阿爾茨海默病病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

葉民

阿爾茨海默病病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

葉民

葉民 教授

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間能力損害和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。AD是老年期最常見(jiàn)的癡呆類型。流行病學(xué)調(diào)查顯示：>65歲的老年人AD的患病率在發(fā)達(dá)國(guó)家約為4%～8%，我國(guó)約為3%～7%，女性高于男性[1]。AD的病因至今未完全清楚，一般認(rèn)為AD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，多種因素包括遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等可能參與致病。AD的發(fā)病機(jī)制目前主要有β淀粉樣蛋白(beta-amyloid, Aβ)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)等，隨著研究的不斷深入，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制、線粒體功能障礙、細(xì)胞自噬等多種學(xué)說(shuō)被提出，為我們進(jìn)一步認(rèn)知AD提供了更廣闊的思路。

1 基因突變

根據(jù)是否有家族史又可分為家族性AD(familial Alzheimer’s disease, FAD)和散發(fā)性AD(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)。在FAD中,淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)、早老素(presenilin, PS) 已是明確的致病基因[2],對(duì)于占PD 90%以上的SAD,主要的影響基因包括載脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)基因、簇集蛋白(clusterin,CLU)基因、補(bǔ)體受體1(CR1)基因和磷脂結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白(PICALM)基因等[3]。隨著AD 遺傳研究方面的發(fā)展,許多新的與AD 相關(guān)基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),包括膽固醇代謝基因(包括CH25H、ABCA1和CH24H)[4],甾醇氧-?；D(zhuǎn)移酶1(Soat1)和前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2(Ptgs2)[5]以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因[6]等,然而也有研究表明膽固醇代謝基因、Soat1對(duì)AD發(fā)病影響不大[7-8],近年也有研究表明,微小RNA(microRNA)與 AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),microRNA在AD及基因翻譯表達(dá)中扮演重要角色[9]。人體19 號(hào)染色體中ApoE4基因是人體正常基因。李國(guó)輝等[10]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),在AD 發(fā)病提前的病人中,ApoE4基因出現(xiàn)頻繁,且患AD 概率與ApoE4基因的頻繁出現(xiàn)率成正相關(guān),是發(fā)生AD 的危險(xiǎn)因子,人體中22 號(hào)染色體中SLC25A38 基因是一種氨基酸載體,有研究發(fā)現(xiàn),SLC25A38 蛋白與神經(jīng)元退行和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡密切相關(guān),該蛋白介導(dǎo)線粒體基質(zhì)與膜間隙,以及膜間隙與細(xì)胞質(zhì)之間的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),是線粒體正常工作所需的物質(zhì)保障。如果SLC25A38 基因發(fā)生突變,它的功能受損,會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)物質(zhì)失衡,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)性病變[11-12]。

2 β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)

Aβ是由其前體蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)切割加工后形成的。APP是體內(nèi)廣泛存在的一種跨膜蛋白,現(xiàn)研究已經(jīng)明確APP可以經(jīng)由外排和內(nèi)吞2條途徑進(jìn)行切割分解,介導(dǎo)外排途徑的分泌酶是α-分泌酶,它主要水解APP687和688氨基酸殘基間的肽鍵,形成不含完整Aβ片段的α-APPs,α-APPs可以抵抗興奮性氨基酸毒性,保護(hù)神經(jīng)存活,這條途徑是正常生理?xiàng)l件下進(jìn)行APP分解的主要途徑。而內(nèi)吞途徑是由β-分泌酶和γ-分泌酶介導(dǎo)的,APP經(jīng)過(guò)這2個(gè)酶的序貫切割后形成大量的Aβ40和少量的Aβ37、Aβ38、Aβ39和Aβ42,在這所有的產(chǎn)物中Aβ42是最易發(fā)生聚集的[13-15]。Aβ42 是一種不溶性多肽,更易形成老年斑;Aβ40 則更易形成典型的纖維[16]。AD 病人腦中APP主要經(jīng)β分泌酶途徑降解, 產(chǎn)生不溶性的Aβ片段導(dǎo)致Aβ 寡聚體形成、沉積,產(chǎn)生神經(jīng)毒性,同時(shí)引發(fā)由腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞參與和介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),造成腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡,最終導(dǎo)致AD的發(fā)病。

