從傳統(tǒng)非毒性中藥肝毒性論臨床個(gè)體化治療

楊楠　陳娟　侯雪峰　宋捷　封亮　賈曉斌

[摘要] 中藥的應(yīng)用歷史悠久，且被實(shí)踐證明較安全有效。近年來，認(rèn)識(shí)到服用西藥所帶來的毒副作用，更多的人轉(zhuǎn)向?qū)χ兴幍年P(guān)注和使用。由于中藥是天然產(chǎn)物，除明確標(biāo)明有毒性的如砒霜等，大多數(shù)即非傳統(tǒng)毒性中藥被大眾誤認(rèn)為絕對(duì)安全，無毒副作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)用中非傳統(tǒng)毒性中藥的毒性問題也不容忽視，尤其是中藥肝毒性問題。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，非傳統(tǒng)毒性中藥肝毒性與個(gè)體基因多態(tài)性以及體質(zhì)密切相關(guān)。在查閱和分析大量有關(guān)中藥致肝毒性文獻(xiàn)及報(bào)道的基礎(chǔ)上，該文旨在從臨床應(yīng)用角度探討傳統(tǒng)非毒性中藥肝毒性產(chǎn)生的原因及機(jī)制，以期能夠?yàn)橹兴幍呐R床個(gè)體化給藥提供新思路并指導(dǎo)中藥臨床的安全應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 傳統(tǒng)非毒性中藥； 肝毒性； 系統(tǒng)生物學(xué)；生物轉(zhuǎn)化

Individualized clinical treatment from the prospective of

hepatotoxicity of nontoxic traditional Chinese medicine

YANG Nan1，2， CHEN Juan1，2， HOU Xuefeng2， SONG Jie2， FENG Liang2， JIA Xiaobin1，2*

（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China；

2. Third School of Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract] Traditional Chinese medicine has a long history in clinical application， and been proved to be safe and effective. In recent years， the toxicity and sideeffects caused by the western medicine have been attracted much attention. As a result， increasing people have shifted their attention to traditional Chinese medicine. Nonetheless， due to the natural origin of traditional Chinese medicine and the lack of basic knowledge about them， many people mistakenly consider the absolute safety of traditional Chinese medicine， except for wellknown toxic ones， such as arsenic. However， according to the clinical practices and recent studies， great importance shall be attached to the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine， in particular the hepatotoxicity. Relevant studies indicated that the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine is closely correlated with individual gene polymorphism and constitution. By discussing the causes and mechanisms of the hepatotoxicity induced by nontoxic traditional Chinese medicine in clinical practices， we wrote this article with the aim to provide new ideas for individualized clinical therapy of traditional Chinese medicine and give guidance for rational and safe use of traditional Chinese medicine.

[Key words] nontoxic traditional Chinese medicine； hepatotoxicity； systems biology； bioconversion

doi：10.4268/cjcmm201617？？

藥物性肝損傷（DILI）是指臨床用藥過程中，由藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)導(dǎo)致的，或由于特異質(zhì)體質(zhì)對(duì)藥物的超敏反應(yīng)所致的肝損傷[12]。隨著用藥種類和不合理用藥的日益增多，DILI 發(fā)病率、病死率不斷增高。崔自慧等[3]發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷大多由臨床常用藥引起，因此掌握藥物的性能、藥物的代謝機(jī)制、毒副作用等有重大意義。

中藥肝損傷是指應(yīng)用中藥治療疾病時(shí)引起的肝損傷。有關(guān)資料顯示，約有100多種中草藥和30多種中成藥可引起藥源性肝損傷[4]，中藥導(dǎo)致的肝損傷占全部臨床藥物損傷的2.6%～4.8%[5]，為引起肝損傷的首位藥物[68]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中藥肝損傷的主要臨床表現(xiàn)為乏力、納差、發(fā)熱、瘙癢、惡心、黃疸、皮疹、嘔吐及腹部不適，其分型主要有肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型[911]。

