仲景“酸甘化陰”法治療原發(fā)性不寧腿綜合征隨機(jī)對照研究*

★ 黃春華饒旺福

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006)

不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)是指以雙下肢靜息狀態(tài)下莫可名狀的感覺不適，迫切地活動下肢來緩解其不適感，癥狀常在夜間休息時出現(xiàn)或加重為主要臨床表現(xiàn)的一種睡眠障礙性疾病，因該病嚴(yán)重影響患者睡眠及生活質(zhì)量，近年來廣受關(guān)注。多項研究表明，多巴胺能藥物作為其一線用藥，雖然短期療效確切，但其長期療效尚不確定，且部分藥物因長期使用會出現(xiàn)癥狀惡化或反跳現(xiàn)象以及各種不良反應(yīng)而使用受限，因此進(jìn)一步探索更加安全有效的方藥顯得尤為重要。

既往研究報道[1-2]，臨床治療本病以柔肝養(yǎng)陰、緩急止痛為法，方藥用芍藥甘草酸甘化陰之品，療效較好，但均為個案報道或病例組觀察，缺乏陽性藥物直接隨機(jī)對照研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不強(qiáng)，難以臨床推廣。針對上述問題，本研究在全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)傳承指導(dǎo)老師饒旺福老中醫(yī)指導(dǎo)下，從仲景“酸甘化陰”立法角度出發(fā)，在認(rèn)真總結(jié)臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，擬定應(yīng)用饒旺福老中醫(yī)的經(jīng)驗方-加味芍藥甘草湯中藥顆粒劑，采用前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，客觀評價該法治療RLS的長期療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究方案 采用1∶1隨機(jī)平行對照非盲法試驗設(shè)計方案。

1.2 一般資料 64例患者均來源于2016年1月至2017年7月江西省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和南昌市第六醫(yī)院門診就診患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組各32例，其中觀察組:男11例，女21例;年齡平均(47.3±7.2)歲；病程平均(44.5±6.4)個月；按RLS病情嚴(yán)重程度評分[3]來評估RLS的嚴(yán)重程度:輕度7例，中度15例，重度5例,極重度5例；對照組：男14例，女18例；年齡平均(44.5±5.3)歲；病程平均(46.2±8.3)個月；輕度8例，中度16例，重度4例，極重度4例；兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度等方面資料基線平衡，具有可比性(P>0.05) 。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2003年國際RLS協(xié)作組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4 中醫(yī)辨識標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)前期臨床實踐經(jīng)驗總結(jié)擬定本研究治療方案的中醫(yī)辨識標(biāo)準(zhǔn)：(1)主癥：下肢攣急疼痛或不適感；(2)兼癥：①形體瘦；②面色晦暗無光澤；③唇色暗紅；④皮膚干燥，甚者起屑；⑤口干欲飲；⑥伴面肌痙攣或頭緊痛或腹痛或腰肌疼痛；⑦大便秘結(jié)或不通暢；(3)舌脈象：舌象：舌質(zhì)暗/淡暗/淡胖/舌面有瘀點瘀斑/舌底絡(luò)脈曲張增粗，苔薄白；脈：沉細(xì)/細(xì)澀/弦細(xì)，但總以脈按之細(xì)為主。以上滿足一個主癥+≧1個兼癥+舌脈象即符合中醫(yī)辨識標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2003年國際RLS協(xié)作組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中醫(yī)辨識標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡≥18歲；

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 繼發(fā)性IRS；(2)妊娠或哺乳患者；(3)就診前14d內(nèi)服過影響RLS的藥物；(4)對中藥者或普拉克索不能耐受者;(5)同時參加其他藥物臨床研究者。

1.7 治療方案 觀察組：基本方：加味芍藥甘草湯顆粒；方藥：白藥60g,赤藥15g,炙甘草10g，川牛膝10g,雞血藤10g。服法:溫開水沖服300mL,1包/天,分2次服。對照組：普拉克索0.125mg～1.5mg/每晚，治療劑量依次為0.125 mg、0.25mg、0.5mg、O.75mg、1.5mg，據(jù)患者治療反應(yīng)或?qū)λ幬锬褪芮闆r逐漸加量，每周加1次量。6周為1個療程，共2個療程。

