替考拉寧和萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效及安全性比較

江學(xué)維，白 楠，倪文濤，馬思銳，王 瑾，王 睿（.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 0085；.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 0085；.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽 006）

替考拉寧和萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效及安全性比較

江學(xué)維1，白 楠1，倪文濤2，馬思銳3，王 瑾1，王 睿1（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 100853；3.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的：探討替考拉寧與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的臨床療效與安全性。方法：收集解放軍總醫(yī)院2012年1月–2016年4月期間住院病歷數(shù)據(jù)庫記載ICU和RICU分別應(yīng)用替考拉寧和萬古霉素兩種藥物治療的臨床病歷，通過收集其人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、伴隨用藥、用藥療程以及療效、細(xì)菌清除和不良反應(yīng)情況，通過SPSS 17.0分析比較兩組藥物的臨床療效及安全性。結(jié)果：在臨床治療有效率、細(xì)菌清除率方面，替考拉寧組的有效率和細(xì)菌清除率分別為32.3%和29.6%，與萬古霉素組的有效率（38.7%）和細(xì)菌清除率（44.0%）相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但替考拉寧具有低不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。兩組患者的中青年患者與老年患者在臨床療效、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率均為老年人大于中青年人。結(jié)論：替考拉寧治療革蘭陽性菌感染的療效與萬古霉素相當(dāng)，但替考拉寧在相同條件下比萬古霉素安全性更高。

替考拉寧；萬古霉素；臨床療效；安全性

濫用抗菌藥物使得病菌的耐藥率大大增加，在革蘭陽性致病菌中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）與耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）所占比例居高不下[1]，使得攻克革蘭陽性耐藥菌成為焦點(diǎn)。萬古霉素在抗革蘭陽性耐藥菌的突出療效得到一致的好評(píng)，2014年CHINET顯示未監(jiān)測(cè)到耐萬古霉素的細(xì)菌，而且由于和其他抗生素不存在交叉耐藥性，萬古霉素逐步成為對(duì)抗革蘭陽性耐藥菌的最后一道防線。但萬古霉素不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是腎毒性，在應(yīng)用的同時(shí)需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)臨床血藥濃度以防止因濃度過高而致的腎毒性。替考拉寧是由特定的游動(dòng)放線菌經(jīng)過發(fā)酵后提取而得的糖肽類抗菌藥物，主要治療各種嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，如皮膚和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和關(guān)節(jié)感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎及持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎，包括不能用青霉素類和頭孢菌素類其他抗生素者，亦常用于MRSA。研究表明，替考拉寧治療葡萄球菌屬、屎腸球菌、糞腸球菌的敏感率高達(dá)100.0%、99.8%和98.1%[1]，其中包括MRSA和MRCNS等高度耐藥致病菌，成為繼萬古霉素之后，治療革蘭陽性菌重癥感染強(qiáng)效有力的武器。國(guó)內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)研究替考拉寧的抗菌療效[2-4]。本研究通過對(duì)解放軍總醫(yī)院2012年1月– 2016年4月ICU與RICU應(yīng)用替考拉寧與萬古霉素抗感染的患者進(jìn)行回顧性分析，比較其臨床療效與安全性。

1 材料和方法

1.1 資料來源

收集解放軍總醫(yī)院2012年1月– 2016年4月重癥監(jiān)護(hù)室/呼吸科重癥監(jiān)護(hù)室革蘭陽性菌感染的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）2012年1月– 2016年4月入住ICU和RICU并且年齡≥18周歲患者，男女不限；2）使用替考拉寧/萬古霉素治療的革蘭陽性菌感染患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）用藥不足三天無法評(píng)價(jià)其療效的患者；2）用藥過程中存在替考拉寧、萬古霉素交叉使用的；3）對(duì)替考拉寧或者萬古霉素過敏的患者。

1.2 方法

查找符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者病歷，收集以下資料：1）患者的年齡、性別、住院天數(shù)；2）基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、體征、感染部位、停藥時(shí)結(jié)局指標(biāo)；3）用藥選擇、經(jīng)驗(yàn)用藥或目標(biāo)用藥、替考拉寧組是否使用負(fù)荷劑量、療程；4）微生物檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；5）不良反應(yīng)。