中藥的化學(xué)成分多樣，藥理活性復(fù)雜，因而引起肝損害的原因也是多種多樣的。值得注意的是，有一些中藥可能表現(xiàn)出藥效和藥害的雙重性，即既是臨床上常用的保肝藥，同時(shí)也能引起肝損害[12]。引起中藥肝毒性的原因總的來說可以分為2種（圖1）[1314]：第1種是由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的直接肝臟損傷或毒性；第2種多數(shù)情況下被描述為特異質(zhì)。引起前者的原因很多，包括藥物本身的毒性，藥物代謝產(chǎn)物的毒性；其次，由于中藥缺乏相關(guān)制度的監(jiān)管，中藥質(zhì)量良莠不齊，藥物生產(chǎn)缺乏規(guī)范；加之許多患者缺乏基本用藥常識(shí)，迷戀偏方或長(zhǎng)期大劑量服用某些中藥，造成中藥的誤用及濫用；另外，一些臨床工作者對(duì)中藥的副作用不夠重視，處方時(shí)僅憑經(jīng)驗(yàn)而不依照藥典規(guī)范，從而引起本可以避免的肝損傷。后者又可分為遺傳因素與非遺傳因素造成的特異質(zhì)肝損傷。

非遺傳因素包括年齡，性別與肝損傷者所患基礎(chǔ)疾病[1517]。CYP代謝酶隨著人體的老化活性降低，因而許多由CYP代謝的藥物在肝內(nèi)的代謝清除率隨之減少，其減少率可高達(dá)30%～40%。Hunt等[18]評(píng)估了236種與藥源性肝損傷有關(guān)的藥物，統(tǒng)計(jì)及分析發(fā)現(xiàn)，0～17，18～64歲和65歲及以上的肝損傷發(fā)生率分別為6%，62%， 32%。而且，嚴(yán)重肝損傷和肝細(xì)胞損傷在兒童中發(fā)生的更頻繁，膽汁淤積性肝損傷則更常發(fā)生在老年人中。另外，女性被認(rèn)為比男性更容易發(fā)生藥物性肝損害，尤其是由草藥和飲食添加劑引起的肝損傷。這種現(xiàn)象的發(fā)生很大程度上是由于減肥藥的過度使用造成的[19]。其次，病人所患基礎(chǔ)疾病亦與肝毒性發(fā)生率有關(guān)，這主要是通過影響病人服藥時(shí)間來影響肝毒性的發(fā)生率。例如，中藥肝毒性多見于皮膚科疾病，骨關(guān)節(jié)病，腎臟疾病及腫瘤等需長(zhǎng)期服用中草藥的疾病[1517]。遺傳因素則涉及到基因的多態(tài)性、體質(zhì)等，此點(diǎn)將在下文著重論述。

1 幾種傳統(tǒng)非毒性中藥的肝毒性

根據(jù)臨床調(diào)查及相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，可引起肝毒性的傳統(tǒng)非毒性中藥主要有何首烏、柴胡、麻黃、大黃、丹參、千里光、黃藥子等。

1.1 何首烏 中藥何首烏是蓼科多年生草本植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性味苦甘澀，微溫；入肝、心，腎經(jīng)，可補(bǔ)精益血、解毒、消癰、截虐、潤(rùn)腸通便。制何首烏可補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、化濁降脂[20]。何首烏是傳統(tǒng)意義上的非毒性中藥，自古以來便作為滋補(bǔ)佳品。

然而，近年來，何首烏導(dǎo)致的肝損傷事件時(shí)有報(bào)道，實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)何首烏具有肝毒性，其臨床癥狀主要為黃疸[21]。但何首烏所引起的肝損傷一般較輕，且多數(shù)情況下是可逆的[22]。有研究證明[23]，制何首烏的肝毒性比何首烏小。