1.8 療效與安全性評價 兩組治療前后以國際RLS病情嚴(yán)重程度評分量表[3](IRLS)、匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQI)[5]量表積分為觀察指標(biāo)。采用尼莫地平法進(jìn)行臨床療效評估。臨床療效指數(shù)=[( 治療前IRLS評分-治療IRLS后評分) /治療前IRLS評分]×100%。痊愈: IRLS總分減分率>90%；顯效: IRLS總分減分率達(dá)70%～90%；有效: IRLS總分減分率達(dá)25%～70%; 無效:IRLS總分減分率達(dá)<25%?？傆行?痊愈+顯效+有效。記錄藥品不良反應(yīng)以評價其安全性。

2 結(jié)果

2.1 兩組IRLS評分和PSQI評分比較 見表1。

表1 兩組IRLS評分和PSQI評分比較(n=32)

注:△P<0.05，與治療前比較；▲P<0.05，同時間與對照組比較。

2.2 兩組臨床療效指數(shù)比較(n=32) 見表2～3。

表2 治療6周后臨床療效指數(shù)比較

注：經(jīng)χ2檢驗( χ2=0.06，P=0.80) ，無統(tǒng)計學(xué)差異。

表3 治療12周后臨床療效指數(shù)比較(n=32)

注：經(jīng)χ2檢驗(χ2= 4.43，P=0.04) ，兩組間療效比較有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 兩組不同病情程度的療效指數(shù)比較 將兩組輕、中度組合并統(tǒng)稱為輕度組，重度和極重度組合并統(tǒng)稱重度組，并對兩組分別進(jìn)行亞組療效分析，見表4-7。

表4 輕度組治療6周后療效指數(shù)比較

注：經(jīng)χ2檢驗(χ2= 0.48，P=0.49) ，兩組間療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

表5 重度組治療6周后療效指數(shù)比較

注：經(jīng)χ2檢驗(χ2= 0.34，P=0.56) ，兩組間療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

表6 輕度組治療12周后療效指數(shù)比較

注：經(jīng)χ2檢驗(χ2= 4.20，P=0.04) ，兩組間療效比較有統(tǒng)計學(xué)差異。

表7 重度組治療12周后療效指數(shù)比較

注：經(jīng)χ2檢驗(χ2= 0.003，P=0.96) ，兩組間療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.4 藥物安全性評估 對照組有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭昏、困倦感、惡心、胃部不適感，其中3例癥狀在實驗?zāi)┢诩恿恐?.75mg時出現(xiàn)，1例加量至1.5mg時出現(xiàn)，均未停藥，癥狀于治療結(jié)束后停藥3d內(nèi)自行緩解；觀察組僅有1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉，未經(jīng)任何對癥處理癥狀自行消失。

2.5 病例脫落情況 所有受試者均完成治療和觀察。

3 討論

中醫(yī)學(xué)對本病沒有明確病名記載，但參照本病的臨床特點，可在一些古代醫(yī)藉中找到一些類似病癥描述。其中仲景所著《傷寒論》中：“傷寒脈浮，自汗出，小便數(shù)，心煩，微惡寒，腳攣急……更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！蔽闹忻枋龅摹巴葦伡薄迸cRLS的表現(xiàn)相似，故現(xiàn)代醫(yī)家常采用芍藥甘草湯治療該病?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，本方對平滑肌和骨骼肌具有解除痙攣作用[6]。如《中藥臨床應(yīng)用》說：“芍藥甘草湯用于治療由血虛引起的四肢肌肉痙攣抽搐，尤其小腿腓腸肌痙攣，能緩急解痙而鎮(zhèn)痛?！?/p>

