• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    阿爾茨海默病的診斷研究進(jìn)展

    2017-05-18 13:08:45高擎張穎冬
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2017年5期
    關(guān)鍵詞:阿爾茨海默腦脊液生物學(xué)

    高擎 張穎冬

    阿爾茨海默病的診斷研究進(jìn)展

    高擎 張穎冬

    張穎冬 教授

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病,病理改變主要體現(xiàn)為腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成及神經(jīng)元和突觸的丟失[1-2]。AD不僅使病人的生活質(zhì)量明顯下降,也給社會造成了巨大的負(fù)擔(dān)。因此,早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷進(jìn)而早期干預(yù)對延緩AD的病程進(jìn)展、降低發(fā)病率和死亡率具有重要意義。本文主要就AD的診斷研究進(jìn)展作一綜述。

    1 AD的分型及流行病學(xué)特征

    根據(jù)發(fā)病年齡可將AD分為老年前期型(早老性)和老年期型;根據(jù)有無家族史可將其分為家族型和非家族型(散發(fā)型),其中90%的AD為非家族型[3]。目前世界范圍內(nèi)約4000萬人患有癡呆,其中大部分為>60歲的老人[4];我國≥60歲患有老年期癡呆的人群中超過半數(shù)者為AD[5]??梢夾D已成為較常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,如不盡早采取有效的診斷和預(yù)防措施,AD必將給社會造成更嚴(yán)重的危害。

    2 AD的診斷研究進(jìn)展

    2.1 AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變情況 1984年,美國國家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所(national institute of neurological and communicative disorders and stroke,NINCDS)和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(Alzheimer’s disease and related disorders association,ADRD)共同組成的專家組首次確立了AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),后稱為“NINCDS-ADRDA”。這個時期對AD的診斷完全依賴于病史、臨床經(jīng)驗(yàn)及神經(jīng)心理測驗(yàn),并且沒有包括AD的前驅(qū)期及無癥狀期。此后,美國國家衰老研究所(national institute of aging, NIA)和AD學(xué)會(Alzheimer’s association, AA)通過對“NINCDS-ADRDA”不斷地補(bǔ)充和完善,在2011年制定并發(fā)表了新的診斷標(biāo)準(zhǔn),簡稱為“NIA-AA”。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)AD是一個包含輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)在內(nèi)的動態(tài)發(fā)展變化過程,把AD的病理過程劃分為癡呆前無癥狀期、癡呆前有癥狀期和癡呆期3個階段,并將生物學(xué)標(biāo)志物納入AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)了一系列新的生物標(biāo)志物。2014年,國際工作組(international working group, IWG)再次對AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,頒布了IWG-2標(biāo)準(zhǔn),將AD分為典型AD、非典型AD和混合型AD,同時也對生物標(biāo)志物的診斷應(yīng)用進(jìn)行了較大改進(jìn)。而2013年美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(American psychiatric association, APA)推出的美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》最新的DSM-5標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為復(fù)雜注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、語言、知覺-動作及社會認(rèn)知功能下降是AD的標(biāo)志性特征,從而擴(kuò)大了AD的診斷范圍。目前被廣泛認(rèn)可的AD診斷指南主要包括:2014年的IWG-2標(biāo)準(zhǔn)、2013年的DSM-5標(biāo)準(zhǔn)以及2011年的NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)。利用上述新的診斷指南,就有可能實(shí)現(xiàn)在AD前驅(qū)期對其進(jìn)行早期臨床干預(yù)以及在臨床前階段對其進(jìn)行二級預(yù)防。

    2.2 AD的生物學(xué)標(biāo)志物 AD病人在出現(xiàn)典型臨床癥狀前的數(shù)十年里,腦中即可產(chǎn)生神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)及神經(jīng)病理的變化[6-8],因此生物學(xué)標(biāo)志物可對AD的早期發(fā)現(xiàn)提供可靠幫助。

    2.2.1 腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物:腦脊液中的核心生物學(xué)標(biāo)志物包括可提示皮層淀粉樣蛋白沉積的Aβ42,反映神經(jīng)變性嚴(yán)重程度的總tau蛋白(t-tau)以及與NFTs相關(guān)的磷酸化tau蛋白(p-tau)[9]。這些核心標(biāo)志物在診斷有癡呆癥狀的AD病人及最終發(fā)展為AD的MCI病人中的敏感性和特異性可達(dá)85%~90%[10],在AD的臨床前期這三者含量也有明顯變化[11-13]。同時有研究顯示,tau蛋白標(biāo)志物的異常與疾病的發(fā)生聯(lián)系更為緊密,且可提示AD發(fā)展的嚴(yán)重程度[12-13]。作為IWG-2及NIA-AA中的新增標(biāo)準(zhǔn)之一,腦脊液核心標(biāo)志物不僅為AD的各個階段提供診斷價值,而且可為病人提供針對這些病理變化的藥物選擇依據(jù)以及療效判斷,從而在AD藥物的臨床研究中起到重要作用[14]?;诖饲熬?歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)將腦脊液Aβ42及tau蛋白水平應(yīng)用于臨床試驗(yàn),并認(rèn)可伴有腦脊液高t-tau蛋白水平及低Aβ42水平的MCI病人有發(fā)展為AD癡呆期的高危風(fēng)險[15]。美國食品與藥品監(jiān)督管理局最近也頒布了有關(guān)AD癡呆前期病人臨床試驗(yàn)的指南草案(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM338287.pdf),草案認(rèn)為生物學(xué)標(biāo)志物尚沒有足夠證據(jù)單獨(dú)作為藥物臨床獲益的指標(biāo),但可以與臨床表現(xiàn)結(jié)合共同判斷疾病的變化情況。

