耐多藥肺結(jié)核患者并發(fā)氣管支氣管結(jié)核的相關(guān)性研究

鄺浩斌 譚守勇 梁敏青 蔡杏珊 方瓊 汪敏 張宏 馮治宇 覃紅娟 葉錦泉 袁園 李艷

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耐多藥肺結(jié)核患者并發(fā)氣管支氣管結(jié)核的相關(guān)性研究

鄺浩斌 譚守勇 梁敏青 蔡杏珊 方瓊 汪敏 張宏 馮治宇 覃紅娟 葉錦泉 袁園 李艷

目的 探討肺結(jié)核患者并發(fā)氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)與耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)發(fā)生的相關(guān)性。方法 選取2015年1月1日至12月31日在廣州市胸科醫(yī)院肺結(jié)核科住院的344例肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象。所選患者均已行支氣管鏡檢查，同時(shí)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性并有異煙肼(H)和利福平(R)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果。采用回顧性病例對(duì)照研究法，收集患者年齡、性別、支氣管鏡檢查結(jié)果、初復(fù)治情況、肺部空洞情況、病程、并發(fā)癥、痰檢驗(yàn)結(jié)果等數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素和logistic多因素回歸分析。結(jié)果 344例患者中，MDR-PTB者 70例(20.35%)，非MDR-PTB者274例(79.65%)；并發(fā)TBTB者199例(57.85%)，無(wú)TBTB者145例(42.15%)。199例并發(fā)TBTB者中MDR-PTB者53例(26.63%)，非MDR-PTB者146例(73.37%)。70例MDR-PTB者中并發(fā)TBTB者53例(75.71%)、無(wú)TBTB者17例(24.29%)。單因素分析顯示，MDR-PTB患者病程>24個(gè)月、復(fù)治、肺部有空洞、并發(fā)TBTB的構(gòu)成比分別為44.28%(31/70)、77.14%(54/70)、81.43%(57/70)、75.71%(53/70)，高于非MDR-PTB者的13.87%(38/274)、15.69%(43/274)、59.49%(163/274)、53.28%(146/274)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為54.34、103.99、11.64、11.50，P值均<0.05)。logistic多因素分析顯示，復(fù)治[OR值(95%CI值)：17.37(8.90～33.88)]、肺部有空洞[OR值(95%CI值)：2.91(1.36～6.23)]、并發(fā)TBTB[OR值(95%CI值)：2.70(1.33～5.49)]為MDR-PTB 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。199例并發(fā)TBTB患者分為炎癥浸潤(rùn)型75例(37.69%)、潰瘍壞死型44例(22.11%)、肉芽增殖型10例(5.03%)、疤痕狹窄型63例(31.66%)、管壁軟化型5例(2.51%)、淋巴結(jié)瘺型2例(1.00%)，TBTB分型與MDR-PTB發(fā)生無(wú)相關(guān)性(r=0.03，P=0.717)。結(jié)論 TBTB是發(fā)生MDR-PTB的危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)重視在肺結(jié)核并發(fā)TBTB者中篩查MDR-PTB，在MDR-PTB者中篩查TBTB，做到早期診斷、合理治療。

結(jié)核, 肺； 氣管疾?。?支氣管疾病； 結(jié)核, 抗多種藥物性； 危險(xiǎn)因素； 數(shù)據(jù)說(shuō)明, 統(tǒng)計(jì)

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指發(fā)生在氣管支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病[1]。近年來(lái)，經(jīng)氣管鏡對(duì)TBTB的介入診斷和治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但也面臨著諸多的問(wèn)題[2]。此外，耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)正成為結(jié)核病控制所面臨的新挑戰(zhàn)。WHO報(bào)道2015年全球估計(jì)有48萬(wàn)例新發(fā)MDR-TB患者和10萬(wàn)例耐利福平結(jié)核病(RR-TB)患者，MDR-PTB的平均治療成功率為52%[3]，大部分MDR-TB患者未被發(fā)現(xiàn)和接受治療，且治療成功率低。目前，TBTB的研究主要集中在治療，如經(jīng)支氣管鏡給藥、球囊擴(kuò)張術(shù)、空洞型耐藥肺結(jié)核的介入治療等[4]，很少報(bào)道TBTB與MDR-PTB的關(guān)系。國(guó)內(nèi)外研究MDR-PTB發(fā)生的危險(xiǎn)因素多是年齡、性別、戶籍類型、抗結(jié)核藥物治療史、吸毒、肺部空洞等[5-8]。尹洪云等[9]報(bào)道TBTB在MDR-PTB的發(fā)生上有一定協(xié)同作用，筆者曾發(fā)現(xiàn)初治肺結(jié)核并發(fā)TBTB 化療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率偏低，只有59.0%[10]，兩者可能存在一定的相關(guān)性。為進(jìn)一步研究TBTB對(duì)MDR-PTB發(fā)生的影響，筆者選取了廣州市胸科醫(yī)院肺結(jié)核科2015年在住院期間接受支氣管鏡檢查，并同時(shí)有異煙肼(H)和利福平(R)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果的患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選取廣州市胸科醫(yī)院肺結(jié)核科2015年1月1日至12月31日住院的患者，篩查出診斷為肺結(jié)核并首次接受支氣管鏡檢查的患者，共833例。從中進(jìn)一步篩查出經(jīng)痰或支氣管鏡抽吸氣道分泌物(支氣管沖洗液)找到結(jié)核分枝桿菌確診為肺結(jié)核，且抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)至少同時(shí)進(jìn)行H和R檢測(cè)的患者，最終納入344例(既有支氣管鏡檢查結(jié)果又有H+R藥敏試驗(yàn)結(jié)果)。

