碘油聯(lián)合Embosphere微球?qū)Ω伟┗颊逿ACE療效及預(yù)后的影響

陸小華　朱小慶　儲(chǔ)玉山

[摘要] 目的 探討碘油聯(lián)合Embosphere微球?qū)π蠺ACE肝癌患者的療效及預(yù)后。 方法 選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院2010年1月～2012年6月接收的肝癌患者62例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與聯(lián)合組，對(duì)照組患者TACE治療中使用碘油栓塞，聯(lián)合組使用碘油聯(lián)合Embosphere微球栓塞，對(duì)比兩組患者治療前后腫瘤體積變化、治療前及治療后4周的甲胎蛋白（AFP）、肝功指標(biāo)水平，并對(duì)1、3、5年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 結(jié)果 聯(lián)合組患者治療后腫瘤體積明顯小于對(duì)照組（P < 0.05）；兩組患者治療后血清AFP水平較治療前均顯著下降（P < 0.05），聯(lián)合組患者治療后血清AFP水平低于對(duì)照組（P < 0.05）；治療后兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；聯(lián)合組患者治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；聯(lián)合組患者治療后平均生存時(shí)間為（47.21±6.32）個(gè)月，中位生存時(shí)間為（56.42±6.36）個(gè)月；對(duì)照組平均生存時(shí)間為（30.65±4.52）個(gè)月，中位生存時(shí)間位（18.69±4.38）個(gè)月；兩組患者治療后1、3、5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（93.55%）與聯(lián)合組（90.32%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 碘油聯(lián)合Embosphere微球可使行TACE治療的肝癌患者腫瘤縮小明顯，遠(yuǎn)期生存率提高，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 肝癌；碘油；三丙烯微球； 經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（c）-0186-05

[Abstract] Objective To explore the influence of iodine oil combined with Embosphere microsphere on effect and prognosis of patients with liver cancer. Methods Sixty-two cases of patients with liver cancer treated in Hospital Affiliated to Nantong University from January 2010 to June 2012 were selected as the study objects， and were divided into control group and combination group according to choice of the materials. The control group were used with iodine oil in TACE treatment， and the combination group were used with iodine oil combined with Embosphere microsphere therapy. Tumor volume before and after treatment， and α-fetal protein （AFP）， liver function level before treatment and after treatment of four weeks were contrasted in the two groups， and survival rates after treatment of a year， three years and five years and incidence of adverse reactions after treatment were figured in the two groups. Results After treatment， tumor volume of the combination group was significantly smaller than that of the control group （P < 0.05）. Serum AFP level significantly decreased when compared with that before treatment in the two groups（P < 0.05）， which in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in Alanine aminotransferase （ALT） level between the two groups （P > 0.05）. There were significant differences in levels of glutamic-oxalacetic transaminase （AST）， total bilirubin （TBIL） and albumin （ALB） between the combined group and the control group （P < 0.05）. Average survival time was （47.21±6.32） months in the combination group， and median survival time was （56.42±6.36） months， while average survival time was （30.65±4.52） months in the control group， and median survival time （18.69±4.38） months. There were statistically significant in survival rates after treatment of a year， three years and five years in the two groups （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the control group was 93.55%， with no significant difference when compared with that of 90.32% in the combination group（P > 0.05）. Conclusion Iodine oil combined with Embosphere microspheres can make tumor volume small in TACE treatment of patients with liver cancer， with high long-term survival rate. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Liver cancer； Iodine oil； Three acrylic microspheres； Transcatheter arterial chemoembolization

原發(fā)性肝癌屬于我國(guó)臨床常見惡性腫瘤之一，目前臨床治療多采用手術(shù)切除、肝臟移植、局部消融、動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、生物免疫治療等多種手段，其中手術(shù)切除為根治肝癌的首選方法。近年來選擇TACE治療肝癌得到了臨床醫(yī)師肯定，已然成為無法實(shí)施手術(shù)切除治療的肝癌患者首選治療方案之一[1]。另有研究表明，TACE在治療過程中存在較為嚴(yán)重的毒副作用，部分患者因不耐受反復(fù)TACE治療出現(xiàn)肝功能損害加重情況，導(dǎo)致TACE治療中斷，對(duì)其遠(yuǎn)期療效造成影響，有學(xué)者提出在TACE治療中優(yōu)選栓塞劑以進(jìn)一步提高治療效果[2]。本研究主要對(duì)肝癌患者使用碘油及Embosphere微球作為栓塞材料進(jìn)行TACE治療效果進(jìn)行分析，旨在為肝癌患者TACE治療中栓塞材料的選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年6月南通大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）介入放射科初治的62例肝癌患者，均行TACE治療。根據(jù)栓塞材料不同，將使用碘油的患者作對(duì)照組，使用碘油及Embosphere微球的患者作為聯(lián)合組，每組患者31例。對(duì)照組中男22例，女9例，年齡為29～61歲，平均（43.69±10.27）歲；腫瘤大小平均（73.42±19.21）cm2；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)23例，B級(jí)8例；門脈癌栓：有9例，無22例；生存質(zhì)量卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥60分。聯(lián)合組中男21例，女10例，年齡為30～63歲，平均（43.76±10.15）歲；腫瘤大小平均（73.11±18.96）cm2；肝功能分級(jí)：A級(jí)26例，B級(jí)5例；門脈癌栓：有6例，無25例；KPS評(píng)分≥60分。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇標(biāo)準(zhǔn)：①首次接受TACE治療；②無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的巨塊型或結(jié)節(jié)性，以單發(fā)病灶為主，單發(fā)病灶直徑≤12 cm；③KPS評(píng)分≥60分；④肝功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑤無明顯動(dòng)門脈瘺及動(dòng)靜脈瘺；⑥本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)，患者及家屬知情并自愿簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物過敏；②存在明顯心肝腎等機(jī)體器官嚴(yán)重功能障礙；③不能配合完成本研究治療及隨訪。