Aβ不僅可由腦實(shí)質(zhì)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生,還可由血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞生成。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)外的Aβ 可以通過(guò)血腦屏障(blood brain barrier, BBB) 進(jìn)行交換。Aβ 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)跨越BBB 與多種蛋白受體有關(guān)。晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts, RAGE)使血液中的Aβ 跨越BBB 進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),在大腦中沉積[17],而AD 病人腦組織內(nèi)表達(dá)上調(diào),且與疾病的嚴(yán)重程度及年齡相關(guān)。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的Aβ 由低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor related protein, LRP)-1運(yùn)輸?shù)窖軆?nèi)皮細(xì)胞上,再由三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP) 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette, ABC) 轉(zhuǎn)運(yùn)體從血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸進(jìn)入血液。研究表明,AD 病人腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2 (ABCG2)表達(dá)升高[18]。當(dāng)Aβ跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的功能障礙,影響腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ 產(chǎn)生和降解失衡,通過(guò)直接神經(jīng)毒性或者介導(dǎo)炎癥反應(yīng),同樣導(dǎo)致AD的發(fā)生。

APP在細(xì)胞內(nèi)大致的分解切割途徑如下:在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的APP在經(jīng)過(guò)高爾基體的修飾加工后被運(yùn)往細(xì)胞膜表面,在細(xì)胞膜表面的APP大部分被α-分泌酶切割,而沒(méi)被切割的APP則通過(guò)其胞質(zhì)尾與銜接蛋白AP2相互作用,經(jīng)過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞重新被運(yùn)回內(nèi)體。運(yùn)回內(nèi)體的APP又會(huì)被進(jìn)一步運(yùn)往溶酶體或者重新被運(yùn)回高爾基體并再運(yùn)送到細(xì)胞膜表面[19-21]。

APP在細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)通路指出,通過(guò)內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞的APP會(huì)被分選到不同的細(xì)胞器內(nèi),如高爾基體、質(zhì)膜、內(nèi)體、溶酶體[22-23]。而β-內(nèi)分泌酶對(duì)APP的切割分解主要發(fā)生在內(nèi)體[24-25]。因此,APP是否被分選運(yùn)輸?shù)絻?nèi)體以及在內(nèi)體內(nèi)駐留時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)Aβ42生成起著決定性作用。在生理狀態(tài)下,分選到內(nèi)體的APP借助于囊泡分選蛋白-10(Vps10)家族的成員分選蛋白受體(SorLA)以及逆膜運(yùn)輸復(fù)合體(retromer)被逆向運(yùn)輸?shù)礁郀柣w,除此之外,SorLA還會(huì)進(jìn)一步保持APP駐留于高爾基體內(nèi)[26-27],從而避免其被進(jìn)一步分解切割為Aβ42。

Retromer的主要功能是介導(dǎo)蛋白從內(nèi)體逆向運(yùn)輸回高爾基體,無(wú)論是新合成的蛋白還是被檢索重新利用的蛋白均受其分選轉(zhuǎn)運(yùn),也就是說(shuō)retromer在整個(gè)分泌途徑中扮演著分選者的角色,現(xiàn)研究表明retromer在Wnt的分泌、細(xì)胞自噬的清除、磷酸水解酶的檢索中都占有重要的地位[28-30]。

2005年,研究者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AD病人海馬區(qū)Vps35和Vps26的含量較正常人明顯減少[31];隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明將Vps26敲減會(huì)導(dǎo)致小鼠腦部Aβ表達(dá)增加、海馬區(qū)突觸功能下降,最終出現(xiàn)記憶的損害[32]。這些研究都表明retromer的功能受損對(duì)AD的疾病發(fā)生有著不可推卸的責(zé)任。由此可見(jiàn)APP的正常切割、運(yùn)輸、降解是AD的早期防線。

