫腫大，偶有甲狀腺結(jié)節(jié)，絕少有甲狀腺眼征。經(jīng)甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)、放射性核素碘不易根治。有些患者由于瘤體分泌的TSH活性極低，可沒(méi)有甲狀腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)；（3）垂體TSH瘤與其他功能性腺瘤并存，50% 的TSH瘤患者合并生長(zhǎng)激素、泌乳素的分泌，臨床變現(xiàn)有肢端肥大、閉經(jīng)、泌乳的癥候群。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能：血清游離三碘甲腺氨酸（Free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺激素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）水平增高，TSH正?；蛘咴龈?。垂體MRI可見(jiàn)鞍區(qū)占位。

4 診斷依據(jù)

姜曉華等[17]2012年提出TSH瘤臨床診斷依據(jù)：（1）存在甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)；（2）明顯升高的血游離甲狀腺激素水平同時(shí)TSH并未被抑制；（3）對(duì)促甲狀腺素釋放激素興奮反應(yīng)低下；（4）應(yīng)用大劑量外源性甲狀腺素，TSH不被抑制；（5）手術(shù)后病理符合或生化緩解；（6）TSH可被生長(zhǎng)抑素抑制；（7）可同時(shí)合并垂體激素水平升高；（8）性激素結(jié)合球蛋白可升高；（9）MRI顯示垂體或鼻咽部腺瘤。其中（1）～（5）條為主要診斷依據(jù)，（6）～（9）為支持診斷依據(jù)。

5 鑒別診斷

在臨床中TSH瘤主要與彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves disease，Graves?。┖喜o(wú)功能性垂體瘤相鑒別。Graves病好發(fā)于青年女性，臨床表現(xiàn)有甲狀腺毒癥且多伴有突眼、脛前黏液性水腫。甲狀腺呈彌漫腫大。甲狀腺功能提示：FT3、FT4增高，TSH降低。但TSH瘤患者雖有甲狀腺毒癥，但突眼與黏液性水腫少見(jiàn)。最主要的鑒別是TSH瘤的TSH不被抑制。其次TSH瘤還應(yīng)與甲狀腺激素抵抗，尤其是選擇性垂體甲狀腺激素抵抗癥（pituitary resistance of Thyroid hormone，PRTH）相鑒別。PRTH臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥狀、甲狀腺腫大、甲狀腺功能FT3、FT4、TSH升高，部分患者甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TgAb）可升高和（或）合并其他自身免疫性疾病，80%的PRTH患者有家族史。T3抑制試驗(yàn)中，TSH分泌不被抑制，PRTH呈現(xiàn)被抑制；促甲狀腺激素釋放素（Thyrotropin releasing hormone，TRH）興奮試驗(yàn)，絕大多數(shù)TSH瘤TSH不被興奮，絕大多數(shù)PRTH呈現(xiàn)被興奮；TSH分泌瘤血清TSH-α亞單位升高，及TSH-α亞單位/TSH比值>1，血中性激素結(jié)合球蛋白水平升高，MRI檢查可見(jiàn)垂體占位，而PRTH則無(wú)這些表現(xiàn)[10]。另外，如有甲狀腺激素受體β編碼基因突變即可診斷為甲狀腺激素抵抗。此外與其他功能性垂體瘤相鑒別：①生長(zhǎng)激素瘤：成人患者表現(xiàn)為肢端肥大的體貌特征；②泌乳素瘤：青年女性多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為泌乳、閉經(jīng)、不孕等；③ACTH瘤：好發(fā)于青年女性，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚菲薄、腹部紫紋、痤瘡、性欲改變等。④卵泡刺激素/黃體生成素瘤（Follicle stimulating hormone/Luteinizing hormone adenomas，F(xiàn)SH/LH瘤）：表現(xiàn)為性功能減退、閉經(jīng)、不孕等。

6 治療

6.1 手術(shù)治療

目前TSH瘤治療方法包括手術(shù)、放射及藥物治療。目前首選治療是經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)。但由于TSH瘤具有異質(zhì)性、侵襲性及易纖維化，不僅增加了手術(shù)的難度，影響了手術(shù)切除腫瘤的治愈率及緩解率[3]，而且使圍手術(shù)期出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性增加，并發(fā)癥包括出血、腦脊液鼻漏、糖尿病、腹瀉和垂體前葉功能減退癥[18]。由于腫瘤切除數(shù)周或者數(shù)月后，TSH仍處于低水平，最終可能發(fā)展為永久的中樞性功能減退癥，所以術(shù)后許多患者需要暫時(shí)或永久性行左甲狀腺素替代治療[7]。雖然目前手術(shù)治療TSH瘤緩解率不穩(wěn)定，并發(fā)癥多，但仍然有40%～60% 的病人可以通過(guò)手術(shù)切除腫瘤治愈[5，19，20]。有文獻(xiàn)報(bào)道極少數(shù)切除垂體瘤后的患者和存在高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺亢進(jìn)癥的患者需要切除甲狀腺[7]。