王曉萌等[22]通過文獻(xiàn)檢索，搜集到38例符合標(biāo)準(zhǔn)的何首烏及制劑導(dǎo)致肝損傷的病例，其中27例出現(xiàn)乏力、納差、食欲不振等癥狀，38例均有不同程度的ALT，TBiL，DBiL升高，提示何首烏主要造成肝細(xì)胞損傷。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明[2425]，何首烏肝毒性主要由遺傳肝臟代謝酶缺陷引起。何首烏可以誘導(dǎo)或抑制肝臟代謝酶的表達(dá)，遺傳肝臟代謝酶缺陷會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積。其次，何首烏中所含大黃素與大黃酸是其致肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.2 柴胡 中藥柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinese DC.或狹葉柴胡B. scorzonerifolium Willd的干燥根。其性味苦、辛、微寒，歸肝、膽經(jīng)，可和解表里、疏肝解郁、升舉陽氣，自古以來便應(yīng)用于肝病的治療中。但是臨床實(shí)例發(fā)現(xiàn)，柴胡及其復(fù)方制劑可能會(huì)引發(fā)肝毒性，這一點(diǎn)清代葉天士在《幼科要略》中已指出：“但以小柴胡去參，或香蕾、葛根之屬，不知柴胡劫肝陰，葛根竭胃汁?！盵2627]其肝毒性與其造成的氧化應(yīng)激損傷密不可分。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超出藥典規(guī)定用量并長(zhǎng)時(shí)間服用柴胡可抑制肝臟線粒體呼吸功能，影響肝臟能量代謝，誘導(dǎo)NO等氧化應(yīng)激因子的釋放，導(dǎo)致顯著的肝腎及血液系統(tǒng)毒性。其中柴胡皂苷和柴胡揮發(fā)油是其肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)[2729]。

為了進(jìn)一步研究柴胡總皂苷多次給藥引起肝毒性的時(shí)間劑量關(guān)系，Huang等[30]根據(jù)不同的時(shí)間與劑量點(diǎn)選取大鼠并給以柴胡總皂苷的粗提物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，柴胡總皂苷粗提物的大劑量長(zhǎng)時(shí)間給藥將導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，甚至死亡，且存在著某種程度的劑量與時(shí)間關(guān)系。

1.3 麻黃 麻黃為草本狀灌木，性辛、微苦、溫，歸肺、膀胱經(jīng)，可發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫[31]。在西方，麻黃的使用范圍被擴(kuò)大，比如將其作為減肥藥和增強(qiáng)體能藥。藥用范圍的擴(kuò)大以及盲目過量的使用導(dǎo)致西方因使用麻黃導(dǎo)致肝毒性的事件時(shí)有發(fā)生。Nadir等[32]報(bào)道了一例麻黃所引起的肝毒性病例。病人為33歲女性，因服用麻黃減肥而出現(xiàn)肝損傷癥狀。停藥并予以支持治療后，癥狀消失。

孫雋等[33]通過研究麻黃素對(duì)仔鼠肝臟組織結(jié)構(gòu)和相關(guān)活性物質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)麻黃素影響發(fā)育期仔鼠肝臟的組織結(jié)構(gòu)，其機(jī)制可能與肝組織中抗氧化物酶活性降低和MDA含量升高有關(guān)。

1.4 大黃 大黃屬蓼科草本植物，為掌葉大黃Rheum palmatum L.，唐古特大黃R. tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃R. officinale Baill.的干燥根和根莖。其性味苦寒，可瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃[20]。因被認(rèn)為能去塵垢而安五臟，可祛邪止暴，撥亂反正，故別名將軍[34]。柴寶娟等[35]發(fā)現(xiàn)對(duì)SD大鼠以12 g·kg-1劑量灌胃大黃總提物，每天給藥1次，連續(xù)給藥30 d后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）顯著升高，肝臟呈現(xiàn)不同程度的水腫，提示大黃在此條件下具肝毒性。雷湘等[36]通過對(duì)昆明種近交系小鼠灌胃給藥測(cè)定大黃素對(duì)小鼠的急性毒性作用，發(fā)現(xiàn)可引起小鼠肝腫大等肝損傷癥狀。大黃引起肝毒性的具體原因主要是可影響TNFα的表達(dá)，引起肝細(xì)胞脂肪變性 [37]。另外，物質(zhì)基礎(chǔ)研究顯示鞣質(zhì)是大黃主要肝毒性成分[38]。

1.5 丹參 丹參為雙子葉植物唇形科鼠尾草屬多年生直立草本植物。其干燥根與根莖為入藥部位，具備活血祛瘀，涼血消癰，通經(jīng)止痛，清心除煩等功效[20]。

張躍萍[39]曾報(bào)道1例由復(fù)方丹參注射液誘發(fā)的肝炎。夏蘊(yùn)瓊等[40]用丹參注射液培養(yǎng)人張氏細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床用藥50倍以內(nèi)的丹參注射液具有較小的肝毒性。胡東華等[41]研究復(fù)方丹參滴丸對(duì)大鼠肝細(xì)胞色素P450酶的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參對(duì)CYPlA2和CYP286活性有明顯抑制作用。說明丹參所致肝毒性是由抑制CYP450的活性所致的藥物代謝障礙引起的。

