基于健脾疏肝法觀察超聲藥物透入治療非酒精性脂肪性肝病30例

蘇冬梅 李樹斌 李軍祥

摘要 目的：觀察健脾疏肝方采用超聲藥物透入治療非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的療效。方法：選取2015年1月至2016年9月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)門診及住院收治的NAFLD30例，隨機(jī)分成2組，治療組采用健脾疏肝方超聲藥物透入，對照組單純采用超聲離子透入，療程3個月，隨訪3個月。觀察患者體重指數(shù)、血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、肝/脾CT值變化以及臨床癥狀的改善。結(jié)果：無論單純超聲離子透入或者配合中藥進(jìn)行超聲藥物透入治療均可有效改善NAFLD患者血清ALT、AST水平，降低患者肝/脾CT值，減輕患者脂肪肝程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；并可有效改善患者體重指數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），緩解患者肝區(qū)疼痛、脘腹脹滿、乏力等臨床癥狀。結(jié)論：本方采用超聲藥物透入外治NAFLD有較好療效，其遠(yuǎn)期療效體現(xiàn)飲食、運(yùn)動等綜合治療在NAFLD治療中的重要性。

關(guān)鍵詞 超聲藥物透入；健脾疏肝法；非酒精性脂肪性肝病

Abstract Objective：To observe the efficacy of ultrasound drug penetration in the treatment of NAFLD. Methods：A total of 30 patients were randomly divided into two groups. The treatment group were treated by ultrasound drug penetration of spleen-tonifying and liver-soothing medicine and the control group by ultrasound ion penetration. The treatment lasted for three months. Then， three-months′ follow-ups were performed for each patient. The monitored indexes included BMI， serum transaminase， liver/spleen CT ratio and clinical symptoms. Results：Both treatments in the two groups effectively improved the serum ALT， AST levels， reduced the patient′s liver/spleen CT value， improved the patient′s BMI， and relieved the clinical symptoms including liver pain， abdominal distention， and fatigue （P<0.001）. Conclusion：The formula in the treatment of NAFLD has a good effect with the long-term efficacy reflected in diet and sports.

Key Words Ultrasound drug penetration； Spleen-tonifying and liver-soothing method； Non-alcoholic fatty liver disease

中圖分類號：R285.6；R256.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.039

在我國一般人群中的脂肪肝患病率為10%～16%，在肥胖患者中，脂肪肝的檢出率高達(dá)38%[1]。北京健康人群脂肪肝檢出率最高達(dá)31.58%，其中30～60歲為高發(fā)年齡，40～50歲年齡組所占比例最高[2]，近幾年來脂肪肝的發(fā)病年齡已經(jīng)趨于年輕化。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝是隱源性肝硬化的重要原因之一，預(yù)后不佳。因此，針對脂肪肝防治的研究對降低肝硬化發(fā)生率，提高人們的生命質(zhì)量和工作效率，具有重要的意義。目前關(guān)于本病治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特效的治療藥物，而中醫(yī)學(xué)具有獨(dú)特的作用和優(yōu)勢，療效顯著[3]。前期在導(dǎo)師李軍祥教授指導(dǎo)下進(jìn)行臨床研究，證實(shí)健脾疏肝方可通過網(wǎng)絡(luò)調(diào)控非酒精性脂肪性肝炎的脂質(zhì)代謝，從而有效防治NASH[4]，但是療程長，患者口服中藥依從性不佳，且中藥口服不良反應(yīng)不易控制。因此，在前期研究基礎(chǔ)上將健脾疏肝方通過超聲離子透入外治NAFLD患者30例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年9月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)門診及住院的非酒精性脂肪肝病患者35例，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分成2組，治療組17例，對照組18例；其中，治療組2例、對照組3例未能堅(jiān)持治療退出，實(shí)際統(tǒng)計(jì)入組的患者30例，每組15例。納入的30例患者中男19例，女11例，男女之比是1.73∶1；年齡最大62歲，最小21歲；其中治療組男9例，女6例，平均年齡（43.16±10.45）歲；對照組男8例，女7例，平均年齡（37.63±11.79）歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，性別用χ2檢驗(yàn)，年齡用非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示2組間性別（χ2=0.136，P=0.713）、年齡（t=1.939，P=0.057），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入的30例患者中病程最長的19年，最短的1周，其中治療組病程為1周至10年，平均病程（41.68±48.14）個月；對照組為1周至19年，平均病程（61.57±52.14）個月；經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.549，P=0.127），具有可比性。納入的30例患者中，治療組平均體重指數(shù)（26.90±3.06），對照組（27.58±4.00）；治療組肝/脾CT值平均（0.629±0.31），對照組（0.607±0.154）；經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，2組間體重指數(shù)（P=0.605，F(xiàn)=0.273）、肝/脾CT值（P=0.81，F(xiàn)=0.059），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2006年及2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）門診或住院病例，確診為NAFLD；2）年齡18～70歲；3）試驗(yàn)前1月內(nèi)未接受藥品治療者；4）自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）哺乳、妊娠期或正準(zhǔn)備妊娠的婦女；2）過敏體質(zhì)及對本研究藥物已知成分或其他藥物過敏者；3）合并有心血管、腦血管、腎、膽和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；4）肝硬化者及其他原因引起肝功能異常的患者；5）1個月內(nèi)服用過藥物治療者；6）目前參加其他臨床試驗(yàn)的患者；7）妊娠急性脂肪肝、腦病脂肪肝綜合征、類脂質(zhì)沉積病、局灶性脂肪肝、肝脂肪類腫瘤，丙肝引起的脂肪肝等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 已入組病例但符合以下之一者，應(yīng)予剔除：1）誤診、誤納；2）符合排除標(biāo)準(zhǔn)；3）無任何檢測記錄者；4）由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價藥效者。

