基于“有故無殞”思想的雷公藤對腎小管S1和S2段保護(hù)與損傷的“雙向作用”

張琴　李健和

[摘要] 目的 基于“有故無殞”思想，研究不同劑量的雷公藤對腎小管S1段和S2段損傷急性腎衰模型大鼠腎毒性的差異。 方法 將雄性SD大鼠48只，按體重大小編號，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為6組，每組8只，分別為空白組（N組）、模型組（M組）、模型組+1倍劑量雷公藤提取物（TWHF）組（MD1組）、模型組+2倍劑量TWHF組（MD2組）、模型組+4倍劑量TWHF組（MD3組）、模型組+8倍劑量TWHF組（MD4組）。采用氯化鎘造模，4個(gè)TWHF劑量組按照3.13、6.25、13.5、27.0 g生藥/kg給藥。觀察TWHF對腎小管S1段和S2段損傷大鼠的一般生長狀態(tài)、腎臟臟器指數(shù)、血清生化指標(biāo)（BUN、CREA、K+、Na+、Ca2+、Cl-）、腎臟組織病理改變的影響。 結(jié)果 與N組比較，M組體重下降，尿量減少，腎臟臟器指數(shù)升高，BUN、CREA、K+濃度顯著增高，Na+、Ca2+濃度明顯降低，腎臟病理可見腎小管損傷。與M組比較，MD1、MD2組體重早期稍增長，尿量無明顯改變，腎臟臟器指數(shù)有所下降，MD1組BUN降低，CREA、K+濃度明顯降低；MD2組BUN、K+濃度無明顯改變，CREA水平顯著降低，Ca2+濃度顯著升高，MD1、MD2組腎臟病理損傷有所減輕。與M組比較，MD3、MD4組體重下降更為明顯，每組各出現(xiàn)1例小鼠死亡，尿量明顯減少，腎臟臟器指數(shù)進(jìn)一步增高，BUN、CREA、K+、Ca2+進(jìn)一步增高，Na+濃度明顯降低，腎臟病理損傷進(jìn)一步加重。 結(jié)論 低劑量TWHF在模型大鼠上表現(xiàn)出改善BUN、CREA、血清高K+和低Na+水平的保護(hù)作用，腎臟病理改變減輕，但高劑量時(shí)反而加重M組大鼠腎損傷。這證實(shí)了“有故無殞”的思想，因而臨床用藥時(shí)，需要把握不同病理狀態(tài)的雷公藤的量-毒效差異。

[關(guān)鍵詞] 雷公藤；腎臟保護(hù)；腎臟毒性；毒性差異

[中圖分類號] R961 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（c）-0053-05

[Abstract] Objective Based on the "symptom-based prescription theory"， to study the differences in the renal toxicity of Tripterygium wilfordii Hook.f. on normal and acute renal failure model rats with tubular S1 and S2 damaged. Methods 48 male SD rats were randomly divided into 6 groups， which were normal group （N group）， model group （M group）， model +1 times dose TWHF group （MD1 group）， model +2 times dose TWHF group （MD2 group）， model +4 times dose TWHF group （MD3 group）， model +8 times dose TWHF group （MD4 group） respectively. The models were made by cadmium chloride， 4 TWHF dose groups were administered in 3.13， 6.25， 13.5， 27.0 g crude drug/kg. The general growth status， organ/bady coefficients， serum biochemical indexes and renal pathological changes were used to investigate the influence of the TWHF on physiological and pathological state. Results Compared with the N group， body weight of the rats and urine volume decreased， kidney organ index increased， BUN， CREA， K+ concentrations were increased significantly， Na+， Ca2+ concentrations were decreased significantly， pathological examination revealed renal tubular injury in M group. Compared with M group， body weight of the rats slightly increased at the early stage， urine volume did not change significantly， kidney index decreased in MD1 and MD2 groups. BUN was decreased， CREA and K+ were decreased significantly in MD1 group； BUN and K+ were no significant change，CREA was significantly decreased， Ca2+ concentration was significantly increased in MD2 group， the damage of kidney pathology had been improved in MD1 and MD2 groups. Compared with M group， body weight of the rats decreased significantly in MD3 and MD4 groups， 1 rat death in each group， urine volume was decreased significantly， kidney index was increased significantly， BUN， CREA， K+ and Ca2+ were increased further， Na+ concentration was decreased significantly， the renal pathological damage was aggravated. Conclusion Low-doses TWHF plays a protective role by improved BUN， CREA， serum high K+ ， low Na+ levels and the pathological change of kidney in the model rats. However， high-dose TWHF aggravated renal injury of the rats. This phenomenon has proved "symptom-based prescription theory". Therefore， it is necessary to grasp the different pathological state of the made the symptom-based prescription.

