264例藥源性血小板減少癥分析

唐巧云，黃 麗，羅圣平，譚秋紅（株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲 412000）

264例藥源性血小板減少癥分析

唐巧云，黃 麗，羅圣平，譚秋紅（株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲 412000）

目的：探討各類藥物導(dǎo)致藥源性血小板減少癥的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中2005 – 2015年期間有關(guān)藥物致血小板減少的文獻(xiàn)資料，對(duì)其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的175篇文獻(xiàn)中報(bào)道的264例病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：264例藥源性血小板減少癥患者中，男性患者多于女性患者，男女比例為1.4 : 1。青年患者（18 – 44歲）報(bào)告例數(shù)最多（28.03%）?？垢腥舅幬锼急壤畲螅?0.53%）。給藥途徑以靜脈滴注為主（60.61%）。ADR發(fā)生時(shí)間多在用藥2 ～7 d（41.48%）。大部分患者預(yù)后良好，其中痊愈、好轉(zhuǎn)250例（94.7%）。結(jié)論：藥源性血小板減少涉及藥物種類較多，臨床應(yīng)提高對(duì)藥源性血小板的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)高危人群及高危藥物的預(yù)警防范。

藥源性疾病；血小板減少；藥品不良反應(yīng)；分析

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物致使周圍血液中血小板計(jì)數(shù)減少而導(dǎo)致的出血性疾病。藥源性血小板減少癥是臨床上較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，與患者生命健康密切相關(guān)[1]。筆者通過(guò)對(duì)264例藥源性血小板減少癥病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其藥品種類、發(fā)病規(guī)律、臨床表現(xiàn)和預(yù)后情況，歸納提取風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，對(duì)高危人群、高危藥物提出警示，以期促進(jìn)臨床合理用藥，規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少藥源性血小板減少癥的發(fā)生。

1 資料來(lái)源與方法

檢索中國(guó)知網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中2005 – 2015年期間有關(guān)藥物致血小板減少的文獻(xiàn)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：非病例報(bào)道、重復(fù)報(bào)道、資料不全。經(jīng)檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料共計(jì)175篇，包含264例病例。利用Excel軟件，對(duì)入選病例的患者年齡、性別、給藥途徑、藥物種類、ADR情況及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并著重對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行分析。涉及藥物分類參照第17版《新編藥物學(xué)》。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2 6 4例藥源性血小板減少中，男性1 5 4例（58.33%），女性110例（41.67%），男女比例為1.40 : 1；年齡最大的95歲，最小的為出生4 d的新生兒。青年患者（18 ～ 44歲）74例（28.03%），報(bào)告例數(shù)最多；其次是年輕的老年患者（60 ～ 74歲）69例（26.14%），詳見(jiàn)表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間及給藥途徑分布

ADR發(fā)生時(shí)間分布較廣，最短為用藥2 min，最長(zhǎng)為用藥9個(gè)月余，用藥2 ～ 7 d為ADR高發(fā)時(shí)段（41.48%），詳見(jiàn)表2。給藥途徑集中于靜脈給藥（60.61%）與口服給藥（32.20%），詳見(jiàn)表3。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

表3 給藥途徑分布Tab 3 Distribution of administration route

2.3 藥物種類分布

264例藥源性血小板減少中第一懷疑藥品涉及藥物品種較多，共計(jì)14類，抗感染藥物導(dǎo)致血小板減少所占比例最高（40.53%），其次是心血管系統(tǒng)用藥（17.80%），詳見(jiàn)表4。可疑抗感染藥物中抗菌藥物占主要部分（73.83%），其中又以利奈唑胺占比最高（34.18%），詳見(jiàn)表5。

2.4 ADR主要臨床表現(xiàn)

264例藥源性血小板減少中109例僅表現(xiàn)為血小板減少。62例伴有皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑或黏膜出血。31例伴有鼻出血、牙齦出血或痰中帶血。19例伴有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血。26例出血癥狀的同時(shí)出現(xiàn)全身癥狀，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等。17例伴有白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或血紅蛋白的減少。嚴(yán)重ADR通常伴有出血及全身癥狀，如文獻(xiàn)報(bào)道1例64歲男性患者因肺癌給予伊立替康+順鉑聯(lián)合化療，1周后出現(xiàn)全身乏力、 發(fā)熱、腹瀉。血常規(guī)：白細(xì)胞0.40×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)10× 109·L-1， 隨后出現(xiàn)頭暈、 呼吸困難、 顱內(nèi)出血，復(fù)查白細(xì)胞0.10×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)4×109·L-1。隨之出現(xiàn)昏迷、呼之不應(yīng)，直至呼吸停止，搶救無(wú)效死亡[2]。

