二至丸合桂枝湯對絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱患者生殖激素、改良Kupperman評分和ki67表達的影響

楊慧芬　羅華　楊歐歐

[摘要] 目的 探討二至丸合桂枝湯對絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱患者生殖激素、改良Kupperman評分和ki67表達的影響。 方法 選取2014年1月～2016年6月在杭州市中醫(yī)院接受他莫西芬治療出現(xiàn)潮熱癥狀的絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者138例，按隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各69例。對照組采用谷維素治療，研究組采用二至丸合桂枝湯治療，治療時間均8周。觀察兩組治療前后生殖激素水平、改良Kupperman評分、潮熱癥狀評分；研究組隨機抽取30例患者檢測治療前后乳腺組織ki67表達水平；觀察兩組治療期間藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。 結(jié)果 研究組治療后孕酮（P）、促黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）水平均較治療前顯著降低（均P < 0.05），睪酮（T）較治療前顯著升高（P < 0.05），雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。對照組治療后E2、P、LH、FSH、T、PRL水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。研究組治療后潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分均較治療前顯著降低（均P < 0.05），對照組治療后潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。研究組治療前后乳腺組織ki67表達差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組均未見治療相關(guān)不良反應(yīng)。 結(jié)論 二至丸合桂枝湯對絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱具有明顯療效，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] Luminal型乳腺癌；他莫西芬；二至丸；桂枝湯；類更年期綜合征；ki67

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（c）-0175-04

[Abstract] Objective To explore the effects of Erzhi Pills and Guizhi Decoction for the reproductive hormone， modified Kupperman score and ki67 expression of premenopausal Luminal type breast cancer patients with tidal fever after treatment. Methods One hundred and thirty-eight premenopausal Luminal type breast cancer patients with tidal fever after receiving Tmoxifen treatment in Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2014 to June 2016 were selected， and they were divided into study group and control group by random number table method， with 69 cases in each group. The control group received Oryzanol， the study group was given Erzhi Pills and Guizhi Decoction， the course was 8 weeks. The levels of reproductive hormone， modified Kupperman score， tidal fever score of the two groups before and after treatment were observed； 30 patients from study group were chosen to detect the expression of ki67 in mammary tissue before and after treatment； the drug adverse reactions of the two groups during treatment were observed. Results The levels of progesterone （P）， luteinizing hormone （LH）， prolactin （PRL） in study group after treatment were all significantly lower than those before treatment （all P < 0.05）， testosterone （T） was significantly higher than that before treatment （P < 0.05）， while estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH） had no significant differences compared with those before treatment （P > 0.05）. The levels of E2， P， LH， FSH， T， PRL in the control group after treatment had no significant differences compared with those before treatment （all P > 0.05）. The tidal fever score and modified Kupperman score in the study group after treatment were all lower than those before treatment （all P < 0.05）， the tidal fever score and modified Kupperman score in the control group after treatment had no significant differences compared with those before treatment （all P > 0.05）. There was no statistically significant difference of the expression of ki67 in mammary tissue in the study group before and after treatment （P > 0.05）. Both groups had no drug adverse reactions. Conclusion Erzhi Pills and Guizhi Decoction has obvious curative effect for tidal fever after treatment in patients with premenopausal Luminal type breast cancer， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Luminal type breast cancer； Tmoxifen； Erzhi Pills； Guizhi Decoction； Analogous climacteric syndrome； ki67

