非離子型UV固化聚氨酯水凝膠的合成與性能研究

鄧劍如?ち?立?ぢ奕?

摘 要：以聚乙二醇2000（PEG2000）、異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）、1，4丁二醇（BDO）、丙三醇（GLY）、丙烯酸2羥乙酯（HEA）為主要原料，采用丙酮預(yù)聚體法合成了一系列透明的、非離子型UV固化聚氨酯水凝膠.研究了BDO/GLY的配比對水凝膠溶脹性能、拉伸性能的影響；探討了溫度、離子強度對水凝膠溶脹性能的影響；并以硫酸慶大霉素作為模擬藥物，對其在模擬體液PBS緩沖溶液中的釋放進行了初步探討.當nBDO/nGLY為1時，水凝膠干膜拉伸強度達到1.46 MPa，伸長率為87%，20 ℃去離子水中溶脹比達到370%，且表現(xiàn)出顯著的溫度敏感性和較好的離子強度穩(wěn)定性，并具有載藥和釋放藥物的能力.

關(guān)鍵詞：水凝膠；聚氨酯；UV固化；聚乙二醇；藥物釋放

中圖分類號：O648 文獻標識碼：A

Abstract：A series of transparent UVcurable nonionic polyurethane （PU） hydrogel were prepared by the prepolymerization of polyethylene glycol 2000（PEG2000）， isophorone diisocyanate （IPDI）， 2hydroxyethyl acrylate （HEA）， 1，4butanediol （BDO） and glycerol （GLY）. The influence of the proportion of BDO to GLY on swelling properties and tensile properties of PU hydrogel was studied. The effects of temperature and ionic strength on the swelling ratio （SR） of PU hydrogel were also investigated. The results indicated that when nBDO/nGLY=1， the tensile strength of PU hydrogel dry film reached 1.46 MPa， elongation was 87%， and SR was 370% in the deionized water at 20 ℃. Meanwhile， PU hydrogel showed strong temperature sensitivity and good stability to ionic strength. The release of the gentamycin sulfate from the swelling hydrogel in PBS buffer solution was eventually investigated to verify whether the obtained hydrogel can be used in drug delivery.

Key words： hydrogels； PU； UVcurable；polyethylene glycol；drug delivery

水凝膠是一種由具有親水性聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與其吸附溶脹的水構(gòu)成的特殊分散體系[1-2].它能夠在水中溶脹而不溶解，由于其含有大量的水類似于細胞外基質(zhì)，對體液及人體組織表現(xiàn)出很好的生物相容性，可作為藥物緩釋載體、組織填充材料、創(chuàng)面敷料等，因而在生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛的研究與應(yīng)用[3-4].特別是在傷口敷料方面，水凝膠敷料可防止傷口過于濕潤或干燥，能夠吸收傷口表面的滲出物，促進傷口愈合.此外水凝膠敷料還能夠阻止新形成的肉芽組織黏附在敷料表面從而避免在摘除敷料時帶來的二次痛苦[5-6].

聚氨酯（PU）是一種性能非常優(yōu)異的嵌段聚合物，具有力學性能好、彈性好、耐候性及耐磨性優(yōu)良等優(yōu)點[7-8].此外，PU具有比一般高分子材料更好的生物相容性，因此各種聚氨酯材料包括聚氨酯水凝膠，被廣泛地用作生物醫(yī)用材料，如人工心臟、人造皮膚、輸液輸血管、假肢、軟骨、敷料等[9-10].

本文采用親水性二元醇PEG2000作為軟段、降解產(chǎn)物對人體無害的IPDI作為硬段[11-12]、BDO和GLY作為擴鏈劑、HEA作為封端劑，采用生物低毒性的有機鉍催化劑合成了一系列UV固化聚氨酯預(yù)聚體，再通過紫外光進行交聯(lián)固化制備出聚氨酯水凝膠.對其力學性能、溶脹性能、初步的載藥性能進行了研究，旨在制備出滿足傷口創(chuàng)面敷料要求、性能優(yōu)異的高分子水凝膠，并為進一步的敷料開發(fā)研究提供一定的理論及數(shù)據(jù)支持.

