經(jīng)前期綜合征發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

趙玲娥，陳麒翔，楊紅杰，井小會(huì)

(1.華亭縣人民醫(yī)院，甘肅 華亭 744100； 2.甘肅省康復(fù)醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

·綜 述·

經(jīng)前期綜合征發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

趙玲娥1，陳麒翔1，楊紅杰1，井小會(huì)2

(1.華亭縣人民醫(yī)院，甘肅 華亭 744100； 2.甘肅省康復(fù)醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

經(jīng)前期綜合征是育齡期婦女常見(jiàn)病與多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制主要從宏觀和微觀兩方面探討，且非常復(fù)雜?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其病因尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)激素治療以及抑制排卵等方式來(lái)治療PMS，而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要與肝失疏泄有關(guān)。本文分別從宏觀和微觀來(lái)研究其發(fā)病機(jī)制以及藥物的治療作用機(jī)制。

經(jīng)前期綜合征/機(jī)制；經(jīng)前期綜合征/治療；進(jìn)展；綜述

經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome， PMS)是指育齡婦女在月經(jīng)前周期性反復(fù)發(fā)作的以影響婦女生活質(zhì)量，并涉及機(jī)體精神及行為為特征的一類癥候群。其癥狀在月經(jīng)來(lái)潮后迅速減輕直至消失。PMS多見(jiàn)于25～45歲育齡婦女，癥狀常出現(xiàn)于月經(jīng)前1～2周。主要癥狀歸納為：①軀體癥狀：乳房脹痛、頭痛、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能減退、肢體水腫等。②精神癥狀：焦慮、抑郁、易怒、睡眠質(zhì)量差、疲乏等。③行為改變：記憶里減退、注意力不集中等。PMS是育齡婦女發(fā)病率較高的疾病之一，歸屬中醫(yī)學(xué)“經(jīng)行前后諸證”的范疇。隨著社會(huì)壓力的增加和快節(jié)奏的生活方式，近年來(lái)PMS的發(fā)病率逐漸升高，且日益受到研究者的重視。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PMS的研究

1.1 PMS機(jī)制研究

有研究[1]表明：該病可能與相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)(主要包括單胺類、氨基酸類和肽類)失調(diào)有關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PMS的病因與發(fā)病機(jī)制目前沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化定論，中樞和外周血中的激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、維生素、微量元素，以及遺傳因素等是PMS主要研究方向，目前中樞機(jī)制在PMS病理學(xué)中的作用已經(jīng)明確，其主要涉及中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、孕酮的周期性變化及某些激素失調(diào)的變化。經(jīng)前煩躁、易怒等癥狀是由體內(nèi)性激素的異常變化通過(guò)中樞神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)性變化而出現(xiàn)。另外，隨著PMS患者血β-內(nèi)啡肽濃度的下降，下丘腦-垂體-卵巢軸的功能受影響，亦可以導(dǎo)致激動(dòng)、煩躁、易怒等情緒癥狀。研究[2]發(fā)現(xiàn)：鐵、鋅的適量攝入可以大大降低PMS患病率，且苦味受體基因TAS2R38及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(5-HTTLPR)與PMS患者的易感性和輕重程度有關(guān)。