乳腺癌分子分型可指導腫瘤個體化治療，基因表型不同對化療和內(nèi)分泌治療的敏感性有重要影響，臨床常用來指導臨床用藥。Luminal型乳腺癌的發(fā)病率所占比例約為45%，是最常見的分子亞型，主要特點為對化療不敏感，且對內(nèi)分泌治療敏感，患者主要從內(nèi)分泌治療中獲益[1]。內(nèi)分泌治療可改善乳腺癌生長依賴的內(nèi)分泌環(huán)境，降低Luminal型乳腺癌的復發(fā)率，提高5年生存率，但內(nèi)分泌治療可影響絕經(jīng)前患者體內(nèi)生殖激素的水平和分泌節(jié)律，出現(xiàn)潮熱、月經(jīng)紊亂、情緒變化等類絕經(jīng)期癥狀，降低了患者內(nèi)分泌治療的依從性[2]。中醫(yī)認為乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療后的內(nèi)分泌失調(diào)癥狀根本在于肝郁脾虛，肝腎陰虧，陰虛火旺，先天腎氣衰退則后天營衛(wèi)不和，臨床多表現(xiàn)為肝腎陰虧、營衛(wèi)不和。本研究采用補肝益腎之二至丸和調(diào)和營衛(wèi)之桂枝湯合用治療Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療后潮熱癥狀患者，取得良好效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年6月在杭州市中醫(yī)院接受內(nèi)他莫西芬治療出現(xiàn)潮熱癥狀的絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者138例進行研究，所有患者均經(jīng)手術(shù)病理證實為乳腺癌，免疫組化：雌激素受體（ER）（+）和/或孕激素受體（PR）（+），人表皮生長因子受體（HER）（-）；均經(jīng)枸櫞酸他莫西芬片治療；年齡18～45歲，雌激素水平處于未絕經(jīng)狀態(tài)；KPS評分≥60分，預計生存期≥6個月；接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不同程度的潮熱、月經(jīng)紊亂等更年期癥狀；均符合肝腎陰虛營衛(wèi)不合的辨證標準；所有患者均對研究知情并簽署知情同意書。排除正在接受化療或其他臨床研究者；排除嚴重腹水、惡病質(zhì)、腦轉(zhuǎn)移者；排除伴有其他部位原發(fā)腫瘤者；排除既往接受過卵巢去勢或卵巢切除術(shù)者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各69例。對照組69例，年齡26～43歲，平均（37.41±5.84）歲；TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱ期39例，Ⅲ期11例；手術(shù)方式：根治術(shù)21例，改良根治術(shù)40例，保乳術(shù)8例；潮熱時間：上午21例，下午34例，前半夜9例，其他時間5例；病理類型：浸潤性導管癌66例，浸潤性小葉癌2例，黏液腺癌1例。研究組69例，年齡27～45歲，平均（37.62±5.63）歲；TNM分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期38例，Ⅲ期9例；手術(shù)方式：根治術(shù)20例，改良根治術(shù)38例，保乳術(shù)11例；潮熱時間：上午24例，下午33例，前半夜10例，其他時間2例；病理類型：浸潤性導管癌67例，浸潤性小葉癌2例。兩組患者年齡、分期、手術(shù)方式、潮熱時間、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

入組后，對照組給予谷維素（哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：15021702，規(guī)格，10 mg）20 mg口服，3次/d。研究組給予二至丸聯(lián)合桂枝湯治療，方劑組成：女貞子、旱蓮草各10 g，桂枝、芍藥、生姜各9 g，炙甘草6 g，大棗12枚，水煎至300 mL，每日1劑，分3次服用。兩組均以4周為1個療程，均連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

①血清生殖激素水平。治療前后抽取患者外周靜脈血，采用放射免疫法檢測血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）和泌乳素（PRL）。②更年期癥狀。治療前后根據(jù)改良Kupperman評分[3]評價患者的潮熱汗出癥狀及總體更年期期癥狀，潮熱汗出總分3分，0分表示無癥狀，1分表示<3次/d，2分表示3～9次/d，3分表示≥10次/d；改良Kupperman評分總分63分，得分越高癥狀越嚴重。③ki67表達。研究組隨機選擇30例試驗對象，在治療前細針穿刺活檢（FCN）或懷疑惡性病變的病例手術(shù)切取活檢，治療后再次細針穿刺活檢，取得病理標本，石蠟固定包埋，送檢查進行ki67免疫組化染色，根據(jù)高倍鏡視野下陽性細胞數(shù)平均比值進行分級，ki67陽性為核境界清晰的棕色、棕褐色顆粒，每張切片隨機計數(shù)8個高倍視野1000個細胞中陽性細胞所占百分比[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱患者治療前后生殖激素水平比較

兩組治療前E2、P、LH、FSH、T、PRL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）；研究組治療后P、LH、PRL水平較治療前顯著降低（均P < 0.05），T值較治療前顯著升高（P < 0.05），E2、FSH與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。對照組治療后E2、P、LH、FSH、T、PRL水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。治療后研究組P、LH、PRL水平低于對照組（均P < 0.05），T值高于對照組（P < 0.05），兩組治療后E2、FSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱患者治療前后改良Kupperman評分比較

兩組治療前潮熱癥狀評分和總體改良Kupperman評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）；研究組治療后潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分均較治療前顯著降低（均P < 0.05），對照組治療后潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05），治療后研究組潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分均顯著低于對照組（P < 0.05）。

2.3 研究組治療前后ki67表達變化

研究組治療前乳腺組織ki67表達為（15.24±3.29）%，治療后乳腺組織ki67表達為（14.97±3.74）%，差異無統(tǒng)計學意義（t = 0.345，P > 0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