1.3 方法

兩組患者均在治療前對(duì)患者病歷資料以及MRI、CT等影像學(xué)資料進(jìn)行檢查。采用Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺，借助導(dǎo)管技術(shù)在肝總動(dòng)脈插管，經(jīng)造影顯示肝癌腫瘤位置、大小、血管及供血?jiǎng)用}分布等情況，使用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}經(jīng)二次造影，確認(rèn)后進(jìn)行TACE治療，兩組均選擇奧沙利鉑100～150 mg、表柔比星30～40 mg作為化療藥物灌注。

對(duì)照組使用5～20 mL碘油為栓塞材料，術(shù)中根據(jù)腫瘤血管流速調(diào)整碘油注入速度，實(shí)時(shí)觀察，避免發(fā)生反流，直至靶血管閉塞，腫瘤染色消失。

聯(lián)合組以Embosphere微球與碘油為栓塞材料，在術(shù)中使用時(shí)需根據(jù)患者造影情況對(duì)微球直徑進(jìn)行選擇，包括300～500 μm及500～700 μm兩種規(guī)格，使用前需將造影劑與微球保存液按照1∶1的比例充分混合，配置成混懸液，確保微球呈懸浮狀態(tài)。栓塞時(shí)先將碘油注入，后將混懸液勻速緩慢注入，靶血管血流顯著減緩后可借助造影對(duì)腫瘤血供情況進(jìn)行觀察，直到靶血管完全閉塞且腫瘤染色消失為止。經(jīng)再次造影確保腫瘤病灶無染色，栓塞完成。

兩組患者TACE治療后均行常規(guī)監(jiān)護(hù)，對(duì)患者肝腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。所有患者出院后均實(shí)施隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者分別于治療前、治療后4周左右進(jìn)行MRI或CT檢查，檢測(cè)甲胎蛋白（AFP）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）。治療前后分別采集患者3 mL靜脈血，經(jīng)3000 r/min離心15 min，離心半徑10 cm，血清分離所得為2 mL，放入冰箱內(nèi)-40℃保存，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對(duì)血清中AFP水平進(jìn)行測(cè)定，試劑均選擇儀器配套試劑，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。AST、ALT、ALB、TBIL均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，操作均按照說明書進(jìn)行。

腫瘤大?。簠⒄誐RI或CT結(jié)果，橫斷面中腫瘤最大垂徑的乘積或乘積之和即為腫瘤大小。對(duì)兩組患者治療后1、3、5年生存率進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)。記錄兩組患者治療后1周內(nèi)是否存在惡心嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，生存率用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤大小比較

兩種患者治療后腫瘤大小與治療前相比均明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；聯(lián)合組患者治療后腫瘤體積小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 對(duì)比兩組患者生化指標(biāo)及免疫指標(biāo)比較

兩組患者治療后血清AFP水平較治療前均顯著下降（P < 0.05），聯(lián)合組患者治療后血清AFP水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清ALT水平較治療前均顯著上升（P < 0.05）。兩組患者治療后AST、TBIL、ALB水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3兩組患者生存情況比較

聯(lián)合組患者治療后平均生存時(shí)間為（47.21±6.32）個(gè)月，中位生存時(shí)間為（56.42±6.36）個(gè)月；對(duì)照組平均生存時(shí)間為（30.65±4.52）個(gè)月，中位生存時(shí)間為（18.69±4.38）個(gè)月；兩組患者治療后1、3、5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3、圖1。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者均伴有不同程度不良反應(yīng)，對(duì)照組共28例（90.32%）患者存在不良反應(yīng)，其中14例惡心、嘔吐，24例發(fā)熱，23例伴有肝區(qū)疼痛，22例ATL升高；聯(lián)合組共29例（93.55%）患者存在不良反應(yīng)，其中12例為惡心、嘔吐，26例為發(fā)熱，24例ALT升高，25例肝區(qū)疼痛。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

