緩解期精神分裂癥患者及其一級(jí)非患病親屬神經(jīng)系統(tǒng)軟體征比較研究☆

馮映映胡曉華田艷江云王宗琴高作惠包玲

·論 著·

緩解期精神分裂癥患者及其一級(jí)非患病親屬神經(jīng)系統(tǒng)軟體征比較研究☆

馮映映*胡曉華*田艷**江云**王宗琴*高作惠*包玲*

目的 探討緩解期的精神分裂癥患者及其非患病一級(jí)親屬神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）的差異。 方法 使用中文版劍橋神經(jīng)科檢查（the Cambridge neurological inventory，CNI）軟體征測(cè)試分量表對(duì)86例緩解期精神分裂癥患者（患者組）、86名患者的非患病一級(jí)親屬（親屬組）和86名健康對(duì)照（對(duì)照組）進(jìn)行NSS的評(píng)估。 結(jié)果 與親屬組比較，患者組NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子及感覺(jué)整合因子得分更高（P＜0.01）?；颊呓M與對(duì)照組比較，患者組的NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分和感覺(jué)整合因子的得分更高（P＜0.01）。親屬組與對(duì)照組比較，親屬組的NSS總分和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分更高（P＜0.01）。 結(jié)論 緩解期的精神分裂癥患者及其非患病一級(jí)親屬較正常對(duì)照有更多神經(jīng)系統(tǒng)軟體征，而患者的神經(jīng)系統(tǒng)軟體征多于其非患病一級(jí)親屬。神經(jīng)系統(tǒng)軟體征中的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。

精神分裂癥 緩解期 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征 一級(jí)親屬 內(nèi)表型

神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）是關(guān)于運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、感覺(jué)整合等多方面的精細(xì)神經(jīng)系統(tǒng)異常，與精神疾病的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)[1]。目前已發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在神經(jīng)系統(tǒng)異常，且與遺傳有關(guān)[2]。精神分裂癥患者的NSS水平高于正常人[3-4]，既往研究發(fā)現(xiàn)NSS很可能是精神分裂癥的內(nèi)表型之一[5]。但也有研究指出NSS會(huì)隨著患者的精神癥狀緩解而減少，不符合內(nèi)表型特征[6]。精神分裂癥患者一級(jí)親屬也存在NSS，但其嚴(yán)重程度與患者比較，差異如何尚無(wú)定論?，F(xiàn)有關(guān)于精神分裂癥患者及親屬的NSS研究中所選擇的研究對(duì)象多為疾病發(fā)作期患者[7]，其N(xiāo)SS評(píng)定難以避免患者精神癥狀及藥物副反應(yīng)的干擾。本研究選擇緩解期的精神分裂癥患者和其非患病的一級(jí)親屬為研究對(duì)象，進(jìn)行NSS評(píng)估，擬了解緩解期的精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬的NSS狀況，并探討NSS是否符合精神分裂癥內(nèi)表型的標(biāo)準(zhǔn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者組來(lái)自2013年5月至2016 年5月武漢精神衛(wèi)生中心門(mén)診就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）F20精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②目前處于緩解期，即簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（18項(xiàng)）（brief psychiatric rating scale，BPRS）總分≤35分；③近6個(gè)月內(nèi)無(wú)精神病性癥狀；④錐體外系副反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）評(píng)分為0；⑤年齡18～59歲；⑥受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性障礙及腦部外傷史；②患有嚴(yán)重軀體疾病；③肢體殘疾或視聽(tīng)障礙者。共納入86例患者。

親屬組來(lái)自入組患者的一級(jí)親屬。納入標(biāo)準(zhǔn)：①每例精神分裂癥患者僅納入1名一級(jí)親屬，優(yōu)先考慮同性別的兄弟姐妹，如沒(méi)有則考慮不同性別的兄弟姐妹，最后考慮親生父母或子女；②不符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥或其他精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～59歲；④受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入86名親屬。其中患者父母4名、患者子女5名、患者同胞77名。

對(duì)照組來(lái)自武漢市兩個(gè)社區(qū)招募的志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)任何精神疾病史及嚴(yán)重軀體疾??；②無(wú)精神疾病家族史；③年齡18～59歲；④受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組及親屬組。共納入86名對(duì)照。

本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組患者、親屬及對(duì)照均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 精神科量表評(píng)估 本研究中BPRS、RSESE的評(píng)估由2名精神科主治醫(yī)師進(jìn)行。2名醫(yī)師對(duì)10例患者檢查評(píng)分的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）分別為0.81和0.89，一致性評(píng)估達(dá)到滿意程度。