1.6 千里光 千里光為菊科植物千里光的干燥地上部分，始載于《本草拾遺》。其味苦性寒，歸肺、肝經(jīng)，可清熱解毒、涼血消癰、清肝明目[20]。

千里光引起肝毒性的主要成分為吡咯里西啶生物堿（PA），是一種不飽和酯型吡咯雙烷生物堿。盡管PA本身不具有肝毒性，但其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有。其機(jī)制是影響肝臟基因表達(dá)譜，使肝細(xì)胞RNA 酶活性下降， RNA，DNA 的合成減少，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)不斷增大，引起異常核分裂。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PA按其結(jié)構(gòu)特征可分為飽和型PA或不飽和型PA兩大類，其中飽和PA無明顯毒性或毒性較低，而不飽和PA經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物后可引起強(qiáng)烈的肝毒性[4243]。因而，個(gè)體的代謝能力差異可以導(dǎo)致使用相同劑量的千里光所致肝損傷程度有所不同。另外，夏啟松等[44]探討千里光對(duì)小鼠肝臟的毒性機(jī)制，發(fā)現(xiàn)千里光可導(dǎo)致小鼠肝臟基因表達(dá)譜顯著變化，且差異表達(dá)基因與其肝損傷間有高度關(guān)聯(lián)性。

1.7 黃藥子 黃藥子為薯蕷科薯蕷屬植物黃獨(dú)的塊莖，又名黃獨(dú)、黃藥、黃藥根、黃藥脂等。其性味苦、平，具有化痰散疾、清熱解毒、涼血降火的功效。黃藥子可損傷肝細(xì)胞線粒體，抑制肝微粒體中抗氧化酶活性并生成大量的氧自由基[4546]。且其毒性的產(chǎn)生和對(duì)肝臟的損傷程度與給藥劑量和時(shí)間密切相關(guān)[4748]。另外，黃藥子產(chǎn)生肝臟毒性可能與其含有薯蕷皂苷元、薯蕷毒皂元以及黃藥子萜A，B，C有關(guān)[49]。另有研究表明，黃藥子可誘導(dǎo)大鼠肝臟 CYP1A2和CYP2E1基因mRNA表達(dá)，導(dǎo)致肝中毒[50]。

一些新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)也被應(yīng)用于研究黃藥子的肝毒性機(jī)制。陳勇等[51]應(yīng)用基因芯片技術(shù)研究黃藥子對(duì)小鼠肝臟的毒性機(jī)制，結(jié)果顯示黃藥子對(duì)肝臟CYP2A和 CYP3A 家族有明顯的誘導(dǎo)作用（表1）。

2 非傳統(tǒng)毒性中藥肝毒性與基因多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性是引起非傳統(tǒng)毒性中藥肝毒性的重要機(jī)制之一。中藥作用機(jī)體前后相關(guān)基因mRNA的表達(dá)變化可用于中藥肝毒性的評(píng)價(jià)和中藥肝毒性相關(guān)機(jī)制的解析。通過基因組學(xué)相關(guān)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥肝毒性的預(yù)測(cè)，并通過配伍或增減藥用劑量等一系列合理的手段控制或減少中藥肝毒性事件的發(fā)生。另外，研究相關(guān)基因多態(tài)性及其序列變異與個(gè)體肝損傷易感性之間的相關(guān)性可為易感個(gè)體的確定，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，提高用藥安全性提供合理可靠的技術(shù)指導(dǎo)。Wang等[52]利用基因芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚可使大鼠血漿中循環(huán) microRNAs 表達(dá)譜發(fā)生顯著變化，從而引起大鼠肝細(xì)胞的損傷。循環(huán) microRNAs因其敏感性和相對(duì)穩(wěn)定性，有望成為藥物性肝損害的分子生物學(xué)標(biāo)記。