    除外核心標(biāo)志物,腦脊液中還發(fā)現(xiàn)了可以為AD提供診斷幫助的新型生物標(biāo)志物Aβ寡聚物及突觸標(biāo)志物。Aβ寡聚物在AD病人腦脊液中普遍升高,但由于其含量極低難以發(fā)現(xiàn),限制了其在腦脊液診斷中的應(yīng)用[16]。神經(jīng)顆粒素(一種樹突蛋白)參與長時程增強(qiáng)和記憶鞏固[17],其在腦脊液中的高水平預(yù)示MCI病人的病程進(jìn)展,且與認(rèn)知功能快速惡化相關(guān)[18]。突觸前蛋白SNAP25也被發(fā)現(xiàn)在癡呆前期的AD病人腦脊液中升高[19]。然而由于腦脊液檢查屬于有創(chuàng)檢查,存在絕對及相對禁忌證,不易被病人接受,使其臨床應(yīng)用受限。

    2.2.2 血液生物學(xué)標(biāo)志物:相對于腦脊液檢查的弊端,血液生物學(xué)標(biāo)志物由于采樣簡便、檢測手段易于操作,在診斷AD的發(fā)生、發(fā)展及療效評價中具有良好的應(yīng)用前景。血液生物學(xué)標(biāo)志物主要包括小分子或親脂性的蛋白及可經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸通過血腦屏障的大分子蛋白。正常生理?xiàng)l件下,由于腦中Aβ的產(chǎn)生和沉積及外周血液中血小板的共同作用,腦內(nèi)Aβ維持在穩(wěn)定水平,因此個體的腦內(nèi)Aβ含量可以由外周血中的Aβ含量間接反映,外周血Aβ42/Aβ40的比值變化已被證實(shí)對AD具有診斷價值[20]。不少研究證實(shí),AD病人血漿中磷脂質(zhì)含量低于正常水平;原本認(rèn)知正常者發(fā)展為MCI或AD的個體在2~3年內(nèi)磷脂質(zhì)水平也明顯降低,且統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)性可達(dá)90%[21]。新近出現(xiàn)的血液生物學(xué)標(biāo)志物還包括膽固醇、同型半胱氨酸及炎癥因子諸如C反應(yīng)蛋白、白介素1β(IL-1β)、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β等。盡管血液生物學(xué)標(biāo)志物在AD的臨床診斷中具有很好的前景,但由于面臨不同實(shí)驗(yàn)室之間操作程序的不同而帶來的誤差等問題,其作為AD的診斷學(xué)研究方向之一仍然任重道遠(yuǎn)。

    2.2.3 其他體液生物學(xué)標(biāo)志:AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(Alzheimer associated neuronal thread protein, AD7c-NTP)大量存在于NFTs中,主要與誘發(fā)神經(jīng)炎癥及細(xì)胞死亡有關(guān)。不少學(xué)者在早期及病情較重的AD病人腦脊液和尿液樣本中檢測到了升高的AD7c-NTP,且其水平與癡呆的嚴(yán)重程度相關(guān)。而尿液AD7c-NTP含量的增高對于診斷AD的特異性和敏感性較高[22-23]。

    2.3 影像學(xué)檢查

    2.3.1 磁共振成像(MRI):MRI應(yīng)用于AD診斷較為普遍,既可以結(jié)構(gòu)成像又可以功能成像。結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI, sMRI)能夠測量內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)顳葉邊緣系統(tǒng)等的體積,判斷AD受累腦區(qū)的腦萎縮改變。早發(fā)性AD病人主要表現(xiàn)為楔前葉、海馬、扣帶回萎縮,而遲發(fā)性病人主要呈現(xiàn)右側(cè)顳葉、海馬及小腦萎縮[24-25]。從認(rèn)知功能正常到記憶力下降、再進(jìn)展到臨床診斷AD,海馬和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)在不斷萎縮[26],可作為MCI發(fā)展為AD的獨(dú)立預(yù)測因素,準(zhǔn)確性達(dá)60%~70%[27]。部分研究已證明某些sMRI標(biāo)志物可用于鑒別診斷。如最終轉(zhuǎn)化為遲發(fā)性AD的有記憶缺失癥狀的MCI病人腦中海馬及顳橫回萎縮程度明顯高于未轉(zhuǎn)化者[28-29];又如胼胝體的萎縮程度有助于鑒別AD與額顳葉癡呆[29]。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)主要顯示組織中水分子擴(kuò)散的變化,以此判斷大腦各部分連接的結(jié)構(gòu)完整性。MCI及AD病人腦中部分區(qū)域的白質(zhì)完整性均有改變,且白質(zhì)纖維的病理改變可通過DTI定量檢測,此可作為一種生物標(biāo)志物檢測AD的病理生理進(jìn)程[30]。自旋標(biāo)記灌注成像技術(shù)(arterial spin labeling, ASL)顯示AD病人楔前葉、扣帶回、頂下小葉等腦區(qū)的灌注較無癡呆癥狀者明顯降低,以此可將MCI病人與AD病人區(qū)分開來,并部分程度上預(yù)測MCI病人發(fā)展為AD的可能性[31]。