1.2 PMS治療方式

1.2.1 藥物治療

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，主要還是通過(guò)對(duì)癥治療、調(diào)控精神癥狀、抑制排卵治療等，雖能較快地緩解癥狀，但對(duì)身體危害大、副作用多、遠(yuǎn)期療效不理想[3]。具體主要通過(guò)以下方式來(lái)治療PMS：①抗焦慮劑。主要適合于有明顯情緒激動(dòng)、易怒、焦慮等的PMS患者。苯二氮卓類藥物阿普唑侖可以有效控制PMS癥狀，但僅僅局限于黃體期階段用藥有效。該藥藥效作用快，經(jīng)前用藥時(shí)劑量應(yīng)逐漸遞增，無(wú)依賴性，有些患者前期可有嗜睡、惡心、嘔吐等副作用，但短期內(nèi)通常會(huì)自動(dòng)消失。②溴隱停。溴隱停被普遍認(rèn)為是催乳素的抑制劑，對(duì)經(jīng)前乳房疼痛及PMS情感癥狀有效，有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、陣發(fā)性行動(dòng)過(guò)速等癥狀，因此餐中服用該藥副作用會(huì)減輕。③達(dá)那唑。達(dá)那唑?qū)倏勾傩韵偌に刂苿?，主要通過(guò)下丘腦-垂體促性腺激素軸發(fā)揮抑制作用，可以顯著降低經(jīng)前癥狀，但因該藥可致肝功能損害并有雄激素活性，故臨床被限制廣泛使用。④利尿劑。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為體液潴留可導(dǎo)致PMS的許多癥狀，螺內(nèi)酯除了有利尿作用，還可抑制血管緊張素功能而影響中樞，從而既可減輕水潴留癥狀又可改善精神癥狀[4]。⑤促性腺素釋放激素增效劑(GnRH-a)。GnRH-a的藥物作用機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)垂體水平，使垂體促性腺激素分泌受抑制，達(dá)到低雌激素低促性腺素狀態(tài)，相當(dāng)于切除卵巢的效果。用藥時(shí)不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月，防止骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折形成。⑥低劑量雌激素。低劑量雌激素能有效緩解經(jīng)前期癥狀。長(zhǎng)期服用會(huì)增加腺癌的發(fā)生率、會(huì)使子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)，因此每28天需局部給予12 d的孕激素，這樣既緩解經(jīng)前期癥狀又防止給予孕激素而誘發(fā)PMS。常用的是含左炔諾酮的宮內(nèi)節(jié)育器和孕激素凝膠。⑦性激素。包括口服避孕藥和孕酮。目前口服避孕藥治療PMS的觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，是否具有理想療效尚未證實(shí)。長(zhǎng)期運(yùn)用于PMS治療的是黃體期孕酮補(bǔ)充療法，小樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)其有療效。⑧選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑(SSRIs)。SSRIs能顯著改善經(jīng)前期癥狀，無(wú)依賴性、無(wú)低血壓或鎮(zhèn)靜的副作用，且容易耐受，目前被認(rèn)為是治療PMS的一線藥物。常用的氯苯萘胺、氟西汀、帕羅西汀等藥物有明顯的效果[5]。

1.2.2 手術(shù)治療

對(duì)于嚴(yán)重的PMS采用放射破壞卵巢功能或手術(shù)切除子宮、卵巢。雖然這種根治性治療方法在頑固PMS期間能獲滿意療效，但前提是藥物或其他治療無(wú)效，是最后備用的一種治療方式，對(duì)中年及較年輕的婦女要更為慎用。常用的方法有子宮切除術(shù)伴雙卵巢切除術(shù)、子宮內(nèi)膜切除術(shù)、腹腔鏡下雙卵巢切除術(shù)。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)PMS的研究

PMS臨床表現(xiàn)眾多，如經(jīng)行頭痛、咳喘、發(fā)熱、浮腫、吐衄、泄瀉、情志異常等。古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)PMS無(wú)單獨(dú)記載，現(xiàn)代《中醫(yī)婦科學(xué)》將PMS癥狀統(tǒng)稱為“月經(jīng)前后諸證”。正如《金匱要略·婦人雜病脈證并治》[6]曰：“婦人臟躁，喜悲傷欲哭，象如神靈所作?！?/p>

2.1 PMS病因

PMS與經(jīng)期及其氣血的盈虛、前后沖任變化較正常時(shí)急聚，氣血虧虛或壅滯密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病涉及的臟腑主要有肝、脾、腎，而肝為重中之重。有學(xué)者[7-8]認(rèn)為：月經(jīng)的根基在腎，化源在脾，調(diào)節(jié)則在肝，而肝郁居首位。劉完素曰：“天癸既行，皆屬厥陰?！比~天士云：“女子以肝為先天?！盵9]《婦科玉尺》云：“婦人平日水養(yǎng)木，血養(yǎng)肝……皆血也?！币虼?，女子以肝、血為本，肝疏泄失常決定女子月經(jīng)關(guān)系的發(fā)生變化，影響臟腑氣機(jī)，導(dǎo)致PMS的發(fā)生[10]。