二、研究方法

1．支氣管鏡檢查：支氣管鏡檢查及診斷的相關(guān)要求參考文獻(xiàn)[1]，對(duì)有檢查適應(yīng)證而無(wú)禁忌證，同意接受檢查并簽署知情同意書(shū)的肺結(jié)核患者，使用可彎曲奧林巴斯電子支氣管鏡，檢查4～5級(jí)支氣管以上的氣道情況，如有異常改變，確定病變特征、TBTB分型，用活檢鉗鉗取病變組織送病理檢查；在病變氣道抽取分泌物，如分泌物不多，行支氣管沖洗，沖洗液進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)，最終依據(jù)鏡下特征、病理結(jié)果、細(xì)菌檢測(cè)結(jié)果明確TBTB診斷及分型(因同一例TBTB的鏡下表現(xiàn)常為多種類型共存，本研究取最明顯病變的類型進(jìn)行記錄)。

2．藥敏試驗(yàn)：痰或氣道分泌物(支氣管沖洗液)送至實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌，使用BACTEC MGIT 960培養(yǎng)基快速液體培養(yǎng)或改良羅氏培養(yǎng)，有分枝桿菌生長(zhǎng)的標(biāo)本，進(jìn)行菌種鑒定、一線和(或)二線抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)，結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)H和R耐藥者確診為MDR-TB[11]。

3.臨床數(shù)據(jù)采集：依據(jù)電子病歷系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)，記錄患者年齡、性別、患者類型、肺部有無(wú)空洞、患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀至本次住院的病程(時(shí)間)、影響免疫功能的常見(jiàn)并發(fā)癥(糖尿病、HIV感染或艾滋病、器官移植術(shù)后、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)濕病及其他免疫性疾病)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用“中位數(shù)及四分位數(shù)間距[即M(Q1～Q3)]”表示，應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；以是否發(fā)生耐多藥為因變量，其他因素為自變量；先行單因素分析，再將所有因素納入logistic多因素向前逐步回歸法分析；TBTB分型與MDR-PTB相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)性分析法，雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

344例肺結(jié)核患者年齡14～77歲，中位數(shù)42.00(26.00～54.00)歲；男211例、女133例；其中，支氣管鏡檢查診斷并發(fā)TBTB者199例(57.85%)，年齡14～74歲，中位數(shù)42.00(28.00～54.00)歲；無(wú)TBTB 者145例(42.15%)，年齡14～77歲，中位數(shù)42.00(26.00～55.50)歲。并發(fā)TBTB組與無(wú)TBTB組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=14 372.50，P=0.952)。并發(fā)TBTB組男99例(49.75%)，女100例(50.25%)；無(wú)TBTB組男112例(77.24%)，女33例(22.76%)；女性患者并發(fā)TBTB例數(shù)高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.74，P<0.01)。并發(fā)TBTB組中，MDR-PTB 者53例(26.63%)，非MDR-PTB者146例(73.37%)。

二、MDR-PTB特征分析

344例患者中，MDR-PTB者70例(20.35%)，非MDR-PTB者274例(79.65%)，兩組的人口資料以及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。單因素分析顯示，MDR-PTB與非MDR-PTB患者在病程、患者類型、肺部空洞、TBTB之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在性別、年齡、并發(fā)癥方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 MDR-PTB特征的單因素分析結(jié)果

注 括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表2 MDR-PTB危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析變量賦值情況

表3 MDR-PTB危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

三、MDR-PTB危險(xiǎn)因素分析

以是否耐多藥作為因變量，將單因素分析中所有的因素包括性別、年齡、病程、并發(fā)癥、患者類型、肺部空洞、并發(fā)TBTB作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素分析，相應(yīng)賦值見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，復(fù)治、肺部有空洞、并發(fā)TBTB為MDR-PTB發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表3)。