    功能磁共振(functional MRI, fMRI)是一種血氧水平依賴(BOLD)的MRT技術(shù),通過測量腦組織的血流動力學(xué)變化,反映靜息狀態(tài)與任務(wù)狀態(tài)下特定的腦區(qū)功能活動。很多研究已經(jīng)證實(shí),AD病人相較健康對照組在執(zhí)行認(rèn)知工作時其內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及海馬區(qū)的BOLD水平明顯降低[32]。另有一些研究證明MCI病人與正常人在執(zhí)行任務(wù)時腦內(nèi)神經(jīng)元活動模式也存在差異[33]。已有學(xué)者利用靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)AD病人腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率較正常對照者明顯減低,提示靜息態(tài)fMRI可用于研究AD病人腦功能連接的受損情況。與此結(jié)論一致的是已有證據(jù)表明靜息態(tài),fMRI可為AD病人與MCI病人、MCI病人與正常人提供鑒別診斷價值[34]。近期有研究者發(fā)現(xiàn)fMRI可顯示海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶抑制劑誘導(dǎo)的腦連接功能提升,并與病人的認(rèn)知功能改善相關(guān)[35]。這提示通過BOLD水平還可將fMRI應(yīng)用于藥理學(xué)研究中評價藥物療效。

    磁共振波譜也屬于磁共振功能成像的一種,AD病人的波譜呈現(xiàn)N-乙酰天門冬氨酸/肌酸的比值降低、肌醇/肌酸的比值升高,這種腦內(nèi)代謝物的變化先于海馬體積萎縮發(fā)生,有助于AD的早期發(fā)現(xiàn)[36]。

    此外,磁共振新技術(shù)——擴(kuò)散峰度成像(DKI)以人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散呈非高斯分布為基礎(chǔ),可同時計算擴(kuò)散參數(shù)及峰度參數(shù),能更精確地反映腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化特點(diǎn)[37],故而可為MCI和AD的早期鑒別和診斷提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

    2.3.2 正電子發(fā)射斷層顯像(PET)及單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(SPECT):PET通過反映葡萄糖代謝率的顯像劑(18F-FDG)顯示出AD病人病灶的腦功能變化18F-FDG PET顯像。AD病人18F-FDG PET顯像表現(xiàn)為皮質(zhì)代謝降低,且下降的程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[38]。18F-FDG PET顯像通過研究內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬葡萄糖代謝率的減低可預(yù)測認(rèn)知功能正常向輕度認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)變,從而對臨床前期AD病人的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。另外,18F-FDG PET顯像在不同癡呆類型中有不同的腦代謝變化,因而通過特征性的皮質(zhì)代謝改變,可將不同類型的癡呆鑒別開來[39]。

    淀粉樣蛋白(18C-PIB)PET顯像。腦組織中Aβ沉積是AD的病理特征之一,18C-PIB可選擇性與Aβ相結(jié)合。18C-PIB PET顯像研究顯示,AD病人相較正常人腦組織中有明顯的Aβ沉積,且在出現(xiàn)認(rèn)知功能受損之前即可觀察到,這提示Aβ的PET顯像可應(yīng)用于臨床前診斷[39]。18FAV-45是新型的可與Aβ結(jié)合的顯像劑,相較PIB有相似的結(jié)合部位及更長的半衰期,可將AD病人與正常人及其他類型癡呆病人相鑒別,且具有較高的敏感性與特異性[40]。

    Tau蛋白PET顯像。除了β淀粉樣蛋白沉積外,AD的另一個病理特征為NFTs, 其主要組成部分為磷酸化的tau蛋白。近年來,越來越多的研究焦點(diǎn)放在了tau蛋白PET顯像上。18F-FDDNP是一種可與NFTs和淀粉樣變性斑塊特異性結(jié)合的顯像劑,有研究已證實(shí)AD病人腦中病理改變區(qū)18F-FDDNP可出現(xiàn)不同程度的升高[41]。其他新近在臨床施行研究tau蛋白顯像劑還包括[18F]AV-1451、[18F]THK-5117、[18F]THK-5351、[11C]PBB3和[18F]RO6958948[42]。Tau蛋白PET顯像有望在人腦中tau蛋白沉積的定量檢測上發(fā)揮重要作用[42]。

    SPECT可反映腦血流灌注、能量代謝、神經(jīng)受體等改變,研究表明,MCI病人及AD病人SPECT可呈現(xiàn)不同的血流灌注變化,這些改變在疾病早期即可體現(xiàn),因而有助于AD的早期診斷及療效觀察[43]。但由于PET及SPECT檢查價格昂貴,臨床難以常規(guī)開展。