2.1 代謝酶基因多態(tài)性 代謝酶是代謝過程發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。代謝酶的基因多態(tài)性可導(dǎo)致個(gè)體對(duì)藥物的代謝速率與代謝生成的中間產(chǎn)物的不同，從而造成肝毒性的發(fā)生與否以及肝毒性發(fā)生時(shí)間的差異[53]。有研究表明藥物性肝損害的發(fā)生與肝組織內(nèi)細(xì)胞色素 P450 基因的高表達(dá)密不可分[54]。細(xì)胞色素P450是參與Ⅱ相代謝的重要的代謝酶系統(tǒng)，是催化藥物氧化的重要微粒體超家族同工酶的一員，并存在基因多態(tài)性，其基因型主要包括CYP1A1/2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8/9/19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5/7[55]。通常，當(dāng)CYP450表達(dá)較低時(shí)，需要通過代謝解毒的藥物將更容易誘發(fā)肝毒性，而代謝后毒性增大的藥物誘發(fā)肝毒性的概率則會(huì)降低。反之亦然。谷胱甘肽是人體重要的內(nèi)源性物質(zhì)，具有良好的抗氧化和整合解毒作用。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTs）是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中Ⅱ相代謝酶的主要成員。GSTs 可催化谷胱甘肽與外源性化學(xué)物質(zhì)的結(jié)合，阻止外源性化學(xué)物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物與生物大分子的共價(jià)結(jié)合，從而起到解毒的作用。GST基因多態(tài)性的缺失導(dǎo)致其在Ⅱ相代謝中的解毒能力下降，是導(dǎo)致藥物肝毒性產(chǎn)生的重要原因之一。相關(guān)研究[5658]已證明GSTP1，GSTM1和GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損害（ATDLI）易感性均存在相關(guān)性。

盛家琦[59]曾報(bào)道1例患者。此患者因使用何首烏治療白發(fā)而出現(xiàn)肝損傷癥狀。詢問家族病史后發(fā)現(xiàn)其多位親屬均因服用何首烏治療白發(fā)而出現(xiàn)肝損傷癥狀。且所有家族成員服用何首烏的劑量都在常規(guī)劑量下。因而推斷，此家族成員可能患有遺傳性肝臟代謝酶缺失，因而使得何首烏在體內(nèi)累積，造成肝損傷。

目前，中藥肝毒性研究主要基于歷史文獻(xiàn)和臨床報(bào)道，研究方法主要采用傳統(tǒng)的急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，且多是驗(yàn)證而少發(fā)現(xiàn)，更缺乏對(duì)中藥肝毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明，從而無法實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥肝毒性的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。近年來代謝組學(xué)有了較為迅猛的發(fā)展，其作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，為中藥肝毒性的評(píng)價(jià)與發(fā)現(xiàn)、中藥肝毒性機(jī)制的研究以及肝毒性靶標(biāo)的預(yù)測(cè)提供了非常重要的技術(shù)支撐。代謝組學(xué)對(duì)中藥肝毒性的研究基于以下原理：潛在的毒性成分通過破壞正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，打破內(nèi)源性代謝物穩(wěn)態(tài)，從而影響流經(jīng)肝臟的血漿成分。因此代謝物的動(dòng)態(tài)變化可以作為毒性損害的評(píng)價(jià)指標(biāo)，且這種代謝物的整體模式比單一靶標(biāo)具有更好的一致性和預(yù)見性[60]。曹敏等[61]利用代謝組學(xué)對(duì)蒼耳子大鼠肝臟毒性作用進(jìn)行研究，以此來探討代謝組學(xué)方法在中藥毒性評(píng)價(jià)中的作用。研究結(jié)果表明，代謝組學(xué)方法通過檢測(cè)內(nèi)源性代謝物的變化可以判斷肝臟對(duì)藥物的反應(yīng)，其靈敏度優(yōu)于傳統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)方法。

2.2 免疫相關(guān)基因多態(tài)性 免疫是機(jī)體對(duì)抗抗原性異物或清除體內(nèi)損傷或異常細(xì)胞的一種自我防御機(jī)制。然而，在某些病理情況下，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)抗機(jī)體自身成分，從而引起超敏反應(yīng)，造成機(jī)體組織或器官的損傷。肝臟內(nèi)既含有固有免疫系統(tǒng)，又含有獲得免疫系統(tǒng)。在某些情況下，中藥活性代謝產(chǎn)物與肝臟固有蛋白共價(jià)結(jié)合后，暴露給抗原呈遞細(xì)胞上的組織相容性復(fù)合體分子。這種作用使得機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)被激發(fā)，T細(xì)胞被激活，并使得炎癥因子釋放從而造成機(jī)體的免疫損傷[62]。