6.2 放射治療

放射治療一般用于手術(shù)切除腫瘤失敗、有手術(shù)禁忌證不能手術(shù)的以及需要行延期手術(shù)的患者，更多的用于治療術(shù)后殘留組織及復(fù)發(fā)的TSH瘤[21，22]，包括陰極射線管（conventionalradiotherapy，CRT）和放射手術(shù)（radiosurgery，RS），目前暫沒(méi)有關(guān)于CRT與RS在生物指標(biāo)緩解方面差異的報(bào)道[3]。放射治療劑量一般不低于45 Gy，如放射手術(shù)可實(shí)施單劑量為10～25 Gy[21]。Brucker-Davis等提出放射治療常規(guī)應(yīng)用于手術(shù)失敗后的TSH瘤治療[19]，從而使放射治療被廣泛應(yīng)用，且有報(bào)道在長(zhǎng)期觀察中發(fā)現(xiàn) 36.3%～100.0%的病例生物學(xué)指標(biāo)上緩解[3]。但是放射治療時(shí)間較長(zhǎng)，需要1～2年的時(shí)間才能緩解甲狀腺亢進(jìn)的癥狀，10年后患者的甲狀腺功能才能恢復(fù)正常[23]，且容易發(fā)生垂體前葉功能減退癥。隨著生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的有效性被證明后，放射治療較之前使用率減少[3]。

6.3 藥物治療

藥物治療一般用于術(shù)前及術(shù)后的輔助治療，分為多巴胺激動(dòng)劑和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物兩類(lèi)。當(dāng)促甲狀腺素不適當(dāng)分泌綜合征提出時(shí)，多巴胺作為一種下丘腦神經(jīng)激素發(fā)現(xiàn)可以抑制TSH分泌[24，25]，后續(xù)又有報(bào)道證實(shí)了多巴胺激動(dòng)劑這一作用[2]。Mulinda等首次提出卡麥角林（長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑）是治療TSH瘤的首選藥物，控制激素分泌的同時(shí)縮小腫瘤[26]。但Van Varsseveld NC等[22]提出多巴胺激動(dòng)劑療效較差，所以目前生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物受到了大多數(shù)醫(yī)生的關(guān)注。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物不僅可以迅速糾正患者甲狀腺毒癥的癥狀，縮小甲狀腺的大小，在手術(shù)前還可以縮小瘤體，減少手術(shù)中出血的幾率，防止手術(shù)中或手術(shù)后出現(xiàn)甲狀腺危象的情況[27]，超過(guò)50%的病例證明，藥物療法不僅手術(shù)前可以改善視野缺損，而且可以至少縮小20%以上的TSH瘤體[3]。

值得注意的是，TSH瘤患者使用抗甲狀腺藥物及手術(shù)切除甲狀腺治療后，會(huì)增大瘤體體積并為手術(shù)切除垂體瘤增加難度，所以二者不推薦用于治療TSH瘤[5]。

綜上所述，TSH瘤作為罕見(jiàn)的垂體瘤，其診斷依據(jù)主要為臨床表現(xiàn)甲狀腺亢進(jìn)癥；實(shí)驗(yàn)室檢查提示：甲狀腺激素升高，TSH不被抑制；頭顱MRI提示鞍區(qū)占位。目前治療仍以手術(shù)治療為主，藥物及放射治療為輔助治療。但生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物由于其可以減輕甲狀腺亢進(jìn)癥狀，縮小甲狀腺大小及垂體瘤，且不良反應(yīng)及并發(fā)癥較少，受到了臨床醫(yī)生的重視。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jailer JW， Holub DA. Remission of Graves disease following radiotherapy of a pituitary neoplasm[J]. Am J Med，1960， 28：497-500.

[2] Hamilton CR，Adams LC，Maloof F. Hyperthyroidism due to thyrotropin-producing pituitary chromophobe adenoma[J].N Engl J Med，1970，283（20）：1077-1080 .

[3] Fatemeh G，Amlashi，Nicholas A，et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas：Epidemiology，diagnosis，and management[J]. Media New York，2016，52（3）：427-440.

[4] Fliers E，Van Furth WR，Bisschop PH. Cure of a thyrotrophin（TSH）-secreting pituitary adenoma by medical therapy[J]. Clin Endocrinol，2012，77：788-790.

[5] Beck-Peccoz P， Persani L. Variable biological activity of thyroid-stimulating hormone[J]. Eur J Endocrinol，1994， 131（4）：331-340.