    2.4 基因檢測 遺傳和環(huán)境因素共同決定著AD的發(fā)病,AD相關(guān)的基因檢測也已在臨床實(shí)驗(yàn)室開展。很多研究結(jié)果已證明,AD的發(fā)生與載脂蛋白E4基因(ApoE4)及其等位基因密切相關(guān),但由于其在其他類型癡呆病人中也可檢測到,因而缺乏特異性,

    其他新近發(fā)現(xiàn)的與AD發(fā)生相關(guān)的基因還包括MS4A4A基因、CD2AP基因、CD33基因等。已有大型國際基因組研究表明,基因標(biāo)記物組合后能相對較準(zhǔn)確地預(yù)測AD易感性[44]。

    2.5 神經(jīng)心理學(xué)量表及相關(guān)的電生理檢測 認(rèn)知功能檢查量表是臨床工作中篩查與診斷AD最常用、最簡便的手段。用于AD篩查的量表主要有簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)、長谷川癡呆量表(Hastgawa dementia scale, HDS)、認(rèn)知能力篩查量表(cognitive abilities screening instrument, CASI);用于AD診斷的量表主要有韋氏智力量表(Wechsler adult intelligence scale, WAIS)及韋氏記憶量表(Wechsler memory scale, WMS);用于AD鑒別診斷的量表主要有Hachinski缺血記分法(Hachinski ischemic score, HIS)和阿爾茨海默型癡呆臨床特征調(diào)查表(inventory of diagnostic clinical features-dementia of the Alzheimer type, IDCF-DAT)[45]。

    在電生理檢測中,事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)與人的記憶、推斷、分析等認(rèn)知功能有關(guān),因此被用來評判認(rèn)知功能及早期發(fā)現(xiàn)AD。P300與認(rèn)知功能的受損程度基本平行,也是AD輔助診斷較為可靠的指標(biāo)[46]。

    3 結(jié)語

    AD作為老年性癡呆的主要類型,嚴(yán)重影響老年人的身心健康及生活質(zhì)量,成為日趨嚴(yán)峻的全球問題。目前對于AD的治療尚缺乏有效的手段,因此對風(fēng)險較高的人群進(jìn)行篩查、早期診斷、早期干預(yù)顯得尤為重要。生物標(biāo)志物和分子影像的引入為AD的早期和準(zhǔn)確診斷提供了重要手段。AD的診斷正從傳統(tǒng)臨床診斷思維向運(yùn)用生物標(biāo)志物和分子影像進(jìn)行診斷和鑒別診斷的方向發(fā)展。

    [1] Liu YH, Wang YR, Xiang Y, et al. Clearance of amyloid-beta in Alzheimer’s disease: shifting the action site from center to periphery[J]. Mol Neurobiol,2015,51(1):1-7.

    [2] De Kimpe L, Scheper W. From alpha to omega with Abeta: targeting the multiple molecular appearances of the pathogenic peptide in Alzheimer’s disease[J]. Curr Med Chem,2010,17(3):198-212.

    [3] 余抒,府偉靈. 阿爾茨海默病及診斷學(xué)研究進(jìn)展[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志,2016,34(1):49-51.

    [4] Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, et al. Alzheimer’s disease[J]. Lancet,2016,388(10043):505-517.

    [5] 喬莉霞,陳升東. 阿爾茨海默病的早期診斷研究進(jìn)展[J]. 中華腦科疾病與康復(fù)雜志:電子版,2016,6(1):50-52.

    [6] Wurtman R. Biomarkers in the diagnosis and management of Alzheimer’s disease[J]. Metabolism,2015,64(3):S47-S50.

    [7] De Meyer G, Shapiro F, Vanderstichele H, et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people[J]. Arch Neurol,2010,67(8):949-956.

    [8] Bernard C, Helmer C, Dilharreguy B, et al. Time course of brain volume changes in the preclinical phase of Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement,2014,10(2):143-151.

    [9] Blennow K, Hampel H, Weiner M, et al. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease[J]. Nat Rev Neurol,2010,6(3):131-144.

    [10]Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer’s disease[J]. Lancet,2006,368(9533):387-403.

    [11]Moghekar A, Li S, Lu Y, et al. CSF biomarker changes precede symptom onset of mild cognitive impairment[J]. Neurology,2013,81(20):1753-1758.

    [12]Noguchi-Shinohara M, Komatsu J, Samuraki M, et al. Cerebral amyloid angiopathy-related microbleeds and cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer’s disease[J]. J Alzheimers Dis,2017,55(3):905-913.

    [13]Samgard K, Zetterberg H, Blennow K, et al. Cerebrospinal fluid total tau as a marker of Alzheimer’s disease intensity[J]. Int J Geriatr Psychiatry,2010,25(4):403-410.

    [14]Lleo A, Cavedo E, Parnetti L, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in trials for Alzheimer and Parkinson diseases[J]. Nat Rev Neurol,2015,11(1):41-55.

    [15]Isaac M, Vamvakas S, Abadie E, et al. Qualification opinion of novel methodologies in the predementia stage of Alzheimer’s disease: cerebro-spinal-fluid related biomarkers for drugs affecting amyloid burden--regulatory considerations by European Medicines Agency focusing in improving benefit/risk in regulatory trials[J]. Eur Neuropsychopharmacol,2011,21(11):781-788.