抗炎因子的基因多樣性可影響個(gè)體對(duì)藥物的毒性閾，從而影響個(gè)體對(duì)中藥所致肝損傷的罹患率。研究發(fā)現(xiàn)，免疫損傷可能與人類細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）等位基因多態(tài)性有關(guān)[6365]。HLA 基因編碼一組位于細(xì)胞表面的多態(tài)性蛋白，可啟動(dòng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，與個(gè)體免疫反應(yīng)差異直接相關(guān)。HLA基因與特異質(zhì)免疫肝損傷之間的聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)使得一些免疫反應(yīng)可以被預(yù)測(cè)。對(duì)HLA等位基因的篩查在臨床的應(yīng)用大大減少了這種醫(yī)源性疾病的發(fā)生[65]。

值得注意的是，Joonhee等[66]發(fā)現(xiàn)，由藥物半抗原誘導(dǎo)的免疫肝損傷在女性群體的發(fā)生率要高于男性群體，并可能與17b雌二醇的分泌誘導(dǎo)IL6產(chǎn)生，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活率相關(guān)。這同時(shí)說明調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量可能是臨床治療藥源性肝損傷的理想療法。

3 非傳統(tǒng)毒性中藥肝毒性與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)

3.1 中醫(yī)體質(zhì)學(xué) 體質(zhì)是一種客觀存在的生命現(xiàn)象，是在先天遺傳和后天獲得的基礎(chǔ)上形成的人體的形態(tài)、功能、心理上相對(duì)穩(wěn)定的特質(zhì)[6768]。中醫(yī)體質(zhì)理論淵源于皇帝內(nèi)經(jīng)。 《靈樞·壽夭剛?cè)帷吩疲骸叭酥玻袆傆腥幔?有弱有強(qiáng)，有短有長(zhǎng)，有陰有陽?！蓖蹒淌谠谄渲嗅t(yī)體質(zhì)辨識(shí)量表中將體質(zhì)分為平和質(zhì)，氣虛，痰濕，陽虛，陰虛，濕熱，血瘀，氣郁，特稟質(zhì)等體質(zhì)[69]，并根據(jù)系統(tǒng)的調(diào)查及實(shí)驗(yàn)研究提出 “體病相關(guān)論”命題[70]。 “體病相關(guān)論”是指由于受先天或后天因素的影響，個(gè)體在結(jié)構(gòu)、功能、代謝以及對(duì)外界刺激反應(yīng)等方面存在個(gè)體差異性，這種差異性使機(jī)體對(duì)某些疾病有著易感性以及在疾病演變與轉(zhuǎn)歸過程中具有某種傾向性[71]。根據(jù)“體病相關(guān)論”，患相同疾病的不同個(gè)體給予相同品種、相同劑量的中藥，由于不同個(gè)體體質(zhì)的差異性，其所發(fā)揮的藥效不盡相同，其引發(fā)肝損傷的幾率、程度以及肝損傷的演變與轉(zhuǎn)歸方向也都不盡相同。

3.2 非傳統(tǒng)毒性中藥肝毒性與中醫(yī)體質(zhì)學(xué) 已有研究表明，中醫(yī)體質(zhì)與多種肝病的發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸皆存在密切關(guān)系（圖2）[67]。特稟質(zhì)是指由于遺傳因素和先天因素所造成的特殊狀態(tài)的體質(zhì)，主要包括過敏體質(zhì)、遺傳病體質(zhì)、胎傳體質(zhì)等。具有此類體質(zhì)的患者對(duì)外源性藥物敏感度及藥源性肝損傷發(fā)生率都較常為高。王慧英等[72]對(duì)141例脂肪肝患者的體質(zhì)類型進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，141例患者中，痰濕質(zhì)占43.3%，氣虛質(zhì)占17%，說明痰濕質(zhì)與氣虛質(zhì)人群更易患脂肪肝。Xun等[73]臨床收集240名患者，其中包括120名慢性乙肝患者，60名乙肝病毒攜帶者和60名自限型乙肝病毒感染者。以王琦體質(zhì)分類判定患者體質(zhì)類型，以聚合酶鏈反應(yīng)序列特異性引物法檢測(cè)HLADQA1的基因型，并比較3組間體質(zhì)及基因型的頻率分布差異。結(jié)果表明，中醫(yī)體質(zhì)和HLBDQA1基因型都能影響乙肝病毒感染的臨床結(jié)局。同樣，不同體質(zhì)的人給予中藥治療后其肝損害發(fā)生率也存在差異。周敏[74]的研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物性肝損害與個(gè)體體質(zhì)差異密切相關(guān)，肝損害患者常見3種體質(zhì)： 氣虛質(zhì)、 濕熱質(zhì)以及陰虛質(zhì)。目前，對(duì)于中醫(yī)體質(zhì)與中藥肝毒性間關(guān)聯(lián)性的研究還相當(dāng)缺乏。為了闡明中醫(yī)體質(zhì)分子生物學(xué)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)中藥個(gè)體化給藥，進(jìn)一步的研究十分迫切。