[Key words] Tripterygium wilfordii Hook.f.； Renal protection； Renal toxicity； Differences in toxicity

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）是衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤的干燥根及根莖，又名黃藤木、斷腸草、紅藥等，有大毒。雷公為神話中司雷之神，本品藉以為名，以喻其暴烈之性，《本草綱目拾遺》中記載“出江西者力大，土人采之毒魚，凡蚌螺之類亦死，其性暴烈”[1]，歸屬于祛風(fēng)濕藥，具有免疫抑制、抗炎、抗菌、止痛、抗腫瘤等作用，尤其是對免疫性疾病有較好的療效，臨床常用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎炎，包括慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、過敏性紫癜腎炎、狼瘡性腎炎等疾病的治療，療效顯著[1-3]。但雷公藤的毒副作用較為嚴(yán)重，臨床應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，主要表現(xiàn)在消化、生殖、肝腎、血液等系統(tǒng)[4]。迄今報(bào)道的雷公藤的物質(zhì)成分100余種[5]，包括生物堿類、二萜類、三萜類、倍半萜類等，其中主要活性成分為生物堿類和二萜類，同時(shí)也是主要的兩類毒性成分[6-7]。生物堿類包括雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿等，可損害肝臟，并可破壞紅細(xì)胞，引起進(jìn)行性貧血，甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害和導(dǎo)致嚴(yán)重營養(yǎng)不良性改變。二萜類屬松香烷型，具有α，β-不飽和內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，包括雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯三醇等。其主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓。

雷公藤可用于多種腎臟疾病的治療。雷公藤在治療彌漫增生性腎病、系膜及內(nèi)皮性腎病等方面均可能有效，在治療紫癜性腎炎引起的血尿方面效果更為明顯[8]。但雷公藤在治療的同時(shí)，也可能對腎臟產(chǎn)生毒副作用。有研究表明，較高劑量或長期服用雷公藤中毒的患者中有1/3左右可出現(xiàn)腎臟損害，嚴(yán)重者可發(fā)生急性腎衰。雷公藤腎損害的病理改變?yōu)槟I小管上皮細(xì)胞變性、壞死，發(fā)展至后期可累及腎小球[9]。雷公藤腎臟損害的部位主要在腎小管，因而對已有腎小管損傷的小鼠應(yīng)用雷公藤，可能會(huì)更好地觀察到雷公藤對于腎損傷的治療效果，并可進(jìn)一步放大其腎臟毒性，出現(xiàn)更加典型的表現(xiàn)。本研究觀察正常小鼠和S1、S2段腎小管損傷小鼠應(yīng)用雷公藤后的腎功能、腎臟形態(tài)、腎臟病理、電解質(zhì)等，以評價(jià)雷公藤在不同劑量下分別表現(xiàn)出的腎臟保護(hù)作用及腎臟毒性作用，為科學(xué)評價(jià)雷公藤對腎臟的量-效/毒關(guān)系和指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

動(dòng)物：雄性SD大鼠48只，SPF級，6～8周齡，體重（180±30）g，購于長沙市天勤生物技術(shù)公司，合格證號SCXK（湘）2015-0003。分籠飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，自由進(jìn)食及飲水，實(shí)驗(yàn)室溫度（22±2）℃，濕度60%～80%，人工光照約12 h明暗周期，定期消毒。

