可控自組裝超分子在遞藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

陳沁文

摘 要：可控自組裝超分子作為新型的靶向藥遞系統(tǒng)，由于可與藥物分子形成包合物并運(yùn)輸?shù)讲≡畎悬c(diǎn)釋放，在血液中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可長(zhǎng)時(shí)間滯留，具有優(yōu)良藥物傳遞的能力被廣泛研究。文章通過(guò)查閱文獻(xiàn)進(jìn)行歸納，就可控自組裝超分子基本特性及其在靶向遞藥系統(tǒng)中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：自組裝超分子；靶向遞藥系統(tǒng)；抗腫瘤

當(dāng)今社會(huì)，癌癥與腫瘤一直是人類關(guān)注的熱點(diǎn)。大量研究人員致力于抗腫瘤藥物的研發(fā)，但由于部分臨床藥物給藥后呈現(xiàn)出全身分布，或具有疏水性等特點(diǎn)，在特定的腫瘤區(qū)域達(dá)不到有效濃度。為提高抑制腫瘤的效果，減小臨床藥物毒副作用，人們大量研究高效遞藥途徑[1]。靶向藥遞系統(tǒng)通過(guò)運(yùn)輸介質(zhì)配體和目標(biāo)位點(diǎn)受體特定結(jié)合，實(shí)現(xiàn)高效控制藥物的降解吸收速率[2]。近期，多類自發(fā)形成有序結(jié)構(gòu)的高效超分子載體體系被合成。

1 超分子囊泡

由細(xì)胞生物學(xué)知，超分子囊泡由磷脂雙分子層構(gòu)筑。囊泡具有尺寸統(tǒng)一、空腔較大、制備容易等特點(diǎn)，已被大量運(yùn)用于包載藥物的研究。囊泡大多是將聚乙二醇（PEG）或能改善外部親疏水性的基團(tuán)修飾在表面，運(yùn)載藥物置于內(nèi)腔，通過(guò)刺激響應(yīng)釋放。Liu等對(duì)磺?；紵N與紫羅堿進(jìn)行主客體囊泡研究，并發(fā)現(xiàn)兩種單對(duì)磺?；紵N可互相識(shí)別形成囊泡，以內(nèi)腔運(yùn)載可抑制癌細(xì)胞生成的阿霉素，但載藥率較低，結(jié)構(gòu)具有低溫生成高溫解離響應(yīng)[3]。2014年Hao等報(bào)道二茂鐵及蒽醌衍生物和環(huán)糊精均可形成自組裝超分子囊泡，前者在氧化條件下解離，后者有熒光效應(yīng)可用于細(xì)胞染色[4]。Zhao等將一偶氮類表面活性劑與β-環(huán)糊精混合，在紫外光照射下，制備菌形囊泡，其表面生長(zhǎng)出許多纖毛，在可見(jiàn)光下纖毛會(huì)消失，兩過(guò)程可逆，具備優(yōu)良的光控藥物釋放性能[5]。2015年Ma等將制備的β-環(huán)糊精/喜樹(shù)堿囊泡經(jīng)過(guò)甲基噻唑四氮唑法測(cè)出抗宮頸癌效果與喜樹(shù)堿類似，但有更好的水溶性，提高了臨床效果，有臨床推廣意義[6]。

2 膠束

膠束是遞藥系統(tǒng)中具有重要意義的自組裝結(jié)構(gòu)。膠束一般是由兩親性的表面活性劑構(gòu)筑而成，內(nèi)核大多為疏水性，外殼由于存在親水性的羥基或羧基等基團(tuán)，性質(zhì)與內(nèi)部相反，呈現(xiàn)親水性。這種結(jié)構(gòu)使膠束具有良好的生物相容性。Gu等研究發(fā)現(xiàn)一種基于聚類輪烷的可控膠束，其中PEG和α-環(huán)糊精通過(guò)弱相互作用聯(lián)結(jié)[7]。當(dāng)運(yùn)載阿霉素時(shí)，該膠束可被癌細(xì)胞吞噬，實(shí)現(xiàn)藥物的傳運(yùn)。經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可證明此遞藥介質(zhì)，令阿霉素的生物利用率大幅提高。2014年Liu等利用氯丙嗪和杯芳烴磺酸鹽通過(guò)兩類分子的主客體作用，使藥物包載率高達(dá)60%[8]。在體系中引入三磷酸腺苷（ATP），經(jīng)由主客體作用與杯芳烴磺酸鹽形成穩(wěn)定的自組裝膠束。癌細(xì)胞中的磷酸酶可促使ATP水解，破壞膠束釋放藥物.由于腫瘤組織快速增長(zhǎng)，機(jī)體中養(yǎng)分無(wú)法滿足其增殖的需求，細(xì)胞內(nèi)因缺氧會(huì)產(chǎn)生大量酸性代謝物。Li等[9]合成PEG與巰基琥珀酸的膠束，正電性的阿霉素通過(guò)靜電作用被顯負(fù)電性的羧基穩(wěn)定包載。酸性環(huán)境中靜電作用被破壞，藥物釋放。

3 納米粒子

納米粒子最顯著的優(yōu)勢(shì)是尺寸。Chen等制備磁性納米粒子包載阿霉素，并研究其在交替磁場(chǎng)作用下解體[10]。Fan等將阿霉素與金剛烷通過(guò)化學(xué)鍵鍵和后，與羥丙基環(huán)糊精經(jīng)主客體作用形成粒徑200nm的微球[11]，該粒子具有良好的水溶性和降解性，進(jìn)入細(xì)胞經(jīng)酶解釋放藥物，通過(guò)GFP綠色熒光蛋白基因的沉默表達(dá)結(jié)果。Tang等依據(jù)已有的偶氮苯光控藥物須有紫外光激發(fā)，作出改進(jìn)合成出對(duì)雙光子近紅外響應(yīng)的偶氮苯與環(huán)糊精進(jìn)行自組裝，包載喜樹(shù)堿，通過(guò)順?lè)串悩?gòu)轉(zhuǎn)換釋放藥物，完成在病灶富集藥物，高效殺死癌細(xì)胞的任務(wù)。

4 超分子水凝膠

水凝膠中包含大量的水分，以三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形式存在，良好的生物相容性以及類人體組織機(jī)械性能的特點(diǎn)。依據(jù)聯(lián)結(jié)的作用力劃分為透明度低較脆的化學(xué)鍵水凝膠和可逆非共價(jià)鍵水凝膠。Hou等以α-環(huán)糊精和三臂聚乙二醇形成準(zhǔn)輪烷，并于二硫代蘇糖醇形成凝膠，可憑借人體體溫和PH的變化完成麥克加成解體釋放運(yùn)載藥物。Kobayashi等通過(guò)金屬卟啉與組氨酸經(jīng)由配位作用接在高分子鏈上制備了超分子凝膠，穩(wěn)定整體結(jié)構(gòu)[12]。

通過(guò)可控自組裝超分子將抗癌藥物運(yùn)至病灶仍是遞藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)，因其具有專一性和可設(shè)計(jì)性的特點(diǎn)，極大地解決了因生物相容性差的藥物傳播問(wèn)題。隨著研究深入，為發(fā)現(xiàn)更多具有優(yōu)良性能的自組裝體系，需要藥學(xué)研究人員不斷努力。

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