    [16]Savage MJ, Kalinina J, Wolfe A, et al. A sensitive abeta oligomer assay discriminates Alzheimer’s and aged control cerebrospinal fluid[J]. J Neurosci,2014,34(8):2884-2897.

    [17]Diez-Guerra FJ. Neurogranin, a link between calcium/calmodulin and protein kinase C signaling in synaptic plasticity[J]. IUBMB Life,2010,62(8):597-606.

    [18]Kvartsberg H, Duits FH, Ingelsson M, et al. Cerebrospinal fluid levels of the synaptic protein neurogranin correlates with cognitive decline in prodromal Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement,2015,11(10):1180-1190.

    [19]Brinkmalm A, Brinkmalm G, Honer WG, et al. SNAP-25 is a promising novel cerebrospinal fluid biomarker for synapse degeneration in Alzheimer’s disease[J]. Mol Neurodegener,2014,9:53.

    [20]Schupf N, Patel B, Silverman W, et al. Elevated plasma amyloid beta-peptide 1-42 and onset of dementia in adults with Down syndrome[J]. Neurosci Lett,2001,301(3):199-203.

    [21]Whiley L, Sen A, Heaton J, et al. Evidence of altered phosphatidylcholine metabolism in Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging,2014,35(2):271-278.

    [22]郝建華,李江,何亮,等. 阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP檢測的意義[J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué),2011,11(8):993-994.

    [23]曾瀛,徐麗君,唐震宇,等. 阿爾茨海默病患者尿液中相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白的診斷價值[J]. 中國老年學(xué)雜志,2013,53(13):3058-3060.

    [24]Teipel SJ, Schapiro MB, Alexander GE, et al. Relation of corpus callosum and hippocampal size to age in nondemented adults with Down’s syndrome[J]. Am J Psychiatry,2003,160(10):1870-1878.

    [25]Karas G, Scheltens P, Rombouts S, et al. Precuneus atrophy in early-onset Alzheimer’s disease: a morphometric structural MRI study[J]. Neuroradiology,2007,49(12):967-976.

    [26]Jack CJ, Lowe VJ, Weigand SD, et al. Serial PIB and MRI in normal, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: implications for sequence of pathological events in Alzheimer’s disease[J]. Brain,2009,132(Pt 5):1355-1365.

    [27]Fleisher AS, Sun S, Taylor C, et al. Volumetric MRI vs clinical predictors of Alzheimer disease in mild cognitive impairment[J]. Neurology,2008,70(3):191-199.

    [28]Chetelat G, Landeau B, Eustache F, et al. Using voxel-based morphometry to map the structural changes associated with rapid conversion in MCI: a longitudinal MRI study[J]. Neuroimage,2005,27(4):934-946.

    [29]Likeman M, Anderson VM, Stevens JM, et al. Visual assessment of atrophy on magnetic resonance imaging in the diagnosis of pathologically confirmed young-onset dementias[J]. Arch Neurol,2005,62(9):1410-1415.

    [30]Kitamura S, Kiuchi K, Taoka T, et al. Longitudinal white matter changes in Alzheimer’s disease: a tractography-based analysis study[J]. Brain Res,2013,1515:12-18.

    [31]Chen Y, Wolk DA, Reddin JS, et al. Voxel-level comparison of arterial spin-labeled perfusion MRI and FDG-PET in Alzheimer disease[J]. Neurology,2011,77(22):1977-1985.

    [32]Celone KA, Calhoun VD, Dickerson BC, et al. Alterations in memory networks in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: an independent component analysis[J]. J Neurosci,2006,26(40):10222-10231.

    [33]Teipel SJ, Schapiro MB, Alexander GE, et al. Relation of corpus callosum and hippocampal size to age in nondemented adults with Down’s syndrome[J]. Am J Psychiatry,2003,160(10):1870-1878.

    [34]Sorg C, Riedl V, Muhlau M, et al. Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer’s disease[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(47):18760-18765.

    [35]Goveas JS, Xie C, Ward BD, et al. Recovery of hippocampal network connectivity correlates with cognitive improvement in mild Alzheimer’s disease patients treated with donepezil assessed by resting-state fMRI[J]. J Magn Reson Imaging,2011,34(4):764-773.

    [36]Dolan MC, Fullam RS. Psychopathy and functional magnetic resonance imaging blood oxygenation level-dependent responses to emotional faces in violent patients with schizophrenia[J]. Biol Psychiatry,2009,66(6):570-577.

    [37]Steven AJ, Zhuo J, Melhem ER. Diffusion kurtosis imaging: an emerging technique for evaluating the microstructural environment of the brain[J]. AJR Am J Roentgenol,2014,202(1):W26-W33.

    [38]Kim EJ, Cho SS, Jeong Y, et al. Glucose metabolism in early onset versus late onset Alzheimer’s disease: an SPM analysis of 120 patients[J]. Brain,2005,128(Pt 8):1790-1801.

    [39]Drzezga A, Grimmer T, Riemenschneider M, et al. Prediction of individual clinical outcome in MCI by means of genetic assessment and (18)F-FDG PET[J]. J Nucl Med,2005,46(10):1625-1632.