2.2 PMS發(fā)病機(jī)制

PMS的發(fā)病機(jī)制與肝失疏泄密切相關(guān)。肝失疏泄包括疏泄不及和疏泄太過(guò)。女子肝失疏泄，導(dǎo)致沖任氣血失調(diào)，臟腑功能紊亂，情志異常，而發(fā)為月經(jīng)前后諸癥。若肝疏泄太過(guò)，則臟腑氣機(jī)逆亂，肝臟氣機(jī)不和，橫竄上逆為患，表現(xiàn)為頭痛，急躁易怒，情緒波動(dòng)較平常嚴(yán)重；肝疏泄不及，則情緒抑郁不暢，使肝氣郁結(jié)，木失條達(dá)，表現(xiàn)為抑郁不樂(lè)、意志消沉，甚則悲傷哭泣、乳房胸脅脹痛等。結(jié)合肝臟的特性及肝經(jīng)的循行部位不難發(fā)現(xiàn)肝疏泄失常、氣血津液疏布失調(diào)均可引起PMS軀體癥狀[11]。中醫(yī)學(xué)將PMS主要分為肝郁氣滯型、脾虛型、腎陽(yáng)虛、腎陰虛、血瘀型。肝郁氣滯型分為肝氣逆和肝氣郁兩種，其中肝氣逆、肝氣郁2證分別占本病總證候的58.19%和27.5%[12]。

2.2.1 肝氣逆證

許多學(xué)者對(duì)肝氣逆證進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證明與PMS的相關(guān)性。張惠云等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：PMS肝氣逆證的發(fā)病機(jī)制與海馬GABAA受體β2亞基有關(guān)。孫鵬等[14]報(bào)道：PMS肝氣逆證與中間代謝酶、泛素通路等蛋白功能有關(guān)，最終發(fā)現(xiàn)泛醇-細(xì)胞色素C還原酶核心蛋白、泛素羧端水解酶、M2丙酮酸激酶、鈣結(jié)合蛋白、醛縮酶蛋白與PMS肝氣逆證中樞發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。馮玉等[15-16]通過(guò)對(duì)PMS肝氣逆證模型大鼠灌服白香丹膠囊，發(fā)現(xiàn)其能顯著調(diào)節(jié)下丘腦中GABA、Glu的含量變化，增高大腦皮層中GABA、Glu的表達(dá)，從而發(fā)揮療效。于艷紅等[17]為了研究PMS肝氣逆證邊緣系統(tǒng)關(guān)鍵受體基因表達(dá)差異，制備PMS肝氣逆證模型，通過(guò)研究譜基因芯片差異表達(dá)，揭示5-羥色胺2A受體mRNA、孕酮受體mRNA、中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體5-羥色胺1A受體表達(dá)均升高，中樞甾體激素受體雌二醇α受體、γ-氨基丁酸A受體及雌二醇β受體mRNA均降低。證明PMS肝氣逆證中樞發(fā)病機(jī)制與這6個(gè)基因有相關(guān)性。耿燕楠等[18]報(bào)道PMS肝氣逆證模型大鼠通過(guò)經(jīng)前平顆粒干預(yù)可以下調(diào)下丘腦和頂區(qū)皮質(zhì)雌激素受體蛋白。李芳等[19]研究表明：PMS肝氣逆證致病因素主要與情志刺激機(jī)體內(nèi)性激素和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)異常有關(guān)。此證明了該證發(fā)病的現(xiàn)代微觀機(jī)制。

2.2.2 肝氣郁證

肝氣郁證則主要表現(xiàn)為抑郁、情緒低落、悲傷。王杰瓊等[20]發(fā)現(xiàn)PMS肝氣郁證與孕酮、泌乳素和雌二醇水平變化有關(guān)，此是PMS微觀發(fā)病機(jī)制之一。高鵬等[21]研究PMS肝氣郁證模型大鼠下丘腦MAOA和MAOB基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，MAOA基因表達(dá)較對(duì)照組高，通過(guò)經(jīng)前舒顆粒干預(yù)后其基因表達(dá)恢復(fù)正常，表明下丘腦MAOA基因與PMS肝氣郁證相關(guān)。穆曉飛等[22]認(rèn)為雌激素參與了PMS肝氣郁證的發(fā)病機(jī)制。主要通過(guò)介導(dǎo)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與HPA軸活性調(diào)節(jié)及神經(jīng)突觸可塑性等環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和抑郁情緒等。王德敬等[23]首次運(yùn)用PET-CT檢查法對(duì)PMS肝氣郁證患者的腦功能進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)小腦、中腦、楔葉、杏仁核葡萄糖代謝等有明顯規(guī)律性差異，得出右側(cè)腦的上述部位與郁怒及負(fù)性情緒有關(guān)，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)正與中醫(yī)理論中肝氣走竄于肢體的左側(cè)相吻合。