藥物：雷公藤購于湖南省松齡堂中藥飲片有限公司，批號：SL16041501，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)張志國教授（湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬一醫(yī)院首屆名醫(yī)，教授，主任藥師，學(xué)術(shù)傳承博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)炮制分會(huì)副主任委員、湖南省中藥專業(yè)委員會(huì)副主任委員）鑒定為衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤的根及根莖。雷公藤提取物的制備：取一定量雷公藤加6倍量90%乙醇，加熱蒸餾提取3次，1 h/次；取醇提殘?jiān)?，?0倍量水，加熱提取1 h；合并濾液，冷凍干燥制成粉末保存?zhèn)溆谩?/p>

試劑與儀器：氯化鎘（北京嘉世玉禾化工技術(shù)研究院，批號：S50144），羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，上海山浦化工，批號：20121222），水合氯醛（上海滬試，批號：20151217）；全自動(dòng)生化分析儀（midray BS-300，邁瑞公司），TDZ4-WS臺(tái)式低速離心機(jī)（長沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司），TP1020自動(dòng)脫水機(jī)，RM2135型石蠟切片機(jī)，DM1000光學(xué)顯微鏡（均為德國LEICA公司），CS-VI型攤片烤片機(jī)（湖北孝感宏業(yè)醫(yī)用儀器有限公司），Tissue-Tek TEL組織包埋機(jī)（日本SAKURA公司），隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海市躍進(jìn)醫(yī)療器械廠），微波爐（TCL有限公司），MiniSee圖像采集系統(tǒng)。

1.2 方法

分組：參考文獻(xiàn)和臨床常用劑量等比設(shè)定4個(gè)雷公藤提取物（TWHF）劑量組（3.13、6.25、13.5、27.0 g生藥/kg）。大鼠預(yù)養(yǎng)1周后，按體重大小編號，按隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為6組，每組8只，分別為空白組（N組）、模型組（M組）、模型組+1倍劑量TWHF組（MD1組）、模型組+2倍劑量TWHF組（MD2組）、模型組+4倍劑量TWHF組（MD3組）、模型組+8倍劑量TWHF組（MD4組）。

造模：氯化鎘造模劑量設(shè)定為3 mg/（kg·d），給藥第4～7天，注射3次，造腎小管S1段和S2段損傷的急性腎衰模型，造模后大鼠體重減輕，尿量減少，最終通過腎臟病理切片證實(shí)造模成功。

給藥：將TWHF溶于5%的CMC溶液，按上述劑量灌胃給藥，N組灌以同體積的5% CMC溶液，每天給藥1次，持續(xù)7 d，第8天處死大鼠。

常規(guī)指標(biāo)觀察：給藥后觀察大鼠毛色、飲食及行為活動(dòng)等一般狀況；分別在給藥前及給藥后第1、3、5、7天稱量大鼠體重；并在給藥前、造模后、處死前將大鼠放于代謝籠中，接取尿液，記錄24 h尿量。

腎組織器官臟器系數(shù)：記錄大鼠死亡率，將大鼠解剖后，摘取兩腎，用濾紙吸干，稱取重量。臟器系數(shù)=器官濕重/體重×100%。

生化指標(biāo)測定：實(shí)驗(yàn)第8天，大鼠股動(dòng)脈取血，室溫放置2 h后離心（3000 r/s）10 min，得到的血清樣本進(jìn)行生化檢測，主要有血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（CREA）、Ca2+、Na+、K+、Cl-。

腎臟病理組織形態(tài)學(xué)檢查：實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，解剖后用冰生理鹽水洗血跡，濾紙吸盡表面水分，精確稱重，將摘取的一側(cè)腎臟立即固定于10%福爾馬林中，乙醇逐級脫水，石蠟包埋，切片厚3 μm，HE常規(guī)染色，并于光鏡下觀察組織病理變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，各組定量檢測數(shù)據(jù)以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析（One-Way ANOVA），組間比較采用LSD檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠一般情況變化