3 Tau蛋白學(xué)說(shuō)

細(xì)胞外大量老年斑的形成及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)是AD特征的病理改變[33]。異常過(guò)度磷酸化的Tau蛋白是NFTs最主要的成分,已有研究表示異常的Tau蛋白大量聚集于退行性病變的神經(jīng)元與AD病人的病程進(jìn)展呈正相關(guān)[34]。由此可見(jiàn)Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)大量聚集是導(dǎo)致AD病人發(fā)病并進(jìn)一步促進(jìn)疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白,它可以與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其形成,與成型的微管結(jié)合保持其穩(wěn)定性,而異常磷酸化的Tau蛋白與微管結(jié)合的能力僅僅是正常的1/10,并喪失了穩(wěn)定微管的能力,不能正常促進(jìn)正常微管裝配功能,還與具有生理功能的Tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合,他們大量聚集并形成成對(duì)螺旋絲(paired helical filaments,PHF),并從微管上奪取相關(guān)蛋白,破壞正常的微管系統(tǒng),導(dǎo)致正常微管解聚,細(xì)胞死亡。研究表示AD病人腦中受累的神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛被破壞,正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損,突觸丟失神經(jīng)元功能受損,最終導(dǎo)致腦神經(jīng)退行性病變[35]。

目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Tau蛋白存在的過(guò)度磷酸化位點(diǎn),主要位于N-末端(Ser198-Thr217)和C-末端(Ser396-Ser422)及與微管結(jié)合重復(fù)的區(qū)域。并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種不同類型的Tau蛋白(C-Tau, P-Tau, PHF-Tau)可用于檢測(cè)AD病人,他們可能代表神經(jīng)原纖維退化的不同階段,可以進(jìn)一步作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。

Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化與β-淀粉樣蛋白生成之間很可能存在相關(guān)調(diào)節(jié)促進(jìn)的機(jī)制,Tau蛋白的磷酸化、NFTs形成對(duì)Aβ的沉積有促進(jìn)作用,反之Aβ的沉積可能會(huì)進(jìn)一步惡化異常磷酸化的Tau蛋白與微管結(jié)合的能力,加速微管系統(tǒng)破壞,共同加重AD的臨床癥狀,促進(jìn)病程進(jìn)展。

4 神經(jīng)血管假說(shuō)

20世紀(jì)已有假說(shuō)提出動(dòng)脈粥樣硬化是AD的可能發(fā)病機(jī)制之一,現(xiàn)隨著研究的進(jìn)展,越來(lái)越多的證據(jù)指出血管神經(jīng)病變與AD存在許多共同的危險(xiǎn)因素,近年的研究發(fā)現(xiàn)他們擁有相同的易感基因:ApoE等位基因是心血管危險(xiǎn)因子,它可以增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);也已有研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)參與到Aβ的生成,并參與腦內(nèi)的Aβ的清除。在尋求AD發(fā)病因素中,脂代謝紊亂同樣不可忽視,比如高血清膽固醇濃度與AD的發(fā)病率增加有關(guān)[36],實(shí)驗(yàn)表明老年斑內(nèi)存在膽固醇聚集的現(xiàn)象。高同型半胱氨酸血癥是心腦血管發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)其也是AD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37],高同型半胱氨酸可增加海馬神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒物的敏感性,增高氧化應(yīng)激損傷,最終加速神經(jīng)元的凋亡。除此之外,動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素,比如血小板活化,膽堿乙酰化酶活性降低,精氨酸加壓素的分泌異常、腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)紊亂等均參與到AD的進(jìn)程,加重認(rèn)知障礙,但具體相關(guān)發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。

5 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)

氧化應(yīng)激在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色,大腦比其他器官對(duì)氧化應(yīng)激更易受損。由于線粒體功能障礙、炎癥、Aβ蛋白產(chǎn)生等導(dǎo)致神經(jīng)元氧化[38]。在AD 病人腦中,各區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞中色素氧化酶活性降低,腦細(xì)胞中活性氧生成增加,自由基結(jié)合血漿中胡蘿卜素和維生素A、E 加快,使抗氧化物質(zhì)減少,同時(shí)自由基介導(dǎo)Aβ毒害神經(jīng)細(xì)胞。Aβ引起的自由基紊亂是氧化應(yīng)激參與AD過(guò)程的重要環(huán)節(jié)[40]。

6 細(xì)胞周期假說(shuō)

細(xì)胞周期假說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)元細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期是突觸重構(gòu)過(guò)程中必需的組成部分,正常人在正確的調(diào)控機(jī)制下可由G1期返回G0期,AD病人由于其調(diào)控機(jī)制存在缺陷, 神經(jīng)元由G1期通過(guò)DNA復(fù)制S期進(jìn)入G2期,進(jìn)入G2期的細(xì)胞已不能回到G0期,而是會(huì)通過(guò)類似凋亡的機(jī)制走向死亡,并且以病態(tài)形式停滯在G2期相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間,這期間將產(chǎn)生一系列的病理產(chǎn)物(如Aβ沉積、Tau蛋白等)[40]。

