百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用對(duì)小鼠的鎮(zhèn)咳、祛痰作用研究Δ

吳 旖，江仁望，趙 斌（1.中山火炬職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)系，廣東中山 52846；2.國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心中山健康產(chǎn)品分中心，廣東中山 52846；.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣州 51062）

百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用對(duì)小鼠的鎮(zhèn)咳、祛痰作用研究Δ

吳 旖1，2＊，江仁望3，趙 斌1，2（1.中山火炬職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)系，廣東中山 528436；2.國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心中山健康產(chǎn)品分中心，廣東中山 528436；3.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510632）

目的：研究百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用后對(duì)小鼠鎮(zhèn)咳、祛痰作用的影響，并篩選其最優(yōu)配比。方法：各實(shí)驗(yàn)均選70只小鼠隨機(jī)分為7組，分別為溶劑組（生理鹽水）、可待因（15mg/kg）或氨溴索（30mg/kg）組（陽(yáng)性對(duì)照）、百部新堿組（30mg/kg）、羅漢果皂苷Ⅴ組（30mg/kg）和質(zhì)量比分別為2∶1、1∶1、1∶2的百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用組（30mg/kg），ig給藥，每天1次。分別進(jìn)行氨水致咳實(shí)驗(yàn)（陽(yáng)性藥物為可待因）和氣管酚紅排泌實(shí)驗(yàn)（陽(yáng)性藥物為氨溴索），以咳嗽潛伏期、咳嗽次數(shù)和氣管酚紅排泌量為指標(biāo)，比較各組藥物的鎮(zhèn)咳、祛痰作用。結(jié)果：與溶劑組比較，各給藥組小鼠的咳嗽潛伏期明顯縮短、咳嗽次數(shù)明顯減少、氣管酚紅排泌量明顯增加（P＜0.05或P＜0.01）；與羅漢果皂苷Ⅴ組比較，百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ不同配比組小鼠的咳嗽潛伏期明顯縮短、咳嗽次數(shù)明顯減少（P＜0.05），且以2∶1、1∶1配比組效果較好；與百部新堿組比較，百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ不同配比組小鼠的氣管酚紅排泌量明顯增加（P＜0.05），且以1∶1、1∶2配比組效果較好。結(jié)論：百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用后對(duì)鎮(zhèn)咳、祛痰具有協(xié)同作用，可以百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ質(zhì)量比為2∶1、1∶1作為該組合配比優(yōu)選的參考。

百部新堿；羅漢果皂苷Ⅴ；鎮(zhèn)咳；祛痰；小鼠

百部新堿是從傳統(tǒng)中藥百部中發(fā)現(xiàn)的新型鎮(zhèn)咳藥先導(dǎo)物[1-3]，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（已獲得美國(guó)授權(quán)專利1項(xiàng)）[4]。前期鎮(zhèn)咳作用機(jī)制研究表明，其可通過抑制周圍神經(jīng)使咳嗽閾值升高[5]，最終減輕咳嗽癥狀，且無(wú)中樞呼吸抑制作用；急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，百部新堿ig給藥4.0 g/kg時(shí)，未見小鼠死亡，ip給藥的半數(shù)致死量（LD50）為2.3 g/kg；一般藥理學(xué)研究未見其對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。研究表明，羅漢果皂苷Ⅴip給藥10mg/kg時(shí)對(duì)小鼠就有明顯的祛痰作用，咳嗽抑制率達(dá)到52.93%，并呈一定的量效關(guān)系；當(dāng)羅漢果皂苷Ⅴ的給藥量增加至75mg/kg時(shí)能明顯延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期，且其甜度是蔗糖的256～344倍[6]。

百部新堿與傳統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥相比，可針對(duì)咳嗽的多種原因進(jìn)行鎮(zhèn)咳，具有高效、低毒的優(yōu)勢(shì)，但百部新堿味苦。此外，咳嗽為一種綜合癥狀，常伴隨痰液的產(chǎn)生，并因痰液而加重咳嗽，而百部生物堿雖能鎮(zhèn)咳，但祛痰作用不明顯。為達(dá)到治療咳嗽的目的，將作用機(jī)制明確、作用靶點(diǎn)不同的祛痰藥按照合理的劑量進(jìn)行組合應(yīng)用，可達(dá)到協(xié)同增效的作用效果[7]。本課題組已就百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ的藥物組合申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)（公開號(hào)：CN106038577A）。在本研究中筆者擬從現(xiàn)代藥理學(xué)角度研究該藥物組合的鎮(zhèn)咳、祛痰作用，并篩選其最優(yōu)組合，為該藥物組合的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)參考。

1 材料

1.1 儀器

UV1100紫外-可見分光光度計(jì)（上海天美科技儀器有限公司）；402A1超聲霧化器（江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司）；BP61電子天平（德國(guó)賽多利斯公司）。