各組動(dòng)物中，N組大鼠精神狀態(tài)良好，行動(dòng)靈活，毛發(fā)光澤，兩便正常；氯化鎘造腎小管S1段和S2段損傷的急性腎衰模型后，M組大鼠表現(xiàn)出毛色無光澤，眼神黯淡，萎靡少動(dòng)，飲食量減少。氯化鎘造模前，大鼠體重整體水平呈現(xiàn)增長趨勢；造模后，體重早期仍增長，但增長速度較N組減慢，至后期（第7天）體重甚至下降；與M組比較，MD1、MD2組早期大鼠體重稍有增長，后期仍明顯下降。而MD3、MD4組體重增長抑制作用明顯，后期體重下降更為明顯，MD3、MD4組各出現(xiàn)1例小鼠死亡。見表1。

2.2 各組大鼠給藥后腎臟臟器指數(shù)與24 h尿量變化情況

腎臟臟器指數(shù)：重鉻酸鉀造模后，與N組比較，M組腎臟臟器指數(shù)顯著升高（P < 0.01）；給予不同劑量TWHF后，與M組比較，MD1、MD2組腎臟臟器指數(shù)有下降趨勢，但未達(dá)到顯著性，MD3、MD4組腎臟臟器指數(shù)進(jìn)一步升高。見表2。

尿量：與N組比較，M組尿量明顯減少，MD1、MD2組尿量減少較高劑量組緩慢，MD3、MD4組后期尿量減少更為明顯；M組各組大鼠尿液出現(xiàn)紅棕色，甚至血尿，部分動(dòng)物出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，尤以高劑量組明顯，MD3、MD4組大鼠各死亡1只。見表2。

2.3 各組大鼠腎臟功能生化指標(biāo)的比較

重鉻酸鉀造模后，與N組比較，M組大鼠BUN、CREA、K+濃度顯著增高，Na+、Ca2+濃度明顯降低；M組給予不同劑量TWHF后，與M組比較，MD1組大鼠BUN降低，CREA、K+濃度明顯降低，Na+濃度無明顯改變；MD2組大鼠BUN、K+濃度無明顯改變，CREA水平顯著降低，Ca2+濃度顯著升高；MD3、MD4組大鼠BUN、CREA、K+、Ca2+濃度進(jìn)一步增高，Na+濃度明顯降低。見表3。提示雷公藤在正常大鼠上表現(xiàn)出劑量相關(guān)性的腎損傷，在腎小管S1和S2段損傷的急性腎衰模型大鼠上，低劑量TWHF表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用，而高劑量加重腎損傷。

2.4 各組大鼠腎臟組織病理形態(tài)學(xué)

重鉻酸鉀造模后，M組大鼠腎臟組織結(jié)構(gòu)鏡下可見腎小管上皮細(xì)胞水腫顆粒樣變性，腎小球系膜區(qū)增寬伴系膜基質(zhì)增多、系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管腔開放欠佳等病理改變。與M組比較，MD1、MD2組腎臟組織損傷有一定程度減輕，MD3、MD4組腎臟損傷進(jìn)一步加重，嚴(yán)重者腎間質(zhì)少量鈣化，皮質(zhì)區(qū)腎小球壞死、鈣化，近皮質(zhì)區(qū)域腎小球、腎小管壞死嚴(yán)重，髓質(zhì)水腫。見圖1（封四）。提示雷公藤低劑量在模型大鼠上表現(xiàn)出保護(hù)作用，高劑量表現(xiàn)出損傷作用。

3 討論

雷公藤作為一種傳統(tǒng)中草藥，在中醫(yī)學(xué)中有著悠久的藥用歷史。隨著現(xiàn)代藥理毒理學(xué)研究的不斷深入和大量臨床病例的報(bào)道，研究者發(fā)現(xiàn)雷公藤在擁有良好臨床療效的同時(shí)，其毒性作用和不良反應(yīng)也不容忽視[10]。雷公藤在治療腎臟疾病方面使用甚廣，因而本文重點(diǎn)討論雷公藤的腎臟毒性。