    [40]Camus V, Payoux P, Barre L, et al. Using PET with 18F-AV-45 (florbetapir) to quantify brain amyloid load in a clinical environment[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(4):621-631.

    [41]Mistur R, Mosconi L, Santi SD, et al. Current challenges for the early detection of alzheimer’s disease: Brain imaging and CSF studies[J]. J Clin Neurol,2009,5(4):153-166.

    [42]Okamura N, Harada R, Furukawa K, et al. Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications[J]. Ageing Res Rev,2016,30:107-113.

    [43]Watanabe H, Ono M, Saji H. Novel PET/SPECT probes for imaging of tau in Alzheimer’s disease[J]. Scientific World Journal,2015,2015:124192.

    [44]Visser P J, Verhey F, Knol D L, et al. Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer’s disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol,2009,8(7):619-627.

    [45]喬莉霞,陳升東. 阿爾茨海默病的早期診斷研究進(jìn)展[J]. 中華腦科疾病與康復(fù)雜志:電子版,2016,6(1):50-52.

    [46]Kromer R, Serbecic N, Hausner L, et al. Comparison of visual evoked potentials and retinal nerve fiber layer thickness in Alzheimer’s disease[J]. Front Neurol,2013,4:203.

    210006江蘇省南京市,南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    張穎冬,Email:zhangyingdong@aliyun.com

    R 741

    A

    10.3969/j.issn.1003-9198.2017.05.003

    2017-04-05)