四、TBTB分型與MDR-PTB的相關(guān)性

199例并發(fā)TBTB患者分為炎癥浸潤(rùn)型75例(37.69%)、潰瘍壞死型44例(22.11%)、肉芽增殖型10例(5.03%)、疤痕狹窄型63例(31.66%)、管壁軟化型5例(2.51%)、淋巴結(jié)瘺型2例(1.00%)，TBTB分型與MDR-PTB進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果無(wú)相關(guān)性(r=0.03，P=0.717)。

討 論

隨著呼吸內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，近幾年TBTB的發(fā)現(xiàn)率有明顯增加的趨勢(shì)[12]。有關(guān)文獻(xiàn)顯示，10%～40%的活動(dòng)性肺結(jié)核患者并發(fā)支氣管內(nèi)膜結(jié)核[13-14]，可見(jiàn)，肺結(jié)核并發(fā)TBTB存在較高的發(fā)病率，同時(shí)還會(huì)帶來(lái)不同程度的危害，例如肺功能的損傷[1]、2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率偏低等[10]。

本研究數(shù)據(jù)顯示，肺結(jié)核患者并發(fā)TBTB達(dá)到57.85%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的10%～40%[13-14]；女性患者發(fā)生率高于男性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[1]，提示在女性患者中要尤其注意排查TBTB。199例并發(fā)TBTB患者的細(xì)菌學(xué)檢測(cè)證實(shí)MDR-PTB者53例，占26.63%，高于WHO報(bào)告的3.3%初治患者和20%復(fù)治患者為MDR-PTB[3]，也高于我國(guó)報(bào)道的相關(guān)結(jié)果[15]。logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，復(fù)治、肺部有空洞和并發(fā)TBTB是MDR-PTB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。復(fù)治和肺部有空洞是MDR-PTB發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在文獻(xiàn)已有報(bào)道[16-17]，而并發(fā)TBTB是MDR-PTB的危險(xiǎn)因素目前未見(jiàn)報(bào)道，需要以后更多的研究予以證實(shí)。

筆者嘗試從結(jié)核分枝桿菌的耐藥特點(diǎn)和氣道引流特點(diǎn)解釋TBTB更容易導(dǎo)致耐多藥發(fā)生的原因。結(jié)核分枝桿菌耐藥特點(diǎn)包括自然耐藥、原發(fā)耐藥、初始耐藥、獲得性耐藥和交叉耐藥，不同抗結(jié)核藥物自然耐藥發(fā)生的頻率不同，H的突變頻率是(1～5)×10-5，R是1×10-8，當(dāng)病灶菌量超過(guò)10萬(wàn)株時(shí)，就有可能出現(xiàn)耐H菌株，超過(guò)千萬(wàn)株時(shí)就可能出現(xiàn)耐R菌株[11]。在一些干酪性病灶內(nèi)結(jié)核分枝桿菌菌量通常達(dá)到105株，新發(fā)空洞內(nèi)含菌量更高達(dá)108～109株[18]。TBTB從發(fā)生到發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)干酪壞死時(shí)，大量的結(jié)核分枝桿菌繁殖，再加上氣道狹窄、引流不暢、菌量負(fù)荷不斷增大，也就容易出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的自然耐藥。此外，TBTB往往與肺部空洞相關(guān)[19]，因氣道堵塞，空洞內(nèi)大量繁殖結(jié)核分枝桿菌，進(jìn)入空洞內(nèi)的藥物濃度比較低，也很容易發(fā)生自然或獲得性耐藥。在承擔(dān)主要結(jié)核病防治工作的基層結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)，通常沒(méi)有條件進(jìn)行支氣管鏡檢查，往往治療一段時(shí)間發(fā)現(xiàn)治療效果不佳才轉(zhuǎn)至市級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步檢查，由于延誤診斷，沒(méi)有及時(shí)得到合理治療，痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間延遲，也是造成獲得性耐藥的原因。所以，應(yīng)當(dāng)在TBTB患者中注意篩查MDR-TB；反之，在MDR-PTB中重視排查TBTB，做到早期診斷、合理治療。MDR-TB是藥物敏感結(jié)核病治療不合理導(dǎo)致的。筆者認(rèn)為，治療不合理不單指化學(xué)治療，也應(yīng)包含其他針對(duì)結(jié)核病治療的手段，比如肺結(jié)核并發(fā)支氣管結(jié)核患者，單純使用化學(xué)藥物治療，而延誤或漏診了TBTB，未及時(shí)處理，那么造成治療失敗也是一種不合理治療的表現(xiàn)，故應(yīng)重視包括TBTB在內(nèi)的其他并發(fā)癥的診斷和處理，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，TBTB的分型與MDR-PTB不存在相關(guān)性，TBTB的發(fā)生發(fā)展并非完全某一類型獨(dú)立存在，往往多種病變共存，檢查時(shí)間又存在不確定性，所觀察到的氣道病變也不同，很難確定哪一型更容易發(fā)生MDR-PTB。所以，不管患者病程長(zhǎng)短，如有適應(yīng)證就應(yīng)該建議患者行支氣管鏡檢查。

