烏司他丁聯(lián)合痰熱清治療重癥肺炎的臨床療效

雷勁沛?曾維禮?萬珍?吳什燕

[摘要] 目的 探討烏司他丁聯(lián)合痰熱清治療重癥肺炎的臨床療效。方法 將2011年11月～2015年12月在開平市中心醫(yī)院急診科住院的68例重癥肺炎患者隨機分為3組，分別為常規(guī)治療組（吸氧、必要時機械通氣、抗感染、化痰、止咳、平喘、改善循環(huán)、營養(yǎng)支持、指導功能鍛煉、指導飲食等對癥支持治療，n=21）、痰熱清組（常規(guī)治療+痰熱清注射液20mL加入生理鹽水250mL靜脈滴注，qd，n=23）和聯(lián)合組（常規(guī)治療+痰熱清注射液20mL加入生理鹽水250mL靜脈滴注，qd + 注射用烏司他丁20萬單位加入生理鹽水500mL靜脈滴注，q12h，烏司他丁連續(xù)使用1周后停用，n=24），各組均連續(xù)治療至患者出院（治療療程一般14d），比較治療前后臨床癥狀、白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（CRP）、呼吸頻率（RR）、氧分壓（PaO2）、氧飽和度（SatO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、死亡病例、平均住院天數(shù)。結果 各組治療后臨床癥狀較治療前均有所改善，聯(lián)合組較其他兩組改善更為明顯（P<0.05）。結論 烏司他丁聯(lián)合痰熱清治療重癥肺炎比單用痰熱清常規(guī)治療以及常規(guī)治療臨床效果更顯著、更利于患者的康復、更能減少死亡率、更能縮短平均住院天數(shù)，并有良好的耐受性。

[關鍵詞] 重癥肺炎；痰熱清；烏司他??；心功能分級；急性肺損傷

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）05-22-05

[Abstract] Objective To explore the clinical curative effect of Ulinastatin combined with Tanreqing in treatment of severe pneumonia. Methods 68 cases of severe pneumonia cured in emergency department of Kaiping Central Hospital from November 2011 to December 2015 were selected and randomly divided into conventional treatment group（Oxygen inhalation， mechanical ventilation if necessary， anti infection， eliminating phlegm， relieving cough and asthma， improving circulation， nutrition support， guidance function exercise， Diet and other symptomatic supportive treatment， n=21）， Tanreqing group（conventional therapy + Tanreqing Injection 20mL plus normal saline 250mL intravenous drip， qd， n=23） and joint group（conventional therapy + Tanreqing Injection 20mL plus normal saline 250mL intravenous drip， qd， injection of ulinastatin 200 thousand units plus saline 500mL for intravenous drip， q12h， ulinastatin 1 weeks after discontinuation of continuous use， n=24）. All patients were discharged to the hospital（14 days）. Clinical symptoms， white blood cell count（WBC）， C reactive protein（CRP）， respiratory rate（RR）， oartial pressure of oxygen（PaO2）， oxygen saturation（SatO2）， oxygenation index（PaO2/FiO2）， mortality， average length of stay before and after treatment were compared. Results The clinical symptoms were improved after treatment in each group. The improvement of combined group was more obvious in the combination group （P<0.05）. Conclusion Compared with the single conventional therapy and conventional therapy with Tanreqing， Ulinastatin combined with Tanreqing in treatment of severe pneumonia has more significant curative effect. It is more conducive to the rehabilitation of patients. It can reduced mortality， and shorter average length of stay. It is well tolerated.

[Key words] Severe pneumonia； Tanreqing； Cardiac function classification； Acute lung injury

重癥肺炎（severe pneumonia，SP）是由肺組織（細支氣管、肺泡、間質(zhì)）炎癥引起的全身炎癥反應綜合征，是急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征最重要誘發(fā)因素，可引起器官功能障礙甚至危及生命，文獻報道病死率達30%～50%[1]。目前認為除病原微生物對肺組織的直接侵犯外，受侵襲機體持續(xù)釋放TNF-ix、IL-1、IL-6、IL-8、內(nèi)皮素、組胺等炎性遞質(zhì)誘發(fā)產(chǎn)生的免疫炎性瀑布式級聯(lián)反應是導致肺實質(zhì)或間質(zhì)彌漫性炎癥及多器官功能障礙綜合征的重要病理生理機制[2]。烏司他丁是從人尿液中提取而制成的糖蛋白，對人體多種水解酶具有抑制作用，同時還能穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜，抑制炎

性介質(zhì)的過度釋放，有效減少損傷因子對機體的損傷。痰熱清注射液具有清熱解毒、抑菌、抗炎、清除自由基、增強機體免疫功能的作用?；诖耍狙芯恐荚谔接懗Ｒ?guī)抗感染治療外，輔以烏司他丁聯(lián)合痰熱清治療重癥肺炎的臨床療效，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入選標準 （1）對選取2011年11月～2015年12月在開平市中心醫(yī)院急診科住院的重癥肺炎患者；（2）所有患者診斷均符合美國感染疾病協(xié)會/美國胸科學協(xié)會2007年聯(lián)合制定重癥肺炎的相關標準；（3）年齡50～70歲。排除標準：肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎、中重度肺動脈高壓等。