經(jīng)知情同意、并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的受試者，因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，因過敏，或治療過程中安全性檢查指標(biāo)出現(xiàn)異常（ALT≥300U/L，Cr>3倍正常值上限，PLT<50×109，WBC<3.0×109等），或其他不良反應(yīng)、治療無效而退出試驗(yàn)的病例，均作為脫落病例。

1.6 治療方法 在飲食、運(yùn)動干預(yù)[6]的基礎(chǔ)上，治療組采用健脾疏肝方（炒白術(shù)20 g、吳茱萸15 g、茯苓30 g、絞股蘭20 g、澤瀉20 g、丹參30 g、生山楂15 g，配方顆粒，由北京康仁堂藥業(yè)提供）超聲離子透入（超聲電導(dǎo)儀NAVA-01TD由北京諾亞同舟醫(yī)療技術(shù)有限公司提供，輸入功率75VA；選穴：雙側(cè)足三里及豐?。?，對照組單純采用超聲離子透入（雙側(cè)足三里及豐隆），1次/d，療程3個月，治療結(jié)束后，有效病例隨訪3個月。

1.7 觀察指標(biāo) 按統(tǒng)一方案分別于入組前、治療3個月后對患者腹部CT（肝/脾比值）進(jìn)行觀察和記錄，其中肝/脾CT比值為肝臟四個層面肝/脾比值的綜合。觀察患者治療前后及隨訪3個月后癥狀、體重、肝臟酶學(xué)（ALT、AST）變化。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用國際通用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間采用單因素或多因素方差分析，組內(nèi)采用重復(fù)測量方差分析，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝/脾CT比值 2組肝/脾CT值在治療結(jié)束后均升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，F(xiàn)=149.738）；其中，治療結(jié)束后治療組肝/脾CT值升高幅度及治療前后差值均比對照組大，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025、F=5.633，P<0.001、F=20.642）。見表1。

2.2 血清ALT、AST水平比較 治療組及對照組血清ALT、AST水平均隨著治療而呈逐漸下降趨勢，治療前2組ALT、AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.692，P=0.799）。治療結(jié)束后，無論治療組或是對照組ALT、AST水平與治療前比較均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），且AST水平恢復(fù)正常；與同時點(diǎn)的對照組比較，治療組ALT水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。隨訪3個月后，2組AST水平均在正常范圍內(nèi)，而ALT水平均保持下降趨勢，其中治療組ALT水平仍低于西藥組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。見表2、表3。

2.3 中醫(yī)證候積分 治療組及對照組中醫(yī)癥狀總積分隨著治療呈逐漸降低趨勢。治療組及對照組均于治療結(jié)束后癥狀總積分即明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，F(xiàn)=36.038）；隨訪3個月后2組癥狀總積分持續(xù)下降，與治療結(jié)束時比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。各結(jié)局點(diǎn)，2組間癥狀總積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.4 體重指數(shù) 治療組及對照組體重指數(shù)隨著治療呈逐漸降低趨勢。治療組、對照組于治療結(jié)束時及隨訪3月后體重指數(shù)均下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），隨訪3個月后體重指數(shù)較治療結(jié)束時仍持續(xù)下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。各結(jié)局點(diǎn)，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