1 實驗原料和方法

1.1 實驗原材料及預(yù)處理

聚乙二醇2000（PEG2000），4甲氧基苯酚（PI），上海國藥集團化學試劑有限公司；硫酸慶大霉素（GS），合肥博美生物科技有限責任公司，以上藥品均為化學純. 1，4丁二醇（BDO）、丙三醇（GLY）、丙酮、十二水合磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀，上海國藥集團化學試劑有限公司；氯化鈉、氯化鉀，天津大茂化學試劑廠，以上藥品均為分析純.異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI），Bayer；丙烯酸2羥乙酯（HEA），江蘇三益科技有限公司；BiCAT8108，美國領(lǐng)先化學品公司；光引發(fā)劑1173，超鴻科技有限公司，以上原料均為工業(yè)級.

1.2 UV固化聚氨酯水凝膠樹脂的合成

將IPDI與脫水后的PEG2000按摩爾比2∶1的比例加入到裝有攪拌槳、回流冷凝管、溫度計的四口燒瓶中，同時加入一定量丙酮作為溶劑，待物料混合均勻后升溫至80 ℃預(yù)聚1 h得到預(yù)聚體Ⅰ.而后按-OH與預(yù)聚體Ⅰ中-NCO摩爾比1∶2的比例加入BDO和GLY，BDO和GLY的摩爾比見表1.同時加入一滴催化劑BiCAT8108（20%）， 80 ℃繼續(xù)反應(yīng)3 h得到預(yù)聚體Ⅱ.然后加入HEA，同時加入一滴BiCAT8108，0.01%的阻聚劑4甲氧基苯酚，80 ℃反應(yīng)至終點.整個反應(yīng)過程中采用甲苯二正丁胺法追蹤測定反應(yīng)體系中-NCO的含量.待反應(yīng)物降溫至0 ℃，加入一定量去離子水水化，充分攪拌30 min，而后真空脫除溶劑，得到固含量約為30%的聚氨酯水凝膠樹脂水溶液.

1.3 聚氨酯水凝膠的制備

稱取一定量的聚氨酯水凝膠樹脂水溶液，加入約3%的光引發(fā)劑1173，攪拌均勻后倒入聚四氟乙烯槽中，靜置一段時間直至氣泡消失；開啟UV固化機，將四氟乙烯槽通過固化機直至固化完全，采用指壓法判斷固化是否完全.固化后即得到含水量約70%的高透明度聚氨酯水凝膠（PUH）.將固化得到的水凝膠在去離子水中充分溶脹24 h，前6 h每隔2 h更換一次水以除去水凝膠中小分子及其他雜質(zhì)，而后放置真空干燥箱中60 ℃干燥過夜，以得到干凝膠備用.具體制備路線如圖1所示.

1.4 載藥與釋放

載藥：將一塊厚為2 mm，質(zhì)量為2.44 g的圓形干凝膠浸入到100 mL質(zhì)量濃度為1.25 g/L的硫酸慶大霉素（GS）溶液中.在恒溫20 ℃下浸泡24 h，讓其充分溶脹.利用GS在水中的溶解性以及與PU鏈段間的相互作用如氫鍵作用等，在濃度差的推動下，將GS吸附到水凝膠網(wǎng)絡(luò)中達到載藥的目的.待水凝膠充分溶脹后取出，用濾紙擦干表面多余水分，備用.根據(jù)載藥前后GS溶液濃度變化計算載藥效率.

標準曲線： 分別準確配制1.25 mg/L， 2.50 mg/L， 3.75 mg/L， 5.00 mg/L， 6.25 mg/L， 7.50 mg/L的GS水溶液.用紫外可見光譜分析儀在232 nm處測定吸光度A[13].根據(jù)朗伯比爾定律，以吸光度A對濃度C作圖，求出標準曲線.其標準曲線校正方程為：

A=K0·C+K1.