1.2 藥品與試劑

百部新堿（由本課題組自制，批號(hào)：20160616，純度：99.6%）；羅漢果皂苷Ⅴ（上海譜振生物科技有限公司，批號(hào)：20160319，純度：99.8%）；磷酸可待因片（以下簡(jiǎn)稱可待因，青海制藥廠有限公司，批號(hào)：20160906，規(guī)格：15 mg/片）；鹽酸氨溴索片（以下簡(jiǎn)稱氨溴索，天津懷仁制藥有限公司，批號(hào)：20160121，規(guī)格：30mg/片）；氨水（25%，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；酚紅（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；其余試劑均為分析純或者化學(xué)純。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)KM小鼠140只，♀♂各半，體質(zhì)量為15～25 g，購(gòu)自中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[許可證號(hào)：SCXK（粵）2011-0029]。根據(jù)我國(guó)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》，小鼠在恒溫房間內(nèi)飼養(yǎng)，并提供實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物飼料，飼養(yǎng)期間自由飲水進(jìn)食。

2 方法

2.1 分組及給藥

各實(shí)驗(yàn)均設(shè)7組，分別為溶劑組、可待因或氨溴索組（陽(yáng)性對(duì)照）、百部新堿組、羅漢果皂苷Ⅴ組和質(zhì)量比分別為2∶1、1∶1、1∶2的百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用組。溶劑組小鼠ig生理鹽水，可待因組小鼠ig可待因30 mg/kg，百部新堿組小鼠ig百部新堿30mg/kg[8]，羅漢果皂苷Ⅴ組小鼠ig羅漢果皂苷Ⅴ30mg/kg，質(zhì)量比分別為2∶1、1∶1、1∶2的百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用組小鼠ig藥物總量為30mg/kg，給藥體積均為20m L/kg。

2.2 小鼠鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)

取健康KM小鼠70只，♀♂各半，先置于24 L的密閉盒子內(nèi)適應(yīng)性飼養(yǎng)3～5 d[9-10]。然后將小鼠按“2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行分組、給藥。給藥60min后，通過超聲霧化噴霧器將25%氨水以恒速噴入盒內(nèi)，誘導(dǎo)咳嗽（小鼠咳嗽表現(xiàn)為腹肌收縮，同時(shí)張大嘴，有時(shí)有咳聲）[11]。觀察并記小鼠10min內(nèi)的首次咳嗽時(shí)間（咳嗽潛伏期）及咳嗽次數(shù)[12]。

2.3 小鼠祛痰實(shí)驗(yàn)

2.3.1 酚紅標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 分別精密量取0.1、0.3、0.5、0.7、0.9、1.1、1.3、1.5m L 1%酚紅溶液置于100m L量瓶中，用1mol/L氫氧化鈉-生理鹽水（1∶10）混合液定容至刻度。用紫外-可見分光光度計(jì)于478 nm波長(zhǎng)處測(cè)定溶液吸光度，以酚紅質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、吸光度為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得酚紅回歸方程為y＝0.391 3x+ 0.023 7（r＝0.999 6），線性范圍為0.2～3.1μg/m L。

2.3.2 氣管酚紅排泌量的測(cè)定 取健康KM小鼠70只，♀♂各半，禁食不禁水9 h，然后按“2.1”項(xiàng)下方法分為7組，每組10只。將各組小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，按“2.1”項(xiàng)下方式給藥，每天1次，連續(xù)7 d。末次給藥30m in后，ip 1%酚紅溶液（0.2m L/10 g），30min后處死小鼠。剪開小鼠頸部皮膚，分離甲狀軟骨至氣管分支處的一段氣管，置于4m L生理鹽水中，加入0.2m L氫氧化鈉溶液顯色后，用紫外-可見分光光度計(jì)測(cè)定其在478 nm波長(zhǎng)處的吸光度，將測(cè)得吸光度值代入“2.3.1”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算酚紅排泌量[13-14]。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

與溶劑組比較，各給藥組小鼠的咳嗽潛伏期均顯著延長(zhǎng)、咳嗽次數(shù)均顯著減少（P＜0.05或P＜0.01）；與可待因組比較，百部新堿組、各藥物組合組小鼠的咳嗽潛伏期、咳嗽次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且以百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（2∶1）組與可待因組作用最為接近；與百部新堿組比較，各藥物組合組小鼠的咳嗽潛伏期、咳嗽次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與羅漢果皂苷Ⅴ組比較，各藥物組合組小鼠的咳嗽潛伏期均顯著延長(zhǎng)、咳嗽次數(shù)均顯著減少（P＜0.05），結(jié)果詳見表1。

表1 各組小鼠咳嗽潛伏期、咳嗽次數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 1 Results of cough latent period，cough times of m ice in each group（±s，n＝10）