7 5-羥色胺(5-HT)與AD

最近有研究表明5-HT受體在認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)上具有關(guān)鍵作用, 某些5-HT 受體調(diào)節(jié)劑可能具有修復(fù)丟失的神經(jīng)元的作用,進(jìn)而改變疾病的進(jìn)程[41]。與AD相關(guān)的受體主要有5-HT1A,5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6[42]。其中5-HT1A,5-HT3,5-HT6受體可能是通過(guò)增加乙酰膽堿功能發(fā)揮作用, 而5-HT2A, 5-HT2C,5-HT4受體則是通過(guò)各種機(jī)制來(lái)增加腦脊液中sAPPα的生成,減少Aβ的產(chǎn)生,進(jìn)而減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

8 脂質(zhì)代謝異常與AD

血清中高脂肪和高膽固醇均是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[43]。楊連勇[44]認(rèn)為膽固醇增高會(huì)加速AD的進(jìn)展,其機(jī)制為:膽固醇會(huì)抑制α-分泌酶的活性, 增強(qiáng)β-分泌酶和γ-分泌酶的活性,減少可溶性APP的生成, 增強(qiáng)水解APP 的能力, 產(chǎn)生大量的Aβ, 并且膽固醇還會(huì)影響Tau蛋白的代謝。他汀類降脂藥物可顯著降低AD發(fā)生的危險(xiǎn)性, 并且可預(yù)防或延緩AD 的進(jìn)展。盡管膽固醇在AD 的進(jìn)展中起著重要作用, 但是它對(duì)于維護(hù)神經(jīng)元的生理狀態(tài)也有著重要作用, 如果完全清除膽固醇會(huì)影響軸突和樹(shù)突分支的形成[45]。

9 細(xì)胞自噬與AD

自噬(autophagy)是 1962 年由 Ashford 和 Porter 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的,是指細(xì)胞受損后,損傷或衰老的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)被運(yùn)送到溶酶體內(nèi),需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體降解其所包裹的內(nèi)容物。

因?yàn)樽允煽梢越到鈸p傷衰老及功能異常的細(xì)胞器和相關(guān)蛋白,而細(xì)胞外大量老年斑的形成及NFTs是AD特征的病理改變,這就表示自噬在AD的發(fā)病中占有一定的調(diào)控作用?，F(xiàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn):自噬溶酶體系統(tǒng)可通過(guò)CCN2調(diào)控γ-分泌酶的活性,在AD病人腦中,Aβ的過(guò)度生成可能由神經(jīng)纖維網(wǎng)廣泛自噬的增加導(dǎo)致,而且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也已發(fā)現(xiàn)自噬可以抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒素而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但是具體的分子機(jī)制及相關(guān)病理過(guò)程仍需探索。

但是以上結(jié)果足以證明自噬與神經(jīng)退行性病變的產(chǎn)生如帕金森疾病、AD等有密切相關(guān)。雖然目前還不能確定AD是否能通過(guò)靶向治愈,但是關(guān)于細(xì)胞自噬的治療是相當(dāng)有前景的。

綜上所述,AD的發(fā)病機(jī)制目前主要有Aβ毒性學(xué)說(shuō)、Tau蛋白學(xué)說(shuō)、血管因素學(xué)說(shuō)及基因?qū)W說(shuō)等,而其發(fā)病機(jī)制可能涉及到多種學(xué)說(shuō),由此可見(jiàn) AD的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜,涉及多條分子信號(hào)通路,包括Aβ、Tau蛋白及突觸異常等;各機(jī)制之間相互聯(lián)系,共同促使神經(jīng)元變性。今后的研究需全面揭示多種發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系以同時(shí)阻斷多條信號(hào)通路等。目前而言,AD防治研究依然任重而道遠(yuǎn)。

[1] 吳江.神經(jīng)病學(xué)[M]. 3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:364.

[2] Lendon CL, Ashall F, Goate AM. Exploring the etiology of Alzheimer disease using molecular genetics [J]. JAMA,1997, 277(10):825-831.