[6] Roelfsema F，Biermasz NR，Pereira AM. Clinical factors involved in the recurrence of pituitary adenomas after surgicalremission：A structured review and meta-analysis[J]. Pituitary，2012，15（1）：71-83.

[7] Beck-Peccoz P，Persani L. Medical management of thyrotropin-secreting pituitary adenomas[J]. Pituitary，2002，5：83-88.

[8] 魏梁鋒，岳志健，王守森. 垂體腺瘤分類(lèi)的研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志， 2005，18（6）：475-476.

[9] Socin HV，Chanson P，Delemer B，et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas：diagnosis and management in 43 patients[J]. Eur J Endocrinol，2003， 148（4）：433-442.

[10] Beck-Peccoz P，Persani L，Mannavola D，et al. Pituitary tumours：TSH-secreting adenomas[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009，23（5）：597-606.

[11] Sanno N，Teramoto A，Osamura RY，et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Clinical and biological heterogeneity and current treatment[J]. Neurooncol，2001，54（2）：179-186.

[12] 卓勤儉，程雷鳴. 混合性垂體促甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素、促性腺激素腺瘤致垂體甲狀腺功能亢進(jìn)癥一例[J/CD]. 中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5（12）：3687-3689.

[13] Nakayama Y，Jinguji S，Kumakura S，et al. Thyroid-stimulating hormone（thyrotropin）-secretion pituitary adenoma in an 8-yearold boy：case report[J]. Pituitary，2012，15（1）：110-115.

[14] Rabbiosi S， Peroni E，Tronconi GM，et al. Asymptomatic thyrotropin-secreting pituitary macroadenoma in a 13-year-old girl：successful first-line treatment with somatostatin analogs[J]. Thyroid，2012，22（10）：1076-1079.

[15] Yamada S，F(xiàn)ukuhara N，Horiguchi K，et al. Clinicopathological characteristics and therapeutic outcomes in thyrotropin-secreting pituitary adenomas：a single-center study of 90 cases[J]. Neurosurg，2014，121（6）：1462-1473.

[16] Malchiodi E，Profka E，F(xiàn)errante E，et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas：outcome of pituitary surgery and irradiation[J]. Clin Endocrinol Metab，2014，99（6）：2069-2076.

[17] 姜曉華，蔡潔，王慶衛(wèi)，等. 垂體促甲狀腺素瘤的臨床特點(diǎn)與診治分析[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（9）：1896-1898.

[18] Gatto F，Grasso LF，Nazzari E，et al. Clinical outcome and evidence of high rate post-surgical anterior hypopituitarism in a cohort of TSH-secreting adenoma patients： might somatostatin analogs have a role as first-line therapy？[J]. Pituitary，2015，18（5）：583-591.

[19] Brucker-Davis F，Oldfield EH，Skarulis MC，et al. Thyrotropin-secreting pituitary tumors：diagnostic criteria，thyroid hormone sensitivity，and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health[J]. J Clin Endocrinol. Metab，1999，84（2）：476-486.

[20] Beck-Peccoz P，Lania A，Beckers A，et al. European thyroid association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors[J]. Eur Thyroid，2013，2：76-82.

[21] Beck-Peccoz P，Persani L，Lania A. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas Endotext[J]. 2015，http//www. thyroidmanager. org/chapter/thyrotropin-secreting-pituitary -adenomas

[22] Van Varsseveld NC，Bisschop PH，Biermasz NR，et al. A long-term follow-up study of eighteen patients with hyrotrophin-secreting pituitary adenomas[J]. Clinical Endocrinology，2014，80：395-402.

[23] Barrande G，Pittino-Lungo M，Coste J，et al. Hormonal and metabolic effects of radio therapy in acromegaly Long-term results in 128 patients followed in a single center[J]. Clin Endocrinol Metab，2000：3779-3785.

[24] Besses GS，Burrow GN，Spaulding SW，et al. Dopamine infusion acutely inhibits the TSH and prolactin response to TRH[J]. Clin Endocrinol Metab，1975，41（5）：985-988.

[25] Scanlon MF，Weightman DR，Shale DJ，et al. Dopamine is a physiological regulator of thyrotrophin（TSH） secretion in normal man[J]. Clin Endocrinol，1979，10（1）：7-15.

[26] Mulinda JR，Hasinski S，Rose LI. Successful therapy for a mixed thyrotropin-and prolactin-secreting pituitary macroadenoma with cabergoline[J]. Endocr Pract，1999， 5（2）：76-79 .

[27] 陳適，李梅，連小蘭，等. 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物在垂體促甲狀腺激素瘤在診斷和治療中的作用[J]. 中華內(nèi)科雜志，2006，45（11）：910-913.

（收稿日期：2016-08-01）