全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)傳承指導(dǎo)老師饒旺福老中醫(yī)認(rèn)為本病主要病機(jī)是肝腎陰虛，氣血不足，筋肉失養(yǎng)，氣虛則麻,血虛則木,不通則痛，故出現(xiàn)肢體酸麻等不適。治療以養(yǎng)肝腎柔筋骨,養(yǎng)血活血通絡(luò)為法。方中白芍滋陰養(yǎng)血、柔肝止痛為君藥，甘草緩急止痛調(diào)中為臣藥。二藥合用有酸甘化陰，滋陰養(yǎng)血，柔肝止痛之功。即有緩解筋脈拘急[7]之功，善于治療血脈不利所致的拘急疼痛。正如金·成無己在其所著《注解傷寒論》中曰：“白芍藥四兩，味酸微寒，炙甘草四兩，甘平……酸以收之，甘以緩之，酸甘結(jié)合，補(bǔ)陰血?！痹诖嘶A(chǔ)上配以牛膝、雞血藤、赤藥有增強(qiáng)活血養(yǎng)血，舒筋活絡(luò)緩急之功。且饒老強(qiáng)調(diào)其中牛膝味苦酸性平，除有活血化瘀，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨的作用外，更重要的是有引藥下行，使藥至病所增強(qiáng)療效的作用。

本研究結(jié)果表明，兩組臨床療效比較，治療6周后，兩組間療效無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，而治療12周后兩組間療效有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。初步說明相對西藥中藥治療RLS最佳起效時間為12周左右，這與中藥作用溫和，起效緩慢，療效穩(wěn)定的特點相符。值得注意是，對兩組進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的亞組分析可見，治療6周后，無論是輕中度組還是重、極重度組，兩組間臨床療效無統(tǒng)計學(xué)差異，而治療12周后輕、中度組兩組間臨床療效有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，中藥組優(yōu)于普拉克索組，而重、極度組兩組間臨床療效比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。提示與普拉克索組比較，中藥組在治療輕、中度RLS患者療效優(yōu)勢更加明顯，而對重、極重度RLS患者療效無優(yōu)勢。在兩組IRLS評分和PSQI評分比較方面，治療6周后，兩組在改善IRLS評分方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，而在改善PSQI評分方面，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。治療12周后，兩組在改善IRLS評分和PSQI評分均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，中藥組優(yōu)于西藥組。由此可見，中藥在改善RLS癥狀之前，首先改善患者睡眠質(zhì)量，或者說中藥治療RLS療效首先體現(xiàn)在患者的睡眠質(zhì)量的改善方面，其次是癥狀本身的改善。本研究分析這可能與中藥具有整體調(diào)節(jié)，調(diào)整陰陽，多靶點作用等因素有關(guān)。綜上所述，與普拉克索相比較，加味芍藥甘草湯治療RLS療效可觀，安全性好，值得進(jìn)一步研究推廣。

[1]張杰，張曉峰.芍藥甘草湯治療不安腿綜合征21例臨床療效觀察，中醫(yī)藥學(xué)報,2000(4):26.

[2]張秀梅,段海辰.芍藥甘草湯治療不安腿綜合征體會[J].實用中醫(yī)藥雜志[J].2015,5(31):461.

[3]Walters AS, LeBrocq C,Dhar A.Valiation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome[J].Sleep Med,2003,4(2):121-132.

[4]Allen RP,Picchietti D,Hening WA,et al.Restless legs syndrome:diagnostic criteria,special considerations,and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J].Sleep Med,2003,4(2):101-119.

[5]王向東，王希林，馬弘.心理衛(wèi)生評定量表手冊[M].增訂版.北京:中國心理衛(wèi)生雜志社，1999:375.

[6]邢治剛，陶恩祥.現(xiàn)代神經(jīng)病治療學(xué)基礎(chǔ)與臨床[M].廣州:廣東高等教育出版社,2000：341.

[7]北京中醫(yī)藥大學(xué)傷寒教研室.《長沙方歌括》白話解[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1999：65-67.