表4 藥物類別分布Tab 4 Distribution of drug category

表5 抗感染藥物類別分布Tab 5 Distribution of the anti-infective drugs

2.5 ADR的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸

264例藥源性血小板減少中177例停藥后經(jīng)靜滴糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白，輸注血漿或血小板混懸液等對(duì)癥支持治療后恢復(fù)正常，73例經(jīng)停藥或減量后未予特殊處理自行恢復(fù)，8例死亡，6例經(jīng)停藥對(duì)癥治療后仍未改善。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生人群特點(diǎn)

結(jié)果顯示藥源性血小板減少的男性患者多于女性患者，男女比例為1.40 : 1。青年患者（18 ～ 44歲）發(fā)生比例28.03%，高于其他年齡段。目前研究認(rèn)為藥源性血小板減少主要有3種發(fā)病機(jī)制，即免疫性血小板減少、非免疫性血小板減少、骨髓抑制性血小板減少，其中以免疫介導(dǎo)機(jī)制最為多見(jiàn)[1]。免疫性血小板減少癥是指某些藥物具有抗原性，進(jìn)入人體后，人體可產(chǎn)生藥物依賴性抗體，該抗體作用于血小板致其破壞。這一過(guò)程與患者器官功能相關(guān)性小，可能更多的取決于患者的機(jī)體免疫功能，青年患者免疫功能通常較老年及兒童患者強(qiáng)，因此青年患者是藥源性血小板減少的高危人群。

3.2 ADR與用藥時(shí)間及給藥途徑關(guān)系

藥源性血小板減少發(fā)病時(shí)間在用藥后2 ～ 7 d最常見(jiàn)，占41.48%。文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)免疫性血小板減少癥發(fā)生在用藥1 ～ 7 d以內(nèi)。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致。264例藥源性血小板減少中給藥途徑以靜脈給藥最多，靜脈給藥為臨床常用的給藥方式，藥物迅速地進(jìn)入體循環(huán)，沒(méi)有吸收過(guò)程，且注射劑中雜質(zhì)及其降解產(chǎn)物更易引起免疫性血小板減少。

3.3 抗感染藥物致藥源性血小板減少情況

264例藥源性血小板減少中第一懷疑藥品涉及藥物品種較多，共計(jì)14類，抗感染藥物導(dǎo)致血小板減少構(gòu)成比最高（40.53%），抗感染藥物中最常見(jiàn)的導(dǎo)致血小板減少的藥物為利奈唑胺。文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺致血小板減少發(fā)生率達(dá)19.00% ～ 31.30%[3-4]，在高齡嚴(yán)重感染患者中發(fā)生率甚至高達(dá)67.90%[5]，臨床發(fā)生率遠(yuǎn)高于藥品說(shuō)明書所報(bào)道的數(shù)據(jù)。基礎(chǔ)血小板值、年齡和是否重癥監(jiān)護(hù)患者與血小板減少的發(fā)生密切相關(guān)，基礎(chǔ)血小板值≤200×109·L-1，年齡≥80歲的患者易出現(xiàn)明顯血小板減少甚至出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。對(duì)于存在血小板減少危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)增加血常規(guī)的監(jiān)測(cè)頻率。

頭孢菌素類藥物可致血小板減少，其中頭孢哌酮所占比例較大。頭孢哌酮致出血癥狀最多表現(xiàn)為消化道出血，因此對(duì)有消化道病史患者盡量避免使用頭孢哌酮[7]。頭孢哌酮致血小板減少的患者中＜16歲及≥60歲的患者占70.00%以上[8]，這可能與小兒肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、老年人肝腎功能減退等有關(guān)。因此對(duì)于兒童、老年或肝腎功能不全的患者應(yīng)相應(yīng)減少用藥劑量，必要時(shí)應(yīng)給予維生素K預(yù)防[9]。

其他抗感染藥物中，抗結(jié)核藥物致血小板減少也較常見(jiàn)，因此對(duì)于抗結(jié)核治療的患者除嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能外，也需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)?？菇Y(jié)核藥物中最常見(jiàn)的導(dǎo)致血小板減少的藥物為利福平，文獻(xiàn)報(bào)道利福平致血小板減少多數(shù)發(fā)生在用藥1個(gè)月以內(nèi)，故在開(kāi)始抗結(jié)核治療1個(gè)月內(nèi)更應(yīng)密切觀察[10]。此外因利福噴丁是利福霉素類衍生物，與利福平結(jié)構(gòu)相似，對(duì)于應(yīng)用利福平導(dǎo)致血小板減少的患者應(yīng)避免使用利福噴丁。