1.1.2 心功能分級及急性肺損傷定義 心功能分級（采用美國紐約心臟病學會（NYHA）1928年提出的一項分級方案）按活動能力分級。Ⅰ級：患者患有心臟病但體力活動不受限制。平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難、心絞痛等癥狀。Ⅱ級（輕度心衰）：體力活動輕度受限。休息時無自覺癥狀，一般的活動可出現(xiàn)上述癥狀，休息后很快緩解。Ⅲ級（中度心衰）：體力活動明顯受限。休息時無癥狀，輕于平時一般的活動即引起上述癥狀，休息較長時間后方可緩解。Ⅳ級（重度心衰）：不能從事任何體力活動。休息時亦有心衰的癥狀，體力活動后加重。急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全。隨機選符合標準病例中的68例，將其隨機分為常規(guī)治療組、痰熱清組和聯(lián)合組（本試驗隨機分組經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會支持），三組年齡、性別構成、體重指數(shù)（BMI）、 吸煙指數(shù)、心功能分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 重癥肺炎診斷標準 符合美國感染疾病協(xié)會/美國胸科學協(xié)會2007年聯(lián)合制定的相關標準。主要標準：（1）需要有創(chuàng)機械通氣；（2）感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標準有：（1）呼吸頻率≥ 30次/min；（2）氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）≤250；（3）多肺葉浸潤；（4）意識障礙/定向障礙；（5）氮質(zhì)血癥（BUN≥7mmol/L）；（6）白細胞（WBC）減少（<4×109/L）；（7）血小板減少（血小板<10.0×109/L）；（8）低體溫（T<36℃）；（9）低血壓，需要強力的液體復蘇。符合1項主要標準或3項次要標準以上者可診斷為重癥肺炎[3]。

1.2.2 藥物簡介 痰熱清注射液（上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，Z20030054，規(guī)格：10mL/支），主要成份：黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹。輔料：丙二醇。適應證：清熱、化痰、解毒，用于風溫肺熱病痰熱阻肺證，癥見：發(fā)熱、咳嗽、咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅、苔黃；肺炎早期、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作以及上呼吸道感染屬上述證候者。禁忌證：（1）對本品、醇類過敏或過敏體質(zhì)者禁用；（2）老人伴有肝腎功能不全者禁用；（3）嚴重肺心病伴有心衰者禁用；（4）有表寒證者忌用。

注射用烏司他?。ㄉ唐访禾炱章灏?，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H19990134，規(guī)格：10萬IU/支）。主要成份為烏司他丁，為人尿中分離精制的一種糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑。適應證：本品適用于：（1）急性胰腺炎；（2）慢性復發(fā)性胰腺炎；（3）急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥。禁忌證：對本品過敏者禁用。

1.2.3 治療方法 常規(guī)治療組（吸氧、必要時機械通氣、抗感染、化痰、止咳、平喘、改善循環(huán)、營養(yǎng)支持、指導功能鍛煉、指導飲食等對癥支持治療，n=21）、痰熱清組（常規(guī)治療+痰熱清注射液20mL加入生理鹽水250mL靜脈滴注，qd，n=23）和聯(lián)合組（常規(guī)治療+痰熱清注射液20mL加入生理鹽水250mL靜脈滴注，qd + 注射用烏司他丁20萬單位加入生理鹽水500mL靜脈滴注，q12h，烏司他丁連續(xù)使用1周后停用，n=24），各組均連續(xù)治療至患者出院（治療療程一般14d），比較治療前后臨床癥

狀、WBC計數(shù)、C 反應蛋白（CRP）、呼吸頻率（RR）、氧分壓（PaO2）、氧飽和度（SatO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2） 、死亡病例、平均住院天數(shù)。

1.2.4 療效判定標準 （1）顯效：患者的咳痰、咳嗽及胸痛癥狀明顯好轉，肺部濕啰音體征減少甚至消失，病情5d內(nèi)好轉；（2）有效：胸痛氣促、發(fā)熱、咳嗽等癥狀得以有效改善，病情 6～10d內(nèi)好轉；（3）無效：治療超過 10d，癥狀無任何改善。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0 統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，進行方差齊性檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料以n/n表示，采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

三組患者臨床癥狀、WBC、CRP、RR、PaO2、SatO2、PaO2/FiO2、死亡病例、平均住院天數(shù)等比較，三組治療后臨床癥狀比治療前均明顯改善（P<0.05）；聯(lián)合組較其他兩組改善更為明顯（P<0.05）。三組治療后臨床癥狀、死亡病例、平均住院天數(shù)等的比較，聯(lián)合組臨床顯效效果較其他兩組明顯，死亡病例較其他兩組少，平均住院天數(shù)較其他兩組短，見表2。三組治療前后WBC、CRP、RR比較，差異無統(tǒng)計學意義，治療后痰熱清組較常規(guī)治療組各項指標明顯改善，P=0.023；聯(lián)合組較痰熱清組各項指標明顯改善，P=0.011；三組比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。各組治療后的PaO2、SatO2、PaO2/FiO2較治療前均有所改善，聯(lián)合組較其他兩組改善更為明顯（P<0.05），見表4。