1.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征評(píng)估 應(yīng)用劍橋神經(jīng)科檢查（the Cambridge neurological inventory，CNI）軟體征測(cè)試分量表對(duì)三組研究對(duì)象進(jìn)行NSS評(píng)估。該量表共包含3個(gè)因子，即原始反射因子、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子及感覺(jué)整合因子，共18項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)，分別是口鼻反射、抓握反射、掌頦反射、指鼻測(cè)驗(yàn)、對(duì)指運(yùn)動(dòng)、序列對(duì)指運(yùn)動(dòng)及其鏡像運(yùn)動(dòng)、輪替運(yùn)動(dòng)及其鏡像運(yùn)動(dòng)、拳-手-掌測(cè)驗(yàn)、Oseretsky、節(jié)律拍打、拍/停、感覺(jué)消失、手指感覺(jué)、立體感覺(jué)、皮膚書(shū)寫(xiě)感覺(jué)、左右定位。NSS評(píng)估由2名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的的心理測(cè)量人員完成，2名心理測(cè)量師對(duì)10例患者檢查評(píng)分的ICC為0.87，一致性達(dá)到滿意程度。

表1 患者組、親屬組和對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料（±s）

表1 患者組、親屬組和對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料（±s）

1）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.017（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α經(jīng)Bonferroni校正為0.017）

組別 n 年齡（歲） 受教育程度（年） 男 女性別患者組親屬組對(duì)照組86 86 86 30.79±8.17 33.92±10.071)30.01±7.46 12.55±2.60 12.28±2.57 12.72±2.57 45 40 45 41 46 41

表2 患者組、親屬組和對(duì)照組NSS得分[M（QL，QU）]

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。患者組和親屬組為配對(duì)樣本，但其相對(duì)于對(duì)照組分別為獨(dú)立樣本。NSS分?jǐn)?shù)呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，患者組和親屬的NSS分?jǐn)?shù)比較采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗(yàn)，對(duì)照組分別與之比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。經(jīng)過(guò)3次兩兩比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 經(jīng)Bonferroni校正為0.05/3=0.017?；颊呓MNSS分?jǐn)?shù)與服藥劑量及BPRS得分的關(guān)系，以及三組研究對(duì)象NSS分?jǐn)?shù)分別與其年齡的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析（患者組服藥劑量相當(dāng)于氯丙嗪47.44～312.82 mg，等級(jí)劃分為 100 mg以下= 1，100～200mg（含100mg）=2，200～300mg（含200mg）=3，300 mg及以上=4；三組研究對(duì)象年齡為20～54歲，等級(jí)劃分為20～25歲=1，26～30歲=2，31～35 歲=3，36～40歲=4，41～45歲=5，46～50歲=6，51～54歲=7）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)與臨床資料 所有研究對(duì)象均為右利手。親屬組年齡大于對(duì)照組（t＝2.892，P= 0.004），患者組與親屬組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.238，P=0.027），性別及受教育程度兩兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017）?；颊呓M平均病程為（4.73±2.68）年。所有入組患者服用藥物包括奧氮平（21例）、利培酮（34例）、喹硫平（12例）、阿立哌唑（9例）、齊拉西酮（10例），平均劑量相當(dāng)于氯丙嗪（104.41±68.839）mg/d。患者組BPRS得分20～33分，平均（25.23±5.53）分。見(jiàn)表1。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征 患者組運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（Z= 4.053，P＜0.001）、感覺(jué)整合（Z=5.720，P＜0.001）因子分及NSS總分（Z=6.176，P＜0.001）均高于親屬組?；颊呓M運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（Z=4.769，P＜0.001）、感覺(jué)整合（Z=3.655，P＜0.001）因子分及NSS總分（Z= 5.362，P＜0.001）均高于對(duì)照組。親屬組運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子分（Z=4.178，P＜0.001）及NSS總分（Z=2.766，P=0.006）均高于對(duì)照組，感覺(jué)整合因子分與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.545，P=0.122）。原始反射因子分兩兩間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.017）。見(jiàn)表2。

2.3 NSS得分與服藥劑量、BPRS得分以及年齡的關(guān)系 患者組NSS各因子分及總分與服藥劑量、BPRS得分相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊呓M、親屬組及對(duì)照組的NSS各因子分及總分分別與其年齡相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)患者組除原始反射因子以外的其他NSS得分均高于親屬組和對(duì)照組，而其親屬組的NSS總分和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分高于對(duì)照組。RAYMOND等[8]對(duì)11項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析得出結(jié)論，精神分裂癥患者的一級(jí)親屬和正常對(duì)照之間NSS水平差異小于患者和正常對(duì)照之間NSS水平的差異，本研究與RAYMOND等[5]的研究結(jié)果一致。但WANG等[9]對(duì)85例處于發(fā)作期的精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，患者NSS的所有因子得分均高于正常對(duì)照。而在本研究中三組研究對(duì)象的原始反射因子分差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與該研究結(jié)果不一致。而既往研究發(fā)現(xiàn)隨著精神分裂癥患者精神癥狀的緩解，患者的NSS逐步減少[6]，但若患者的精神癥狀持續(xù)不緩解，隨著病程的慢性化，NSS會(huì)有所增加[10]。故而本研究與文獻(xiàn)結(jié)果不一致可能是因?yàn)楸狙芯考{入緩解期的精神分裂癥患者，其原始反射異常已隨著精神癥狀的緩解而逐步達(dá)到正常水平。