由于嚴(yán)重感染及某些抗感染藥物均可致血小板減少，且可出現(xiàn)全身癥狀如寒戰(zhàn)、發(fā)熱，在臨床上感染患者應(yīng)用抗感染藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)血小板減少時(shí)，需結(jié)合其他感染癥狀體征及感染指標(biāo)如降鈣素原等進(jìn)行鑒別。如果無(wú)法鑒別是藥物因素還是感染因素時(shí)則應(yīng)立即停用可疑藥物，以免血小板進(jìn)行性下降致出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[11]。

3.4 其它致血小板減少的藥物種類分布

臨床常用的可致血小板減少的藥物還有：（1）心血管系統(tǒng)藥物，以抗凝血藥肝素、低分子肝素及血小板抑制劑替羅非班、氯吡格雷最常見(jiàn)；（2）神經(jīng)系統(tǒng)藥物，以抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉最常見(jiàn)；（3）消化系統(tǒng)藥物，以質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑最常見(jiàn)；（4）抗腫瘤藥如烷化劑環(huán)磷酰胺，抗代謝藥甲氨蝶呤，其他抗腫瘤藥如阿柔比星、表柔比星等；抗腫瘤藥致血小板減少的同時(shí)通常伴有粒細(xì)胞的減少；（5）中藥或中成藥，文獻(xiàn)報(bào)道的有穿琥寧、板藍(lán)根沖劑、蒼耳子、腎康注射液、速效傷風(fēng)膠囊，因此使用中藥及中成藥過(guò)程中同樣需要監(jiān)測(cè)血常規(guī)；（6）對(duì)于其它可以導(dǎo)致血小板減少癥的藥物也有相關(guān)報(bào)道，例如阿維A、對(duì)乙酰氨基酚、蝮蛇抗栓酶、蘄蛇酶、脂肪乳、來(lái)氟米特等。

3.5 藥源性血小板的防治

藥源性血小板減少癥的臨床表現(xiàn)主要為出血，輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑或黏膜出血，鼻出血、牙齦出血或痰中帶血，嚴(yán)重者可有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血等；部分患者同時(shí)出現(xiàn)全身癥狀，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無(wú)力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等[12]。但41.29%的藥源性血小板減少的患者無(wú)伴隨癥狀，因此對(duì)于應(yīng)用了可致血小板減少的藥物患者除密切觀察有無(wú)上述癥狀的同時(shí)還需定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。一旦出現(xiàn)血小板減少應(yīng)及時(shí)停藥，嚴(yán)重的病例可采用靜滴糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白，輸注血漿或血小板混懸液等對(duì)癥支持治療。

綜上，藥源性血小板減少涉及的藥品種類繁多，血小板減少癥表現(xiàn)形式多樣。大多數(shù)藥物所導(dǎo)致的血小板減少呈逐漸減少的趨勢(shì)，經(jīng)及時(shí)停藥及對(duì)癥治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，部分藥物導(dǎo)致的血小板減少呈不可逆性。在臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)致血小板減少藥物的合理使用，用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者既往病史，對(duì)青年患者、既往有藥源性血小板減少病史、有出血風(fēng)險(xiǎn)、聯(lián)用兩種及以上可致血小板減少藥物等高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，用藥期間更應(yīng)密切關(guān)注其血小板變化，及時(shí)調(diào)整給藥方案，以減少藥源性血小板減少的發(fā)生。

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Analysis of 264 cases of drug-induced thrombocytopenia

TANG Qiao-yun, HUANG Li, LUO Sheng-ping, TAN Qiu-hong(Department of Pharmacy, Zhuzhou Central Hospital, Zhuzhou 412000, China)

Objective: To analyze the regular pattern and characteristics of drug-induced thrombocytopenia, and provide references for the rational use of clinical drugs. Methods: The literature about drug-induced thrombocytopenia from 2005 to 2015 were collected from CNKI and 264 drug-induced thrombocytopenia cases involving in 175 articles were analyzed statistically. Results: The number of male patients were more than the number of female patients in the 264 cases, which ratio was 1.4 : 1. The cases of young patients (18 – 44 years) were the most (28.03%). The anti-infective drugs accounted for the largest proportion (40.53%). Intravenous infusion was the primary administration route (60.61%). The occurrence time of ADR was mainly within 2 – 7 days (41.48%). Most cases had good prognosis, 250 cases cured or improved (94.7%). Conclusion: Various categories of drugs may cause drug-induced thrombocytopenia. Therefore, more attentions should be paid on the high-risk drugs and high-risk patients.

Drug-induced disease; Thrombocytopenia; Adverse drug reaction; Analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0041 – 04

2016-07-05

2016-10-19）

唐巧云，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：1623528970@qq.com