3 討論

重癥肺炎引發(fā)全身性炎癥反應的主要病理生理基礎是以白細胞介素（interleukin，IL）6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）等細胞因子為代表的多種炎性介質(zhì)的生成及由此產(chǎn)生的瀑布式級聯(lián)反應[4]。早期的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）反應是指各種感染或非感染性的因素作用于機體引起各種炎癥介質(zhì)過量釋放和炎癥細胞過度激活而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)。調(diào)控機體的免疫反應，及時有效地阻斷SIRS向代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）、多器官功能障礙綜合癥（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）發(fā)展是危重病患者治療成功的關鍵環(huán)節(jié)[5]。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，是廣譜蛋白水解酶抑制劑，烏司他丁除了對絲氨酸蛋白酶具有抑制作用之外，同時還具有抑制炎癥介質(zhì)過度釋放、減少炎性細胞因子表達、改善患者細胞免疫功能等多種藥理作用，從而保護患者的臟器功能，屬于內(nèi)源性炎性抑制因子，成為近年來治療胰腺炎和膿毒癥的熱門藥物，并可能改善這些患者的預后[6]，多被學者用于嚴重感染領域，能夠抵抗細胞感染，使細胞和組織得到保護，對人的微循環(huán)、組織灌注等有很好的改善作用，可以明顯降低TNF-α、IL-6和IL-8水平，使其炎癥因子的釋放受到抑制，阻止細胞炎癥因子與白細胞之間的相互作用，有效阻斷急性肺損傷的進展，減少炎癥對肺功能的損害，其作用機制可能與烏司他丁能夠使機體內(nèi)毒素刺激巨噬細胞釋放TNF-α減少及抑制彈性蛋白酶而使肺泡上皮細胞的損失減輕等因素有關。通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，保護血管內(nèi)皮，改善毛細血管通透性、組織低灌注和微循環(huán)，保護臟器功能，有效降低急性感染患者的病死率。目前學者認為：無論上游免疫調(diào)控如何復雜，過度炎癥反應造成的損害最終是通過吞噬細胞釋放氧自由基、水解蛋白酶、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等各種具有直接細胞毒性的炎性介質(zhì)實現(xiàn)的，拮抗這些“下游”的炎性介質(zhì)可望能夠對細胞提供最直接和有效的保護[7]。而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，進而減輕炎癥反應[8]。通過學者們的不斷研究和探討，近年來有相關報道表明，通過對患者的炎癥因子進行抑制，可以減少白細胞被過度激活的情況，同時減輕患者機體受到的損傷，使疾病的進展得到有效的控制[9]，烏司他丁對于重癥肺炎的治療作用，分析原因，與烏司他丁的抑制炎癥作用有關，同時其可以有效降低疾病對臟器的不良刺激，從而對肺部狀態(tài)及炎癥控制發(fā)揮出明顯的作用[10-11]。

痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹組成的中藥制劑。黃芩的有效成分黃芩苷具有清熱解毒、抑菌、抗炎、清除自由基、增強機體免疫功能的作用。熊膽有解毒、抑菌、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘等作用。山羊角藥性同羚羊角相近，性寒，具有平肝熄風、清熱解毒等作用。金銀花、連翹有廣譜抑菌、抗病毒的雙重作用，對呼吸道致病菌有明顯的抑制作用。全方五味相互配合，共奏清熱、解毒、化痰之功，主治痰熱阻肺證，藥效學實驗顯示其具有抑菌、抗炎、抗病毒、化熱、止咳等作用，痰熱清注射液目前已廣泛應用于呼吸系統(tǒng)感染性疾?。ㄌ禑嶙璺巫C），并已顯現(xiàn)出良好的療效及安全性[12]。體外抑菌試驗表明，痰熱清注射液對呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等有明顯抑制作用[13]，對由細菌內(nèi)毒素所致產(chǎn)生的發(fā)熱癥狀具有非常理想的控制作用，可以使白細胞的浸潤率明顯降低并對吞噬細胞的生理功能進行有效抑制，從而使內(nèi)毒素對機體的損害程度明顯減輕，可以使痰液充分稀釋而迅速徹底排出體外，使通氣功能得到顯著改善，使咳喘等癥狀表現(xiàn)明顯減輕[14]，因此痰熱清注射液可用于慢性呼吸道疾病、尤其是呼吸道感染性疾病的治療[15]。大量研究證明中西醫(yī)結合治療呼吸道感染性疾病，療效顯著增加[16]。

烏司他丁聯(lián)合痰熱清使用有協(xié)同抑菌、抗炎、清除自由基、增強機體免疫功能的作用。本研究結果表明烏司他丁聯(lián)合痰熱清治療重癥肺炎比單用痰熱清常規(guī)治療以及常規(guī)治療臨床效果更顯著、更利于患者的康復、更能減少死亡率、更能縮短平均住院天數(shù)，并有良好的耐受性?？勺鳛橐豁棾Ｒ?guī)治療措施加以臨床推廣應用。

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（收稿日期：2017-01-05）