4 展望

近年來，藥物性肝損傷事件層出不窮，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損害的死亡發(fā)生率已上升為第5位[75]。且近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥存在肝毒性。中藥引起肝損傷的原因很多。既有中藥采集，生產(chǎn)環(huán)節(jié)帶來的質(zhì)量隱患；又有使用不遵循規(guī)范而導(dǎo)致的誤用，濫用；同時(shí)從系統(tǒng)生物學(xué)及中醫(yī)體質(zhì)學(xué)角度分析，可知中藥所含成分多且復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，生物活性廣泛，易引起未知或不可控成分的“脫靶”效應(yīng)。疾病系統(tǒng)自身的穩(wěn)定性使得藥物在作用于相應(yīng)通路時(shí)影響到其他通路的激活。個(gè)人遺傳及體質(zhì)不同，藥物的使用對(duì)每個(gè)人的影響也不同，臨床用藥需要注重因人而異的個(gè)體療法，而這較大的依賴醫(yī)者的經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)術(shù)水平。

本文作者在結(jié)合本課題組“中藥組分結(jié)構(gòu)物質(zhì)基礎(chǔ)理論”研究成果的基礎(chǔ)上認(rèn)為：正如中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)“3個(gè)層次，多維結(jié)構(gòu)”的有序整體[76]，中藥毒性的產(chǎn)生和作用也是一個(gè)“3個(gè)層次，多維結(jié)構(gòu)”的有序整體（圖3）。由組分結(jié)構(gòu)理論可知，中藥藥效的發(fā)揮在于有效成分的量及其成分間量比關(guān)系及組分之間的量比關(guān)系，同理可知，中藥復(fù)方的毒性也遵從組分結(jié)構(gòu)理論，是毒性基團(tuán)以一定配比矢量疊加的結(jié)果?；瘜W(xué)藥品可提高藥物劑量以使對(duì)單一治療靶點(diǎn)產(chǎn)生迅速的效應(yīng)，而作用于非治療靶點(diǎn)的效應(yīng)即成為副作用。在一定范圍內(nèi)，劑量與副作用成正相關(guān)。中藥所含有效成分多，且有效成分之間具有相似有效基團(tuán)，這些有效基團(tuán)的作用矢量疊加使得藥效得以發(fā)揮。而它們的毒性基團(tuán)則不完全相同，因而使得毒性得以分散。然而，若服用劑量過大，或由于代謝異常，藥物在體內(nèi)累積，仍會(huì)產(chǎn)生較明顯的毒副作用。

因此為了減少中藥肝毒性事件的發(fā)生，中藥應(yīng)首先加強(qiáng)質(zhì)量及生產(chǎn)的管理規(guī)范。其次，在臨床使用時(shí)，要重視中藥的肝毒性問題，注意藥物使用中患者的病情及肝功能的檢查。及時(shí)根據(jù)患者的病勢(shì)及病程調(diào)整藥物的使用。同時(shí)，要根據(jù)患者的年齡，性別，體質(zhì)做到個(gè)體化給藥。最后，解決中藥肝毒性的根本仍在于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究與闡明。只有闡明中藥物質(zhì)基礎(chǔ)，明確中藥各成分與組分間的量效關(guān)系、譜效關(guān)系、毒效關(guān)系，明確中藥范圍窗，制定更加合理與完善的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，才能最終實(shí)現(xiàn)中藥的安全、有效、可控。

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