[3] Carrasquillo MM, Belbin O, Hunter TA,et al. Replication of CLU, CR1, and PICALM associations with alzheimer disease [J]. Arch Neurol, 2010, 67(8):961-964.

[4] Feulner TM, Laws SM, Friedrich P, et al. Examination of the current top candidate genes for AD in a genome-wide association study[J]. Molecular Psychiatry, 2010,15(7):756-766.

[5] Chesler EJ, Lu L, Shou S, et al. Complex trait analysis of gene expression uncovers polygenic and pleiotropic networks that modulate nervous system function [J]. Nat Genet,2005,37(3):233-242.

[6] Chou PS, Wu MN, Chou MC, et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the longitudinal progression of Alzheimer’s insertion disease[J]. Geriatr Gerontol Int, 2016,doi:10.1111/ggi.12929.[Epub ahead of print].

[7] Shibata N, Kawarai T, Lee JH, et al. Association studies of cholesterol metabolism genes (CH25H, ABCA1 and CH24H) in Alzheimer’s disease[J]. Neurosci Lett,2006,391(3):142-146.

[8] Lamsa R, Helisalmi S, Herukka SK, et al. Study on the association SOAT1 between polymorphisms, Alzheimer’s disease risk and the level of CSF biomarkers [J].Dement Geriatr Cogn Disord, 2007, 24(2):146-150.

[9] Reddy PH, Tonk S, Kumar SA, et al. A critical evaluation of neuroprotective and neurodegenerative MicroRNAs in Alzheimer’s disease[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2017,483(4):1156-1165.

[10]李國(guó)輝. 載脂蛋白E4基因型預(yù)測(cè)老年缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015, 35(6): 1594-1596.

[11]王美琴,楊鎧冰,張敏. 阿爾茨海默病的基因組學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(12): 1365-1369.

[12]陳茜.SILAC定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析及線粒體相關(guān)的機(jī)制研究[D].石家莊: 河北醫(yī)科大學(xué),2015.

[13]Arighi CN,Hartnell LM,Aguilar RC, et al. Role of the mammalian retromer in sorting of the cation-independent mannose 6-phosphate receptor[J].Cell Biol, 2004, 165(1): 123-133.

[14]Zimprich A,Benet-Pages A,Struhal W, et al. A mutation in VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson disease[J].Am J Hum Genet, 2011, 89(1): 168-175.

[15]MacLeod DA, Rhinn H,Kuwahara T, et al. RAB7L1 interacts with LRRK2 to modify intraneuronal protein sorting and Parkinson’s disease risk[J].Neuron,2013,77(3): 425-439.

[16]Kaether C,Haass C,Steiner H.Assembly,trafficking and function of γ-secretase [J].Neurodege Dis,2006,3:275-283.

[17]Kim SJ,Ahn JW,Kim H,et al.Two β-strands of RAGE participate in the recognition and transport of amyloid-β peptide across the blood brain barrier [J].Biochem Biophys Res Commun,2013, 439(2): 252-257.

[18]Xiong H,Callaghan D,Jones A,et al.ABCG2 is upregulated in Alzheimer’s brain with cerebral amyloid angiopathy and may act as a gatekeeper at the blood-brain barrier for Abeta (1-40) peptides[J].J Neurosci,2009, 29(17): 5463-5475.

[19]Li Y, Dunn L, Greggio E, et al.The R1441C mutation alters the folding properties of the ROC domain of LRRK2[J].Biochim Biophys Acta, 2009,1792(12):1194-1197.

[20]Tijero B, Gómez Esteban JC, Somme J, et al. Autonomic dysfunction in parkinsonian LRRK2 mutation carriers[J].Parkinsonism Relat Disord, 2013,19(10):906-909.

[21]Su YC, Qi X. Inhibition of excessive mitochondrial fission reduced aberrant autophagy and neuronal damage caused by LRRK2 G2019S mutation[J].Hum Mol Genet, 2013,22(22):4545-4561.

[22]Biskup S, Moore DJ, Celsi F, et al. Localization of LRRK2 to membranous and vesicular structures in mammalian brain[J].Ann Neurol, 2006, 60(5): 557-569.

[23]Hatano T, Kubo S, Imai S, et al.Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts[J].Hum Mol Genet, 2007,16(6): 678-690.

[24]Alegre-Abarrategui J, Wade-Martins R. Parkinson disease, LRRK2 and the endocytic-autophagic pathway[J].Autophagy, 2009, 5(8): 1208-1210.