2.3 PMS的中醫(yī)學(xué)治療

目前傳統(tǒng)中醫(yī)治療PMS，主要是中藥及中成藥口服療法，另有周期療法、針灸推拿療法、耳穴貼壓療法、穴位埋線療法及綜合療法等。曹蘭秀[24]圍繞肝郁則脾虛，脾虛則生濕，濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦的理論治療PMS。采用龍膽瀉肝湯治療婦女經(jīng)行頭痛，經(jīng)期白睛紅赤，經(jīng)前外陰瘡瘍，取得顯著療效。潘芳[25]、叢慧芳[26]、李京枝[27]、朱必岺[28]等分別用小柴胡湯隨癥加減、逍遙散隨癥加減、平胃散合柴胡疏肝散隨癥加減、柴胡疏肝散隨癥加減治療PMS，均體現(xiàn)疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)，通絡(luò)止痛的辨證要點(diǎn)，取得了滿意療效。劉玉英[29]運(yùn)用舒爾經(jīng)顆粒(桃仁、香附、牡丹皮、牛膝、當(dāng)歸、赤芍、延胡索、陳皮、白芍、柴胡、益母草等) 治療 PMS，總有效率高達(dá)91.67%，療效顯著。劉劍敏[30]以赤坤散結(jié)膠囊(牡蠣、金銀花、延胡索、益母草、柴胡、赤芍)治療 PMS，臨床療效佳。湯桂興等[31]對(duì)肝郁氣滯型 PMS患者采用柴胡疏肝散制成的膏藥進(jìn)行治療。月經(jīng)來(lái)潮前10 d開(kāi)始貼于臍部。觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)前期出現(xiàn)的情緒低落、煩躁易怒、乳房及小腹脹痛等癥狀明顯有所改善。

從中醫(yī)學(xué)整體觀念及辨證論治入手運(yùn)用中醫(yī)藥治療PMS，調(diào)理人體內(nèi)環(huán)境，全面調(diào)節(jié)患者肝失疏泄及氣血陰陽(yáng)失衡，充分體現(xiàn)了治病求本的精髓所在。其臨床療效顯著，不良反應(yīng)少，安全性可靠，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 小 結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PMS的病因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)確切定論，雖在緩解癥狀上有一定療效，但不良反應(yīng)多、大，且療效不穩(wěn)定。中醫(yī)藥干預(yù)治療PMS雖從單方加減治療為主，從病、癥、證進(jìn)行臨床研究報(bào)道，但只是單純的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及療效觀察等，缺乏多中心、多層次、系統(tǒng)性、大樣本的相關(guān)客觀指標(biāo)的檢測(cè)，導(dǎo)致缺少說(shuō)服力。因此，擴(kuò)大臨床驗(yàn)證范圍，尋求最佳防治規(guī)律，將宏觀和微觀相結(jié)合，使PMS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步明朗化，同時(shí)研制出具有療效佳、副反應(yīng)少、安全性高、遠(yuǎn)期療效好的方藥，是今后研究中醫(yī)藥療效的一大趨勢(shì)。近年來(lái)，基于對(duì)信號(hào)通路廣泛性的研究發(fā)現(xiàn)，治療PMS肝氣逆證中MAPK信號(hào)通路中JIK等若干信號(hào)分子的表達(dá)受經(jīng)前平顆粒調(diào)節(jié)，這提示我們信號(hào)通路的激活可能與PMS發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，今后的研究方向可以從MAPK相關(guān)信號(hào)通路的激活或活性狀態(tài)等不同角度入手，探索PMS發(fā)病機(jī)制的有效途徑[32]，為PMS的治療提供有利的理論依據(jù)。另外，患者應(yīng)保持開(kāi)放的心態(tài)，配合醫(yī)者從心理因素方面采取心理療法，以利于醫(yī)者將心理學(xué)和病理學(xué)相結(jié)合，從而收到更好的效果[33]。

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(編輯 田晨輝)

1001-6910(2016)12-0067-04

R711.51

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.12.29

2016-01-03