    猜你喜歡
    阿爾茨海默腦脊液生物學(xué)
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    谷稗的生物學(xué)特性和栽培技術(shù)
    初中生物學(xué)糾錯本的建立與使用
    初中生物學(xué)糾錯本的建立與使用
    睡眠不當(dāng)會增加阿爾茨海默風(fēng)險
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    腰椎術(shù)后腦脊液漏的治療
    腦脊液引流在早期顱內(nèi)破裂動脈瘤治療中的應(yīng)用
    PC-MRI對腦脊液循環(huán)的研究價值
    PEDF抗腫瘤的生物學(xué)作用
    丰满人妻一区二区三区视频av | 国产综合懂色| 丰满人妻一区二区三区视频av | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 色av中文字幕| 无人区码免费观看不卡| 久久九九热精品免费| 午夜免费观看网址| 国产高清视频在线播放一区| 小说图片视频综合网站| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲人成网站高清观看| 日本一二三区视频观看| 国产黄色小视频在线观看| 国产不卡一卡二| 全区人妻精品视频| 一个人看视频在线观看www免费 | 国产精品一区二区免费欧美| 国内精品久久久久久久电影| 国产亚洲欧美98| 一本一本综合久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲成a人片在线一区二区| x7x7x7水蜜桃| 色综合亚洲欧美另类图片| 99re在线观看精品视频| 色哟哟哟哟哟哟| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产久久久一区二区三区| 日韩欧美国产在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 午夜福利视频1000在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产一区二区在线观看日韩 | 一本精品99久久精品77| 在线看三级毛片| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲中文av在线| 啦啦啦免费观看视频1| 婷婷亚洲欧美| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 日韩高清综合在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 69av精品久久久久久| 视频区欧美日本亚洲| 国产精品,欧美在线| 国产爱豆传媒在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久伊人香网站| 在线观看日韩欧美| 欧美色视频一区免费| 国产成人精品无人区| 麻豆国产av国片精品| 无人区码免费观看不卡| 欧美中文日本在线观看视频| 性欧美人与动物交配| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 亚洲国产色片| 欧美色欧美亚洲另类二区| 91麻豆av在线| 日韩大尺度精品在线看网址| 又黄又爽又免费观看的视频| 一区二区三区高清视频在线| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲av美国av| 国产一区二区激情短视频| 欧美午夜高清在线| av欧美777| 亚洲精品美女久久av网站| 久久亚洲精品不卡| ponron亚洲| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美日韩国产亚洲二区| h日本视频在线播放| 国产精品1区2区在线观看.| 国产视频一区二区在线看| 人人妻人人看人人澡| 亚洲 欧美一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产高清激情床上av| 午夜福利在线在线| 不卡一级毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 99国产综合亚洲精品| 成人三级黄色视频| 成年版毛片免费区| 欧美乱码精品一区二区三区| www日本在线高清视频| 99热精品在线国产| 国产视频内射| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲精品色激情综合| 亚洲成人精品中文字幕电影| 999久久久精品免费观看国产| 日韩欧美在线乱码| 精品一区二区三区av网在线观看| 全区人妻精品视频| 成年女人永久免费观看视频| 99久久综合精品五月天人人| 日本黄色视频三级网站网址| 免费电影在线观看免费观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 九九热线精品视视频播放| 日本与韩国留学比较| 国产精品久久久av美女十八| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 一区福利在线观看| 在线观看一区二区三区| 久久久久亚洲av毛片大全| 热99在线观看视频| 久久精品综合一区二区三区| 俺也久久电影网| 国产真实乱freesex| 岛国在线免费视频观看| 一个人免费在线观看电影 | 国产欧美日韩一区二区精品| 国产亚洲欧美98| 国产97色在线日韩免费| 色视频www国产| 久久久色成人| 最近在线观看免费完整版| 午夜福利视频1000在线观看| 在线观看日韩欧美| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲av成人av| 国产美女午夜福利| 亚洲欧美日韩东京热| 精品国产三级普通话版| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 丰满人妻一区二区三区视频av | 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲精华国产精华精| 两个人看的免费小视频| 成人精品一区二区免费| 丁香六月欧美| 级片在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 午夜日韩欧美国产| 老汉色∧v一级毛片| 国产91精品成人一区二区三区| 久9热在线精品视频| 成人精品一区二区免费| 草草在线视频免费看| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美色视频一区免费| 99riav亚洲国产免费| 国产成人精品无人区| 中文字幕熟女人妻在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 丝袜人妻中文字幕| 日本一二三区视频观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 最近最新免费中文字幕在线| 桃红色精品国产亚洲av| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美3d第一页| 国产69精品久久久久777片 | 精品不卡国产一区二区三区| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲国产看品久久| 国产成人系列免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩欧美三级三区| 哪里可以看免费的av片| 国产97色在线日韩免费| 亚洲国产高清在线一区二区三| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线 | 免费大片18禁| 老鸭窝网址在线观看| a在线观看视频网站| 亚洲精华国产精华精| 欧美日韩福利视频一区二区| 丝袜人妻中文字幕| 成人性生交大片免费视频hd| 婷婷亚洲欧美| 国产精品精品国产色婷婷| 精品日产1卡2卡| 久久精品91蜜桃| 成人特级av手机在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 看黄色毛片网站| 欧美日韩精品网址| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品亚洲美女久久久| 一个人看的www免费观看视频| 国产高清视频在线播放一区| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产一区二区激情短视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人永久免费在线观看视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 最新在线观看一区二区三区| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲五月天丁香| 制服人妻中文乱码| 亚洲专区国产一区二区| 国产高清视频在线播放一区| 国产精品久久久久久久电影 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 脱女人内裤的视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 麻豆成人av在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 久久久精品欧美日韩精品| 久久久色成人| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产高清videossex| 99久久成人亚洲精品观看| 怎么达到女性高潮| 又黄又爽又免费观看的视频| 免费无遮挡裸体视频| 18禁观看日本| 色吧在线观看| 成人特级av手机在线观看| 日韩欧美免费精品| 日日干狠狠操夜夜爽| 性色av乱码一区二区三区2| 午夜激情福利司机影院| 日韩欧美在线二视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩人妻高清精品专区| 国产成人精品无人区| 国产精品野战在线观看| 国产成年人精品一区二区| 婷婷丁香在线五月| 悠悠久久av| 天天躁日日操中文字幕| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 校园春色视频在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 午夜福利免费观看在线| 淫秽高清视频在线观看| 日韩高清综合在线| 亚洲国产精品成人综合色| 日本a在线网址| 一本久久中文字幕| 又大又爽又粗| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久人妻av系列| 亚洲午夜理论影院| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久99久视频精品免费| 国产主播在线观看一区二区| 成年人黄色毛片网站| 欧美乱码精品一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲精品456在线播放app | 国产久久久一区二区三区| 91九色精品人成在线观看| 少妇丰满av| 久久性视频一级片| 一本精品99久久精品77| 我的老师免费观看完整版| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 欧美大码av| 国产精品亚洲一级av第二区| 男女床上黄色一级片免费看| 三级毛片av免费| 一级毛片女人18水好多| 国产精品影院久久| 色播亚洲综合网| svipshipincom国产片| 日本黄大片高清| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲欧美激情综合另类| xxxwww97欧美| 91老司机精品| 国产精品一区二区精品视频观看| 91字幕亚洲| 99riav亚洲国产免费| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久久久久大精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲国产精品sss在线观看| cao死你这个sao货| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产激情欧美一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 