[25]Gandhi PN, Wang X, Zhu X, et al. The Roc domain of leucine-rich repeat kinase 2 is sufficient for interaction with microtubules[J]. J Neurosci Res, 2008,86(8): 1711-1720.

[26]Gloeckner CJ, Kinkl N, Schumacher A, et al. The Parkinson disease causing LRRK2 mutation I2020T is associated with increased kinase activity[J]. Hum Mol Genet, 2006,15(2): 223-232.

[27]Gillardon F.Leucine-rich repeat kinase 2 phosphorylates brain tubulin-beta isoforms and modulates microtubule stability—a point of convergence in parkinsonian neurodegeneration? [J]. J Neurochem, 2009, 110(5): 1514-1522.

[28]Kiely AP, Asi YT, Kara E,et al.alpha-Synucleinopathy associated with G51D SNCA mutation: a link between Parkinson’s disease and multiple system atrophy?[J].Acta Neuropathol, 2013, 125(5): 753-769.

[29]Korff A, Liu C, Ginghina C, et al. α-Synuclein in cerebrospinal fluid of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment [J].J Alzheimers Dis, 2013, 36(4):679-688.

[30]Resende R, Marques SC, Ferreiro E,et al.Effect of alpha-synuclein on amyloid beta-induced toxicity: relevance to lewy body variant of Alzheimer disease[J].Neurochem Res, 2013, 38(4): 797-806.

[31]Zhang NY, Tang Z, Liu CW.alpha-Synuclein protofibrils inhibit 26 S proteasome-mediated protein degradation: understanding the cytotoxicity of protein protofibrils in neurodegenerative disease pathogenesis[J].J Biol Chem, 2008, 283(29): 20288-20298.

[32]Winslow AR, Rubinsztein DC. The Parkinson disease protein α-synuclein inhibits autophagy[J].Autophagy, 2011, 7(4): 429-431.

[33]Hellstrom-Lindahl E,Viitaen M,Marutle A.Comparison of Aβ levels in the brain of familial and sporadic Alzheimer’s disease[J].Neurochem Inter,2009,55(4):243-252.

[34]Alafuzoff I, Arzberger T, Al-Sarraj S, et al. Staging of neurofibrillary pathology in Alzheimer’s disease: a study of the Brain Net Europe Consortium[J].Brain Pathol, 2008, 18(4): 484-496.

[35]Yang Y, Yang XF, Wang YP, et al. Inhibition of protein phosphatases induces transport deficits and axonopathy. [J].J Neurochem,2007, 102(3): 878-886.

[36]Glenner GG, Wong CW.Alzheimer’s disease and Down’s syndrome:sharing of a unique cerebrovascular amyloid firil protein [J]. Biochem Biophys Res Commun, 1984,122(3):1131-1135.

[37]Seshadri S, Beiser A, Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J]. N Engl J Med, 2002,346(7):476-483.

[38]Yang B, Sun X, Lashuel H, et al.Oxidative stress in Alzheimer’s disease [J]. Neurosci Bull, 2012,28(3):233-239.

[39]Santo-Domingo J, Wiederkehr A, De Marchi U.Modulation of the matrix redox signaling by mitochondrial Ca(2.) [J]. World J Biol Chem,2015,6(4): 310-323.

[40]李曉晴,王力,馮立群,等.阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和細(xì)胞周期假說(shuō)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(7):752-754.

[41]Macmillan KS,Naidoo J,Liang J,et al.Development of proneurogenic, neuroprotective small molecules[J]. J Am Chem Soc,2011,133(5):1428-1437.

[42]梁維維,梁慶成,吳云.5-羥色胺與阿爾茨海默病的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(3):735-737.

[43]Fernandez-Vizarra P, Lopez-Franco O, Mallavia B,et al.Immunoglobulin GFc receptor deficiency prevents Alzheimer-like pathology and cognitive impairment inmice [J].Brain,2012,135(9):2826-2837.

[44]楊連勇.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué), 2014,26 (23):79-90.

[45]Shepardson NE,Shankar GM,Selkoe DJ.Cholesterol level andstatinuse in Alzheimer disease:Review of epidemiological and preclinical studie[J].Arch Neurol,2011,68(10):1239-1244.

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.05.002

2017-04-05)