目前肝癌患者多借助手術(shù)治療，因肝臟屬于雙重供血器官，正常肝組織供血20%左右來源于肝動(dòng)脈，其他來源于門靜脈，而原發(fā)性肝癌患者相反，癌灶血供多為肝動(dòng)脈供血，因此在治療中通過肝動(dòng)脈內(nèi)化療或栓塞可以提高患者腫瘤組織內(nèi)藥物濃度，可對(duì)其血供進(jìn)行阻斷，藥效發(fā)揮時(shí)間長(zhǎng)，可顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死并縮小病灶，并且不會(huì)對(duì)機(jī)體正常肝組織造成嚴(yán)重影響[3-5]。相關(guān)研究表明，腫瘤患者化療治療與使用抗癌藥物治療過程中腫瘤內(nèi)藥物與腫瘤接觸時(shí)間與藥物濃度呈正比，經(jīng)動(dòng)脈化療藥物灌注后，腫瘤組織內(nèi)藥物峰值濃度比值與靜脈給藥相比高出40%～200%，且藥物濃度可成倍增加，明顯提高癌細(xì)胞殺傷力，通過肝部導(dǎo)管動(dòng)脈灌注可顯著提高藥物濃度，增加療效，提高化療藥物對(duì)腫瘤的治療效果[6-8]。另有研究認(rèn)為，肝癌患者治療中聯(lián)合化療藥物與栓塞劑可以增加藥物在腫瘤灶停留的時(shí)間，可在一定程度上增加治療效果[9-11]。TACE在肝癌患者治療中取得了較好的效果，但是仍存在一定不足，通過分析大量研究經(jīng)過發(fā)現(xiàn)，肝癌患者經(jīng)TACE治療后大多數(shù)腫瘤未能完全壞死，需反復(fù)進(jìn)行治療，分析其原因認(rèn)為可能與治療中栓塞不完全、多支動(dòng)脈供血或術(shù)后形成側(cè)支循環(huán)等多種因素有關(guān)。也可能與TACE治療不能對(duì)腫瘤劑周邊血管完全進(jìn)行栓塞有關(guān)，或與治療過程中栓塞劑流失導(dǎo)致腫瘤血管再通存在關(guān)聯(lián)。相關(guān)學(xué)者研究指出，肝癌患者在實(shí)施TACE術(shù)治療的過程中化療藥物應(yīng)用的劑量對(duì)患者療效不產(chǎn)生較大影響，但栓塞劑的選擇及患者腫瘤血管栓塞程度均會(huì)對(duì)治療效果造成重要影響[12-15]。因此，在TACE術(shù)治療中應(yīng)對(duì)栓塞劑進(jìn)行合理選擇。

以往肝癌患者臨床TACE治療栓塞劑多選擇碘油，但單獨(dú)使用碘油存在流失等弊端，效果不理想。相關(guān)研究表明，在TACE治療中，應(yīng)用碘油的基礎(chǔ)上聯(lián)合Embosphere微球可對(duì)碘油單獨(dú)應(yīng)用弊端進(jìn)行克服，提高栓塞治療效果[16]。Embosphere微球?qū)儆谛滦退ㄈ麆?，安全性較高[17-18]。Embosphere微球相對(duì)較小且均勻，屬于固體永久栓塞劑，在肝癌治療過程中經(jīng)栓塞后造影可對(duì)患者腫瘤血管阻斷情況進(jìn)行顯示，腫瘤可快速處于缺血狀態(tài)，使用Embosphere微球聯(lián)合碘油栓塞的效果更佳[19]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者治療后腫瘤大小明顯小于對(duì)照組；因Embosphere微球較小，通過應(yīng)用Embosphere微球可直接抵達(dá)患者腫瘤末梢血管，降低其形成側(cè)支循環(huán)的概率，降低治療次數(shù)，治療后腫瘤組織壞死，瘤體經(jīng)吸收逐步減小。聯(lián)合組患者治療后1、3、5年生存率明顯高于對(duì)照組；表明聯(lián)合使用Embosphere微球?yàn)樗ㄈ麆┛捎行浹a(bǔ)碘油的不足，提高腫瘤血管栓塞時(shí)間，確保栓塞期間腫瘤處于完全缺血狀態(tài)，效果滿意。聯(lián)合組患者治療后血清AFP、AST、TBIL、ALB水平與對(duì)照組相比存在顯著差異；Embosphere微球作為栓塞劑在肝癌患者TACE術(shù)中應(yīng)用可將腫瘤學(xué)管血供有效阻斷，栓塞效果顯著。兩組患者治療后均存在較多不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱等，對(duì)患者生存質(zhì)量造成影響。相關(guān)研究表明，肝癌患者TACE治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其嚴(yán)重程度與腫瘤部位及栓塞程度存在關(guān)聯(lián)，患者治療后體溫升高的主要原因是栓塞后癌灶壞死，炎性細(xì)胞大量釋放致熱物有關(guān)[20]。

綜上所述，肝癌患者TACE治療中以碘油聯(lián)合Embosphere微球?yàn)樗ㄈ麆┑闹委熜Ч^單獨(dú)使用碘油為好，1年生存率較高，可臨床推廣應(yīng)用。但本研究中聯(lián)合組患者治療后疼痛及發(fā)熱發(fā)生率高，程度較重，因此應(yīng)針對(duì)不良反應(yīng)的控制及預(yù)防方面需要展開更深層次的研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文編輯：李岳澤）