2.5 安全性結(jié)局 本研究于治療前、治療3個月及隨訪3個月時對患者進(jìn)行腎功、心電圖、血尿便常規(guī)等安全性指標(biāo)檢測，觀察治療對患者是否存在不良反應(yīng)，以明確其安全性。本研究結(jié)果顯示：各結(jié)局點(diǎn)，2組患者安全性指標(biāo)均未見異常，所有患者均未出現(xiàn)任何與本病無關(guān)的不良反應(yīng)，均未見不良事件。

2.6 結(jié)論 本研究顯示：1）無論單純超聲離子透入治療或者配合中藥進(jìn)行超聲藥物透入治療均可有效改善NAFLD患者血清ALT、AST水平，降低患者肝/脾CT值，減輕患者脂肪肝程度；2）并可有效改善患者體重指數(shù)，緩解患者肝區(qū)疼痛、脘腹脹滿、乏力等臨床癥狀；3）研究結(jié)果顯示無論近期療效還是遠(yuǎn)期療效均較好，且未見不良反應(yīng)，表明配合飲食、運(yùn)動等綜合治療可更好地改善患者脂肪肝。

3 討論

NAFLD常見于肥胖、糖尿病等代謝綜合征患者。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無治療本病的特效藥物，而近年來，中醫(yī)藥作為治療本病的特色治療途徑之一，對改善患者的臨床癥狀，降低ALT、AST和血脂水平，促進(jìn)NASH的逆轉(zhuǎn)等方面有較好療效，已在臨床研究取得很大進(jìn)展。但是中藥口服依從性、不良反應(yīng)不易控制，有加重肝損害風(fēng)險，而中醫(yī)外治法歷來應(yīng)用廣泛，且不良反應(yīng)?。涣硗?，脂肪肝目前國內(nèi)外對于外治法方面的研究不多；因此本研究以超聲藥物透入外治脂肪肝。

超聲藥物透入是通過電脈沖致孔和超聲波的空化作用，使皮膚組織的通透性提高；通過超聲輻射壓和對流轉(zhuǎn)運(yùn)作用以及離子導(dǎo)入作用，使藥物透過皮膚進(jìn)入體內(nèi)，發(fā)揮治療作用。該方法簡單易行，具備中醫(yī)特色，且不良反應(yīng)小，易于為患者接受，不僅可降低患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，且可節(jié)省大量醫(yī)療資源。

本病多以病程較長，纏綿日久而成，故其病因病機(jī)較為復(fù)雜，在其病理演變過程中各種病因相互影響，互為因果。如暴飲暴食，飲食不節(jié)，傷及脾胃，脾失健運(yùn)，或情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，肝氣犯脾，脾失健運(yùn)，或病后失調(diào)，脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，濕聚成痰，痰郁日久化熱，痰濕阻滯，氣機(jī)不暢，瘀血內(nèi)停，阻滯脈絡(luò)。該方從本病的關(guān)鍵病機(jī)“脾虛肝郁，痰濁瘀阻”及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“見肝之病，當(dāng)先實(shí)脾”的理論角度出發(fā)，從肝脾論治，以達(dá)健脾疏肝、活血化濁，從而防治脂肪肝。其中白術(shù)甘、苦、溫，歸脾胃經(jīng)，健脾益氣、化濕降濁，吳茱萸暖肝和胃，降逆化濁，二者共奏健脾疏肝，故為君藥；茯苓甘、淡、平，歸心脾腎經(jīng)，健脾益氣、淡滲利濕，澤瀉甘淡滲泄、利濕化濁，絞股藍(lán)甘、苦、寒，歸肺脾腎經(jīng)，健脾益氣、活血降脂，共為臣藥；丹參活血化瘀、清心安神，山楂健胃消食、化瘀降濁，共為佐使藥。全方共奏健脾疏肝、活血化濁。前期研究已證實(shí)該方可通過多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控NASH脂質(zhì)代謝，從而防治本病。本研究結(jié)果亦顯示本方采用超聲藥物透入外治可明顯改善NAFLD患者肝/脾CT值、體重指數(shù)、肝臟酶學(xué)及臨床癥狀；其遠(yuǎn)期療效體現(xiàn)飲食、運(yùn)動等綜合治療在NAFLD治療中的重要性?？紤]本研究樣本量少，今后需在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心研究，制定完善的、具有中醫(yī)特色的綜合治療方案，以便更全面、系統(tǒng)的治療NAFLD，更好地進(jìn)行基層推廣應(yīng)用。

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（2016-11-06收稿 責(zé)任編輯：張文婷）