近年來(lái)關(guān)于精神分裂癥患者及其一級(jí)親屬的腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患者及其一級(jí)親屬在神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)相同部位均與正常對(duì)照存在差異[2,11]，這提示精神分裂癥患者和其一級(jí)親屬之間可能有共同的遺傳基礎(chǔ)。既往研究提示NSS可能為精神分裂癥的內(nèi)表型之一[12-13]。內(nèi)表型是指相互獨(dú)立、有各自遺傳基礎(chǔ)的特征。內(nèi)表型的定義有5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[14]：①與疾病相關(guān)；②具有遺傳性；③狀態(tài)獨(dú)立，具有時(shí)間上的穩(wěn)定性；④具有家族相關(guān)性，內(nèi)表型在患者的親屬中更為常見(jiàn)；⑤共分離，內(nèi)表型在患者患病的親屬中更為常見(jiàn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSS中的某些因子符合精神分裂癥內(nèi)表型的標(biāo)準(zhǔn)，而其他因子可能并不符合。如運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子，精神分裂癥患者的一級(jí)非患病親屬得分低于緩解期患者而高于正常對(duì)照，符合內(nèi)表型的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，推測(cè)其可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。而FONG等[15]對(duì)慢性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)NSS可能同時(shí)具有狀態(tài)性和特質(zhì)性，其中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)可能為其特征性。本研究中精神分裂癥患者的精神癥狀緩解后其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子分仍高于正常對(duì)照，支持該結(jié)論。而在本研究中患者組的原始反射與對(duì)照組之間不存在明顯差異，由此推測(cè)原始反射并不符合狀態(tài)獨(dú)立這一標(biāo)準(zhǔn)；親屬組的感覺(jué)整合與對(duì)照組之間無(wú)明顯差異，據(jù)此認(rèn)為感覺(jué)整合不符合家族相關(guān)性這一標(biāo)準(zhǔn)。

在本研究中，患者組的服藥劑量與其N(xiāo)SS，及三組研究對(duì)象的年齡與其N(xiāo)SS之間均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。既往研究也提示NSS水平與被試的年齡并不相關(guān)[16]?？梢哉J(rèn)為本研究中患者的服藥情況及三組研究對(duì)象的年齡差對(duì)NSS研究結(jié)果影響較小。

本研究的結(jié)果揭示緩解期精神分裂患者及其一級(jí)未患病親屬的NSS水平高于正常，并發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。但本研究缺乏對(duì)精神分裂癥患者發(fā)病期的NSS觀察結(jié)果，也未對(duì)患者和一級(jí)親屬進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，且樣本量較小。進(jìn)一步的研究需擴(kuò)大樣本量，對(duì)患者和親屬進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并在未來(lái)納入腦影像學(xué)、遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究方法，對(duì)精神分裂癥患者及其親屬的NSS進(jìn)行更深入的了解。

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Comparative study of neurological soft signs in remittent schizophrenia and non-psychotic first-degree rel-atives.

FENG Yingying,HU Xiaohua,TIAN Yan,JIANG Yun,WANG Zongqing,GAO Zuohui,BAO Ling.Wuhan Mental Health Center,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Tel:027-85869279.

Objective To examine the difference of neurological soft signs(NSS)among the remittent schizophrenia patients,first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients and healthy controls.Methods The Cambridge Neurological Inventory(CNI)(the Chinese version)was administered to 86 remittent schizophrenia patients(patient group),86 first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients(relative group)and 86 healthy controls(control group).Results Compared with relative group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score and the subscore of motor coordination were significantly higher in relative group(P＜0.01).Conclusions The levels of NSS in remittent schizophrenia patients and their first-degree non-psychotic relatives are higher than normal control,and the patients have more NSS than their relatives.The motor coordination may be a potential endophenotype for schizophrenia.

Schizophrenia Remission Neurological soft signs First degree relatives Endophenotype

R749.3

A

2016-10-24)

(責(zé)任編輯：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.02.005

☆2013年度武漢市衛(wèi)計(jì)委公共衛(wèi)生科研項(xiàng)目（編號(hào)：WG13B07）

* 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心精神科（武漢 430022）

**華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心心理測(cè)量科