兩組治療過程中均無藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

Luminal型乳腺癌主要從內(nèi)分泌中獲益，他莫西芬是選擇性ER拮抗劑，體內(nèi)可活化為恩度昔芬，同E2競爭性結(jié)合ER，改變?nèi)橄侔┥L的激素微環(huán)境，抑制腫瘤生長，研究顯示，他莫西芬治療可降低47%的乳腺癌術(shù)后復發(fā)和20%的5年病死率[4-6]。臨床上采用他莫西芬輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前Luminal型的一般方案為：服用他莫西芬2～3年，如無絕經(jīng)和復發(fā)轉(zhuǎn)移，則繼續(xù)服用他莫西芬，如絕經(jīng)則改用來曲唑，復發(fā)轉(zhuǎn)移則改用卵巢去勢聯(lián)合芳香酶抑制劑治療。他莫西芬治療是長期的過程，常見潮熱、盜汗等類更年期癥狀，不良反應(yīng)的數(shù)目和程度與患者依從性差和中斷治療率顯著相關(guān)[7-8]。

臨床上治療乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后潮熱方法有激素治療、非激素治療、輔助治療和非藥物治療。激素替代治療是治療更年期潮熱的主要方式，治療潮熱效果確切，但基礎(chǔ)研究顯示低劑量雌、孕激素可加速乳腺癌發(fā)展，目前臨床應(yīng)用具有較大爭議，尚缺乏大規(guī)模臨床研究證明激素替代療法對乳腺癌患者安全性[9-10]。非激素藥物中選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和γ-氨基丁酸口干、食欲減退、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不易被患者接受。谷維素可調(diào)整和改善植物神經(jīng)功能，改善精神神經(jīng)失調(diào)癥，常用于治療更年期綜合征，但單獨應(yīng)用效果欠佳，采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療可提高療效[11-12]。

中醫(yī)上內(nèi)分泌治療所致類更年期綜合征多歸于“郁證”“臟躁”“經(jīng)斷前后諸證”等范疇。中醫(yī)經(jīng)典理論認為女性腎-天癸-沖任-胞宮軸調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能，腎氣衰退是主因，腎氣衰退可致陰陽失衡和脾胃之氣衰退，脾胃失煦，化源不生，則營衛(wèi)不和，出現(xiàn)陰陽、氣血、營衛(wèi)失調(diào)，導致肝腎陰虛、營衛(wèi)不合，表現(xiàn)為發(fā)熱、汗出、易感外邪等類絕經(jīng)期癥狀[13-14]。二至丸由女貞子、旱蓮草組成，女貞子甘平，為少陰之精，可益肝補腎，旱蓮甘寒，可入腎補精；桂枝湯中由桂枝、芍藥、生姜、炙甘草，大棗組成，生姜、大棗、甘草皆為食物，為脾胃所喜為補，合桂枝、芍藥，辛甘酸甘合化，促進脾胃氣血化生，“從脾胃以達營衛(wèi)，周行一身，融表里，調(diào)陰陽，和氣血”，具有補脾胃以生氣血、調(diào)陰陽以求平衡之功效[15-17]。二方合用，補肝腎、生氣血、調(diào)陰陽，可達陰平陽秘、諸病自消之功效?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，桂枝湯可通過影響前列腺素E2（PGE2）、15羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）、一氧化氮合酶（NOS）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、5羥色胺（5-HT）、蛙皮素等多種體溫調(diào)節(jié)物質(zhì)的水平，發(fā)揮體溫調(diào)節(jié)作用[18-21]。二至丸可影響更年期綜合征大鼠下丘腦5-HT神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低肛溫[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組LH、PRL顯著降低，T水平升高，而FSH和E2水平未見顯著差異，患者潮熱癥狀評分和改良Kupperman評分顯著降低，說明二至丸聯(lián)合桂枝湯可減輕Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療后潮熱等類更年期癥狀，作用機制不是通過提高雌激素水平實現(xiàn)，詳細機制有待進一步研究。

研究顯示，Ki67是與細胞增殖相關(guān)的核抗原，是腫瘤增殖的重要指標，ki67高表達與乳腺癌復發(fā)和死亡風險增加有關(guān)[23]。本研究對治療前后患者乳腺組織ki67表達進行觀察，結(jié)果顯示治療前后乳腺組織ki67表達差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果認為二至丸合桂枝湯未增加乳腺組織ki67表達，具有良好的安全性，具體機制尚有待進一步研究。

綜上所述，二至丸合桂枝湯對絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌治療后潮熱具有明顯療效，安全性高，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-10-10 本文編輯：張瑜杰）