療效指標(biāo)：根據(jù)衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為“痊愈”、“顯效”、“進(jìn)步”、“無效”四級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)4項(xiàng)恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后有好轉(zhuǎn)，但達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者；以痊愈和顯效計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)指標(biāo)：完全清除、部分清除、未清除、不清楚。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)通過SPSS 17.0進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用（） 表示，臨床有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共檢索符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病歷127例，男性83例，女性44例，無CRRT患者，兩組間患者基本資料包括感染部位及數(shù)量、合并用藥與藥物的用法用量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料Tab 1 The general information of patients between the two groups

2.2 療效與細(xì)菌清除比較

本項(xiàng)研究共納入病例127例，替考拉寧組78例（死亡19例），萬古霉素組49例（死亡18例），其中死亡病例未納入療效統(tǒng)計(jì)，細(xì)菌學(xué)療效中存在部分結(jié)果缺失。以治愈和顯效例數(shù)計(jì)算有效率，以完全清除計(jì)算細(xì)菌清除率。兩組臨床療效及細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。替考拉寧在治療ICU和RICU革蘭陽性菌感染的療效與萬古霉素相當(dāng)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者臨床療效與細(xì)菌清除率比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy and bacterial clearance rate between the two groups

2.3 不良反應(yīng)

在不良反應(yīng)方面，替考拉寧組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，分別是腎毒性反應(yīng)（2例）和胃腸道反應(yīng)（2例）。萬古霉素組出現(xiàn)13例不良反應(yīng)，分別是腎毒性反應(yīng)（5例）、胃腸道反應(yīng)（3例）和皮疹（5例）。兩藥的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。替考拉寧組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%，明顯低于萬古霉素組的26.5%，提示替考拉寧的不良反應(yīng)發(fā)生率具有低于萬古霉素的優(yōu)勢(shì)。

2.4 中青年組與老年組比較

本項(xiàng)研究包含老年患者（≥60歲）87例，其中替考拉寧組56例，萬古霉素組31例；中青年患者40例，其中替考拉寧組22例，萬古霉素組18例。替考拉寧組在治療中青年革蘭陽性菌ICU和RICU患者的有效率為28.6%，細(xì)菌清除率為15.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%，對(duì)于老年患者的有效率為28.6%，細(xì)菌清除率為35.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%。萬古霉素組在治療中青年革蘭陽性菌ICU和RICU患者的有效率為26.7%，細(xì)菌清除率為22.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.8%，對(duì)于老年患者的有效率為28.5%，細(xì)菌清除率為20.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率25.8%。兩組試驗(yàn)的中青年患者與老年患者的臨床療效與細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率均為老年人大于中青年人。

3 討論

在本項(xiàng)研究納入的所有革蘭陽性菌感染患者中，55.1%為腸球菌屬感染，7.9%為MRSA感染，提示本院重癥監(jiān)護(hù)病房針對(duì)以MRSA為首的耐藥革蘭陽性菌控制得當(dāng)。我院ICU和RICU病房具有嚴(yán)格的TDM制度，使用萬古霉素后每1 – 2天都嚴(yán)格進(jìn)行臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)谷濃度進(jìn)行用藥調(diào)整[6]，且設(shè)計(jì)開發(fā)了住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)[7]，結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率方面替考拉寧優(yōu)勢(shì)仍較為明顯，僅為萬古霉素的三分之一。