雷公藤在短期內(nèi)用藥時(shí)，其腎臟毒性往往不明顯，但長期使用時(shí)，尤其是對于原本已有腎臟損傷的患者時(shí)，雷公藤潛在的腎毒性需要臨床高度重視。本實(shí)驗(yàn)?zāi)M了腎小管S1和S2段損傷時(shí)雷公藤的腎臟毒性。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，在高劑量組，也就是4倍、8倍劑量TWHF時(shí)，小鼠的尿量明顯減少，BUN、CREA均明顯增高，電解質(zhì)紊亂加重（高K+低Na+），腎臟臟器指數(shù)明顯升高，并且隨TWHF劑量增高，其腎臟的損傷明顯加重。同時(shí)，在4倍、8倍劑量TWHF時(shí)，小鼠體重的增長明顯減慢，且兩組均出現(xiàn)1例小鼠死亡。從腎臟病理改變來看，高劑量組腎臟病理改變明顯加重。說明雷公藤在高劑量時(shí)的腎臟損害還是非常明顯的。但是在低劑量MD1、MD2組，即1倍、2倍劑量TWHF時(shí)，則表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。小鼠的尿量與M組比較沒有明顯變化，BUN、CREA有所降低，尤其是兩組CREA降低有顯著意義；電解質(zhì)紊亂情況也較模型組有所減輕；腎臟臟器指數(shù)無明顯改變。同時(shí)小鼠體重的增長情況較模型組好轉(zhuǎn)，MD1、MD2組小鼠體重高于同時(shí)期M組小鼠。從腎臟病理改變來看，低劑量組腎臟病理改變較M組有所好轉(zhuǎn)，說明在低劑量時(shí)，雷公藤不僅不會(huì)加重腎臟損害，還對原有腎臟損害有治療效果，這也在一定程度上說明了雷公藤在腎臟疾病方面的治療效果。

雷公藤的免疫抑制作用主要通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：通過抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖活化，使活化的T細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制其進(jìn)一步增殖；升高免疫細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，減少白細(xì)胞介素2（IL-2）和免疫球蛋白的生成；抑制巨噬細(xì)胞殺傷活性；抑制樹突狀細(xì)胞的分化成熟、遷移、抗原呈遞功能，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡；下調(diào)前炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥介質(zhì)及基質(zhì)金屬蛋白酶。因而使其具有修復(fù)腎臟足細(xì)胞損傷、保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞、促進(jìn)腎臟系膜細(xì)胞及基質(zhì)損傷的恢復(fù)等作用[11-14]。而雷公藤的腎臟毒性機(jī)制目前卻不甚明了。雷公藤的腎毒性作用主要損及腎小管、腎間質(zhì)，光鏡下可見腎小管上皮細(xì)胞變性、萎縮、壞死，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤。往往先是腎臟皮層Sl受損傷，然后腎乳頭受損傷，最后腎臟皮層S3段受到損傷[15]。

本實(shí)驗(yàn)觀察到雷公藤這種低劑量治療疾病，高劑量損傷機(jī)體的情況，與中藥的“有故無殞”理論相符?！坝泄薀o殞”在中藥毒理學(xué)方面的含義為：當(dāng)機(jī)體患有疾病時(shí)（有邪氣），藥物用于治療疾?。ㄗ饔糜诓⌒埃憩F(xiàn)出的是藥物的治療作用；而當(dāng)藥物作用于正常機(jī)體時(shí)，其毒性就會(huì)作用于機(jī)體[16]。

很多研究證實(shí)中藥“有故無殞”的現(xiàn)象，其思想的實(shí)質(zhì)是研究中藥與特定癥候或集體狀態(tài)之間的對應(yīng)關(guān)系及其內(nèi)在的變化規(guī)律[17-20]?，F(xiàn)代對雷公藤腎毒性的研究多關(guān)注其物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制對毒效關(guān)系的影響，而忽略了藥物對不同狀態(tài)的機(jī)體產(chǎn)生的毒性差異[21-24]。雷公藤對腎損傷病理狀態(tài)較正常生理狀態(tài)下的腎毒性低，在一定劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)“有故無殞”，其安全用于臨床治療的前提之一是“對癥”，提示臨床用藥時(shí)，需要把握不同病理狀態(tài)的雷公藤的量-毒效差異，從而保證其用藥的安全性。

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（收稿日期：2016-09-10 本文編輯：王紅雙）