由于支氣管鏡檢查是介入性診療操作，相對(duì)于基層結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)，我院收治的患者病情相對(duì)復(fù)雜和嚴(yán)重，部分患者又不同意接受檢查，所以，很難對(duì)所有肺結(jié)核患者進(jìn)行TBTB篩查的研究。另一方面，耐藥的發(fā)生受許多因素影響，納入的暴露因素很難面面俱到，故本項(xiàng)目研究的結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，通過(guò)本研究，提示TBTB是發(fā)生MDR-PTB的危險(xiǎn)因素，故應(yīng)當(dāng)重視在并發(fā)TBTB患者中篩查MDR-PTB，在MDR-PTB患者中篩查TBTB，做到早期診斷、合理治療，避免延誤診治給患者帶來(lái)的不可逆的危害。

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(本文編輯：王然 李敬文)

Study of tracheobronchial tuberculosis complicated with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

KUANGHao-bin,TANShou-yong,LIANGMin-qing,CAIXing-shan,FANGQiong,WANGMin,ZHANGHong,FENGZhi-yu,QINHong-juan,YEJin-quan,YUANYuan,LIYan.

GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

Correspondingauthor:TANShou-yong,Email:tanshouyong@163.com

Objective To explore the relationship of tracheobronchial tuberculosis (TBTB) and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis (MDR-PTB). Methods A total of 344 pulmonary TB patients hospitalized in Pulmonary Tuberculosis Department of Guangzhou Chest Hospital from January 1 to December 31, 2015, were selected. All of them were with positiveMycobacteriumtuberculosiscultureand received bronchoscopy, furthermore, drug sensitivity of isoniazid and rifampicin were tested. Data, including age, gender, bronchoscopy, initial treatment or re-treatment, pulmonary cavity, course of disease, complications, result of sputum test, etc., were retrospectively collected using one-way analysis of variance (ANOVA) and logistic multi-factor regression analysis. Results Of the 344 patients, 70 (20.35%) were MDR-PTB, 274 (79.65%) were non-MDR-PTB; 199 (57.85%) complicated with TBTB, and 145 (42.15%) without TBTB. Among the 70 MDR-PTB patients, 53 (75.71%) were complicated with TBTB, while 17 (24.29%) without TBTB. Results of ANOVA indicated that among MDR-PTB patients, 44.28% (31/70) with the course of the disease over 24 months, 77.14% (54/70) recurrent, pulmonary cavity were found in 81.43% (57/70), and 75.71% (53/70) complicated with TBTB, which were significantly higher than those of non-MDR-PTB (13.87% (38/274), 15.69% (43/274), 59.49% (163/274) and 53.28% (146/274), respectively) (χ2=54.34, 103.99, 11.64, 11.50, allP<0.05). According to multivariate logistic regression analysis, re-treatment TB (OR(95%CI): 17.37 (8.90-33.88)), pulmonary cavity (OR(95%CI): 2.91 (1.36-6.23)), and TBTB (OR(95%CI): 2.70 (1.33-5.49)) were risk factors of MDR-PTB. Of the 199 patients complicated with concurrent TBTB, in 75 cases (37.69%) were of inflammatory infiltration type, 44 (22.11%) were of ulcers necrosis type, granulation proliferation type were found in 10 cases (5.03%), 63 (31.66%) were of scar stricture type, 5 (2.51%) were of tube wall softening type and lymphatic fistula type were in 2 cases (1.00%); there was no relationship between TBTB types and MDR-PTB (r=0.03,P=0.717). Conclusion TBTB was a risk factor for MDR-PTB. More attention should be paid in screening MDR-PTB among TBTB patients, as well as screening TBTB in MDR-PTB patients, to facilitate early diagnosis and reasonable treatment.

Tuberculosis, pulmonary； Tracheal diseases； Bronchial diseases； Tuberculosis, multidrug-resistant； Risk factors； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.007

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技重大項(xiàng)目(20151A031002)；廣州市科技局廣州市臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心試點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目(155700012)

510095 廣州市胸科醫(yī)院

譚守勇，Email: tanshouyong@163.com

2016-12-08)