亞組分析中，60歲以上患者和中青年人組在臨床有效率與細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率均為成年患者小于老年患者，且替考拉寧的發(fā)生率低于萬古霉素。但替考拉寧組細(xì)菌清除率出現(xiàn)老年患者大于成年患者，萬古霉素組臨床有效率出現(xiàn)老年患者大于成年患者組的結(jié)果，考慮可能由于臨床醫(yī)生對(duì)于高年齡ICU和RICU患者更偏向使用文獻(xiàn)報(bào)道較多的腎毒性較低的替考拉寧，因此可能影響最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，替考拉寧的負(fù)荷劑量為400 mg，q 12 h，3次給藥后改為維持劑量200 mg，q 24 h。本研究中替考拉寧組使用負(fù)荷劑量的病例數(shù)只有8例，導(dǎo)致有效率低于非負(fù)荷劑量組，但細(xì)菌清除率高于非負(fù)荷劑量組，考慮可能是臨床醫(yī)生在病情較重的患者選擇使用負(fù)荷劑量替考拉寧，導(dǎo)致本研究的患者病情基線水平不一致而影響的結(jié)果。在多項(xiàng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用負(fù)荷劑量的替考拉寧，并使其有效谷濃度維持在10 mg·L-1以上，患者的獲益大大提高[9]。萬古霉素負(fù)荷劑量為25 – 30 mg·kg-1[10]，但在納入病歷中未找到使用負(fù)荷劑量的患者，因此無法統(tǒng)計(jì)其負(fù)荷劑量亞組的療效與安全性。

本研究結(jié)果顯示，住院期間伴有腎功能不全、心功能不全、腦部疾病、昏迷、感染性休克與應(yīng)用機(jī)械通氣的患者死亡率明顯比其余患者死亡率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。有文獻(xiàn)指出泌尿道插管為ICU患者死亡的高危因素[11]，但本項(xiàng)研究并未得出同樣的結(jié)果，原因可能為本研究病例主要來源于RICU，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示RICU病房患者泌尿道插管的概率較低，可能對(duì)結(jié)果存在一定影響。通過本研究結(jié)果，可見感染患者的生理狀況、機(jī)體防御機(jī)能、意識(shí)障礙、基礎(chǔ)疾病情況、是否有侵入性操作等單因素對(duì)生存狀態(tài)有著重要影響。感染性休克為本組研究的高危因素，提示出現(xiàn)該癥狀時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)予以足夠的重視，有文獻(xiàn)[12]報(bào)道稱早期的指向性治療（early goal directed therapy，EGDT）有助于降低感染性休克帶來的高死亡率，推薦發(fā)生早期感染性休克的患者應(yīng)盡早采用EGDT進(jìn)行輔助治療。

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Efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin in the treatment of gram-positive bacterial infections

JIANG Xue-wei1, BAI Nan1, NI Wen-tao2, MA Si-rui3, WANG Jin1, WANG Rui1(1. Center of Clinical Medicine Research, Chinese
PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Respiratory, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. College of Bioscience and Biopharmaceutics, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Objective: To evaluate the clinical efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin in the treatment of gram-positive bacterial infections. Methods: By exploring the medical records databases of Chinese PLA General Hospital, the data was collected including the demographic data, underlying diseases, concomitant medication, course of treatment, treatment efficacy, bacterial clearance and adverse reactions of the patients who received teicoplanin or vancomycin in ICU and RICU wards from January 2012 to April 2016, the efficacy and safety were compared by SPSS 17.0. Results: The efficacy rate and bacterial clearance rate in teicoplanin group were 32.3% and 29.6%, respectively. There was no statistical significance when compared with vancomycin group (clinical efficacy rate and bacterial clearance rate were 38.7% and 44.0% respectively). While, teicoplanin had an advantage of low incidence of adverse reactions with statistical significance (P ＜ 0.05). There was no statistical significance on the clinical efficacy and bacterial clearance rate between elderly patients and younger patients in both groups, while the incidence of adverse reactions was higher in elderly patients. Conclusion: The efficacy of treating gram-positive bacterial infections by teicoplanin was equivalent with vancomycin, while under the same conditions teicoplanin was safer than vancomycin.

Teicoplanin; Vancomycin; Efficacy; Safety

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0010 – 03

十二五國(guó)家重大科技專項(xiàng)課題（2012ZX09303004-002）[通信作者] 王瑾，女，副主任藥師，研究方向：臨床試驗(yàn)管理及臨床藥理。E-mail：301jgb@sina.com

江學(xué)維，男，藥師，研究方向：新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。E-mail：15801679861@163.com