表1 各組小鼠咳嗽潛伏期、咳嗽次數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 1 Results of cough latent period，cough times of m ice in each group（±s，n＝10）

注：與溶劑組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與可待因組比較，ΔP＜0.05；與羅漢果皂苷Ⅴ組比較，#P＜0.05Note：vs.solvent group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.codeine group，ΔP＜0.05；vs.mogrosideⅤgroup，#P＜0.05

咳嗽次數(shù)28.66±3.77 5.57±2.78＊＊8.18±1.92＊＊13.85±1.48＊Δ5.93±1.56＊＊#7.29±2.43＊＊#8.07±2.05＊＊#組別溶劑組可待因組百部新堿組羅漢果皂苷Ⅴ組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（2∶1）組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶1）組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶2）組劑量，mg/kg 15 30 30 30 30 30咳嗽潛伏期，s 31.79±12.03 86.21±9.00＊＊78.21±10.47＊＊65.00±8.58＊Δ83.74±8.21＊＊#80.71±11.04＊＊#78.43±9.73＊＊#

3.2 祛痰實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

與溶劑組比較，各給藥組小鼠的氣管酚紅排泌量均顯著增加（P＜0.05或P＜0.01）；與氨溴索組比較，羅漢果皂苷Ⅴ組、各藥物組合組小鼠的氣管酚紅排泌量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶2）作用與氨溴索相當(dāng)接近，而百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶1）作用優(yōu)于氨溴索；與百部新堿組比較，各藥物組合組小鼠的氣管酚紅排泌量均顯著增加（P＜0.05）；與羅漢果皂苷Ⅴ組比較，各藥物組合組小鼠的氣管酚紅排泌量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果詳見表2。

表2 各組小鼠氣管酚紅排泌量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 2 Resultsof the volume of trachealphenol red excretion in each group（±s，n＝10）

表2 各組小鼠氣管酚紅排泌量測(cè)定結(jié)果（±s，n＝10）Tab 2 Resultsof the volume of trachealphenol red excretion in each group（±s，n＝10）

注：與溶劑組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與氨溴索組比較，ΔP＜0.05；與百部新堿組比較，#P＜0.05Note：vs.solvent group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.ambroxol group，ΔP＜0.05；vs.stemonininegroup，#P＜0.05

組別溶劑組氨溴索組百部新堿組羅漢果皂苷Ⅴ組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（2∶1）組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶1）組百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶2）組酚紅排泌量，μg/mL 0.421±0.573 1.763±0.531＊＊1.016±0.414＊Δ1.318±0.306＊＊1.498±0.413＊＊#1.801±0.209＊＊#1.757±0.329＊＊#劑量，mg/kg 15 30 30 30 30 30

4 討論

藥物組合是將幾個(gè)作用機(jī)制明確、作用靶點(diǎn)不同的藥物或有效成分按照合理的劑量相互配伍后組合應(yīng)用，從而達(dá)到增效減毒的目的。藥物組合研究主要遵循以下幾個(gè)原則：（1）幾種藥物或有效成分效用可以互補(bǔ)，組合后的作用效果優(yōu)于其中任一種藥物或成分，達(dá)到“1+ 1＞2”的協(xié)同效果；（2）組合藥物中的幾種藥物或成分對(duì)某種疾病有直接或間接的治療作用，療效確切、靶點(diǎn)基本明確，但作用機(jī)制可以不同；（3）幾種藥物或成分組合后毒副作用減小、安全性提高。

可待因作為中樞鎮(zhèn)咳藥，對(duì)咳嗽中樞具有較高選擇性，被認(rèn)為是目前最有效的鎮(zhèn)咳藥，因此在本研究的鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)中以其為陽(yáng)性對(duì)照。氨溴索作為祛痰藥中黏液潤(rùn)滑藥的代表藥，具有與羅漢果皂苷Ⅴ相同的作用機(jī)制，故在本研究的祛痰實(shí)驗(yàn)中以其為陽(yáng)性對(duì)照。本實(shí)驗(yàn)中百部新堿、羅漢果皂苷Ⅴ及兩者藥物組合的小鼠給藥劑量是在前期研究的基礎(chǔ)上，通過預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整后得出；而陽(yáng)性藥物劑量是通過藥品說明書的成人用藥劑量換算成小鼠的等效劑量，二者具有可比性。

百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ的藥物組合屬于本課題組的原創(chuàng)研究，本課題組已就該組合用藥申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)。百部新堿是通過抑制周圍神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，而羅漢果皂苷Ⅴ是通過刺激呼吸道分泌上皮細(xì)胞、裂解黏蛋白的多黏纖維、降低痰液黏滯度而發(fā)揮祛痰作用，兩種藥物組合后達(dá)到效用互補(bǔ)，產(chǎn)生“1+1＞2”的協(xié)同效果。