91av网一区二区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品久久久人人做人人爽| av女优亚洲男人天堂 | 好男人电影高清在线观看| 波多野结衣高清无吗| 美女午夜性视频免费| 久久久国产精品麻豆| 国产精品 国内视频| 中文字幕高清在线视频| 久久久国产精品麻豆| 一级毛片女人18水好多| 久久精品影院6| 伦理电影免费视频| 香蕉av资源在线| 婷婷丁香在线五月| 国产野战对白在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 熟女电影av网| 国产三级黄色录像| 香蕉丝袜av| 国产成人av教育| 看黄色毛片网站| 日韩精品青青久久久久久| 色播亚洲综合网| 免费观看精品视频网站| 97碰自拍视频| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产男靠女视频免费网站| 欧美激情在线99| 中文资源天堂在线| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲中文日韩欧美视频| 九九热线精品视视频播放| 窝窝影院91人妻| www.999成人在线观看| 国产 一区 欧美 日韩| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 午夜免费成人在线视频| 国产成人av教育| ponron亚洲| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲电影在线观看av| 麻豆av在线久日| 精品福利观看| 欧美在线一区亚洲| 国产免费男女视频| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 可以在线观看毛片的网站| 天堂√8在线中文| 男女那种视频在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产成年人精品一区二区| 99久久精品国产亚洲精品| 精品不卡国产一区二区三区| 在线永久观看黄色视频| 日韩欧美免费精品| 一本一本综合久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 熟女电影av网| 香蕉av资源在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 午夜视频精品福利| 十八禁网站免费在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 1000部很黄的大片| 夜夜爽天天搞| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲乱码一区二区免费版| tocl精华| www国产在线视频色| 一个人看的www免费观看视频| 久久这里只有精品中国| 午夜激情福利司机影院| 怎么达到女性高潮| 村上凉子中文字幕在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久亚洲精品不卡| 国产精品一及| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一夜夜www| 国产美女午夜福利| 一区二区三区国产精品乱码| 成人国产综合亚洲| 黄色女人牲交| 亚洲精华国产精华精| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲国产欧美人成| 很黄的视频免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 精品久久久久久久久久免费视频| av欧美777| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲黑人精品在线| 黑人操中国人逼视频| 亚洲18禁久久av| 国产av一区在线观看免费| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 精品欧美国产一区二区三| 色老头精品视频在线观看| 亚洲,欧美精品.| www.精华液| 色在线成人网| 午夜激情欧美在线| 岛国在线观看网站| 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲精品在线美女| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美色视频一区免费| 国产亚洲精品av在线| 久久这里只有精品中国| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲在线观看片| 精品电影一区二区在线| 午夜福利免费观看在线| 在线观看免费午夜福利视频| 搞女人的毛片| 久久这里只有精品中国| 欧美zozozo另类| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品国产清高在天天线| 91麻豆av在线| 波多野结衣高清无吗| 久99久视频精品免费| 999久久久精品免费观看国产| 在线观看午夜福利视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 免费观看人在逋| 精品国产乱子伦一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 99在线人妻在线中文字幕| 精品久久久久久成人av| 国产乱人伦免费视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美丝袜亚洲另类 | 一二三四在线观看免费中文在| 听说在线观看完整版免费高清| 免费观看精品视频网站| 在线免费观看的www视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美中文综合在线视频| 国产一区二区激情短视频| 日本在线视频免费播放| 好男人电影高清在线观看| 国模一区二区三区四区视频 | 少妇裸体淫交视频免费看高清| 波多野结衣巨乳人妻| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产久久久一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| xxxwww97欧美| 久久久久亚洲av毛片大全| 1024手机看黄色片| 亚洲精品在线美女| 日韩高清综合在线| 一级黄色大片毛片| 性色av乱码一区二区三区2| 脱女人内裤的视频| 精华霜和精华液先用哪个| tocl精华| 国产视频一区二区在线看| 91久久精品国产一区二区成人 | 国产亚洲欧美98| 久久精品人妻少妇| 毛片女人毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 99精品欧美一区二区三区四区| 国产69精品久久久久777片 | 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品电影一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 最近在线观看免费完整版| 久久国产精品影院| 麻豆av在线久日| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜a级毛片| 国产高清videossex| 国产高清激情床上av| 国产探花在线观看一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久这里只有精品19| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 久久久久久久久免费视频了| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜两性在线视频| 99久久精品国产亚洲精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 国产欧美日韩一区二区三| 99久久精品一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲自拍偷在线| 国产精品永久免费网站| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国内精品一区二区在线观看| 久9热在线精品视频| 美女大奶头视频| 日本一本二区三区精品| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产成人aa在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美日韩乱码在线| 在线观看66精品国产| 三级毛片av免费| 久久这里只有精品中国| 波多野结衣巨乳人妻| 夜夜爽天天搞| www.自偷自拍.com| 黄色丝袜av网址大全| 久久香蕉国产精品| 亚洲国产精品合色在线| 成人av在线播放网站| 美女免费视频网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 日本a在线网址| 一级黄色大片毛片| 日本一二三区视频观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲av片天天在线观看| 波多野结衣高清作品| 制服人妻中文乱码| 99热只有精品国产| 亚洲国产中文字幕在线视频| 91av网一区二区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产成人av教育| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产成人av教育| 国产三级在线视频| 国产成人啪精品午夜网站| 久久精品综合一区二区三区| 手机成人av网站| 在线观看日韩欧美| 欧美在线黄色| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费大片18禁| 色哟哟哟哟哟哟| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲人成网站高清观看| 床上黄色一级片| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲人与动物交配视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久久国内视频| 曰老女人黄片| 岛国在线免费视频观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产午夜精品久久久久久| 看黄色毛片网站| 国产高清有码在线观看视频| av福利片在线观看| 香蕉国产在线看| 午夜视频精品福利| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 色在线成人网| av黄色大香蕉| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲在线自拍视频| 国产av不卡久久| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产三级中文精品| 国产av一区在线观看免费| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲成人久久性| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 午夜福利免费观看在线| 亚洲电影在线观看av| 人妻久久中文字幕网| 国产欧美日韩精品亚洲av| 在线观看舔阴道视频| 91在线精品国自产拍蜜月 | 国产av在哪里看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲av片天天在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 久久久色成人| 国内揄拍国产精品人妻在线| 韩国av一区二区三区四区| 好男人在线观看高清免费视频| 国产高清激情床上av| 亚洲一区二区三区不卡视频| 好男人在线观看高清免费视频|