本研究通過氨水引咳實(shí)驗(yàn)觀察了百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ組合用藥后的鎮(zhèn)咳作用。結(jié)果顯示，百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ組合用藥后可延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期、減少咳嗽次數(shù)，配伍后表現(xiàn)出不同程度的協(xié)同作用，且百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（2∶1）可達(dá)到與可待因相當(dāng)?shù)逆?zhèn)咳活性。小鼠氣管酚紅排泌法是較常用的祛痰實(shí)驗(yàn)方法，筆者在前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)樣品在478 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，故本研究以此為檢測(cè)波長(zhǎng)。結(jié)果顯示，不同配比百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ組合用藥后增加小鼠酚紅排泌量的作用均較兩藥單用好，且發(fā)現(xiàn)百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶2）組合后的祛痰活性與氨溴索相當(dāng)，而百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ（1∶1）組合后的祛痰活性已超過氨溴索。本研究結(jié)果證實(shí)了百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ聯(lián)用具有協(xié)同增效的作用。

百部新堿與羅漢果皂苷Ⅴ鎮(zhèn)咳的作用靶點(diǎn)和機(jī)制均不同，推測(cè)兩藥聯(lián)用后通過不同鎮(zhèn)咳機(jī)制相互影響、互相協(xié)同，從而達(dá)到增強(qiáng)藥效的作用。通過本研究結(jié)果筆者推測(cè)，質(zhì)量比2∶1、1∶1可作為百部新堿-羅漢果皂苷Ⅴ配比優(yōu)選的參考。但本研究?jī)H通過氨水致咳實(shí)驗(yàn)及小鼠氣管酚紅排泌實(shí)驗(yàn)來(lái)反映兩藥聯(lián)用后的鎮(zhèn)咳、祛痰作用，至于兩藥聯(lián)用后是通過何種機(jī)制發(fā)揮的作用，以及兩藥以何種配比組合才能發(fā)揮最佳的協(xié)同作用尚不清楚，仍有待進(jìn)一步研究與考證。

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Study on the Relieving Cough and Elim inating Phlegm Effects of Stemoninine Combined w ith M ogrosideⅤon M ice

WU Yi1，2，JIANG Renwang3，ZHAO Bin1，2（1.Dept.of Biomedical Sciences，Zhongshan Torch Polytechnic，Guangdong Zhongshan 528436，China；2.Zhongshan Health Products Sub-center，National Engineering Research Center for Modernization of TCM，Guangdong Zhongshan 528436，China；3.College of Pharmacy，Jinan University，Guangzhou 510632，China）

OBJECTIVE：To study the relieving cough and elim inating phlegm effects of stemoninine combined w ith mogrosideⅤ on m ice，and select its optimal ratio.METHODS：70 m ice were selected in each experiment and random ly divided into 7 groups，namely solvent group（normal saline），codeine（15 mg/kg）or ambroxol（30 mg/kg）group（positive control），stemoninine group（30 mg/kg），mogrosideⅤgroup（30 mg/kg），stemoninine-mogrosideⅤcombination group（30 mg/kg）w ith mass ratio of 2∶1，1∶1，1∶2，ig，once a day.Ammonia-induced cough experiment（positive drug was codeine）and tracheal phenol red excretion experiment（positive drug was ambroxol）were respectively conducted.Using cough latent period，cough times and volume of tracheal phenol red excretion as indexes，the antitussive and expectorant effects of drug in each group were compared.RESULTS：Compared w ith solvent group，cough latent period was obviously shortened，cough times was obviously reduced，volume of tracheal phenol red excretion was obviously increased in each adm inistration group（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared w ith mogrosideⅤ group，cough latent period was obviously shortened，cough times was obviously reduced in stemoninine-mogrosideⅤgroup w ith differentmass ratios（P＜0.05），and 2∶1，1∶1 groups showed the best effects.Compared w ith stemoninine group，volume of tracheal phenol red excretion was obviously increased in stemoninine-mogrosideⅤ group w ith differentmass ratios（P＜0.05），and 1∶1，1∶2 groups showed the best effects.CONCLUSIONS：The combination of temoninine and mogrosideⅤshows synergistic effects on relieving cough and eliminating phlegm，stemoninine-mogrosideⅤmass ratio of 2∶1，1∶1 can be used as preferred combination of reference.

Stemoninine；MogrosideⅤ；Relieving cough；Eliminating phlegm；M ice

R285.5

A

1001-0408（2017）13-1755-03

2016-12-27

2017-02-13）

（編輯：林 靜）

廣東省省級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2013A022100029）；中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2015B2306）；廣東省一流高職院校建設(shè)項(xiàng)目（粵教高函〔2016〕250號(hào)）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：藥理學(xué)、新藥研發(fā)。電話：0760-88291713。E-mail：524169050@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.13.08