式中：K0=0.015 4；K1=0.037 0；R2=0.963 8.

釋放：將溶脹有GS的水凝膠浸入到200 mL模擬體液PBS緩沖溶液中，由于GS在水凝膠與模擬體液中存在濃度差，因此GS將透過水凝膠釋放到模擬體液中，直至平衡.在恒溫37 ℃條件下測定其釋放.每隔一定時間吸取釋放溶液，并用紫外可見光譜分析儀測定其在232 nm處吸光度，測定12 h.以GS標準工作曲線校正釋放液中GS濃度，平行測定3次.

1.5 樣品的性能及表征

1.5.1 核磁共振H譜測試

PU水凝膠樹脂以及中間產(chǎn)物用氘代氯仿作溶劑在核磁共振儀（美國，INOVA 400NB NMR）上進行測試.分辨率H：0.25 Hz，TMS做內(nèi)標，記譜范圍δ=1～10.

1.5.2 傅里葉變換紅外光譜測試（FITR）

采用溴化鉀壓片法，將未水化水凝膠樹脂和中間產(chǎn)物的丙酮溶液，均勻涂布在溴化鉀片上，然后將丙酮烘干，傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR，島津IRAffinity1）測定水凝膠樹脂衰減全反射紅外光譜， 掃描范圍為4 000～400 cm-1，分辨率為4 cm-1.

1.5.3 水凝膠拉伸機械性能測試

參考GB/T 1701—2001，將水凝膠干膜剪成標準樣條狀，在室溫下以20 mm/min的拉伸速度進行試驗，計算拉伸強度和斷裂伸長率.

1.5.4 水凝膠溶脹性能研究

將干凝膠剪成5 mm×5 mm×1 mm的小塊，稱得質(zhì)量W0，在恒溫水浴下將干凝膠浸入到相應(yīng)介質(zhì)中，間隔一段時間取出，用濾紙吸干表面多余水分，稱重Wt，如此反復直至達到溶脹平衡，稱得質(zhì)量We.同一水凝膠樣品選取3組進行平行實驗，計算溶脹比SR，其計算公式如下：

SR=Wt-W0W0×100%.

1.5.5 水凝膠熱失重測試（TG）

采用德國耐馳STA 409 PC Luxx同步熱分析儀對樣品進行熱性能測試.在N2氣氛保護下，將充分溶脹后的水凝膠樣品以5 ℃/min升溫至600 ℃，記錄樣品的TG曲線.

2 結(jié)果討論與分析

2.1 核磁分析

對PUH1及其合成中間產(chǎn)物進行了核磁分析，其核磁共振氫譜如圖2和圖3所示.圖2是原料PEG2000和預(yù)聚體Ⅰ的核磁共振氫譜圖.從圖中可以看出，PEG2000的特征吸收峰集中在a （δ=3.60）處.預(yù)聚體Ⅰ是原料PEG2000和IPDI反應(yīng)生成物，和PEG2000原料核磁圖相比，出現(xiàn)了較多的甲基和亞甲基的吸收峰.在b （δ=1.10）處是IPDI環(huán)上甲基的吸收峰， c （δ=1.10～1.90）處對應(yīng)IPDI環(huán)上亞甲基的吸收峰.圖中d （δ=3.05）和e （δ=3.50）處吸收峰分別對應(yīng)預(yù)聚體Ⅰ中與-NCO相連的亞甲基和IPDI環(huán)上與-NH相連的次亞甲基上H的吸收峰.由圖可以看出，PEG2000和IPDI已經(jīng)成功地進行反應(yīng).同時，需要說明的是，由于所用原料部分是工業(yè)級產(chǎn)品，無法避免地出現(xiàn)了一些小雜峰.

圖3是預(yù)聚體Ⅱ和PUH1的核磁共振氫譜.預(yù)聚體Ⅰ經(jīng)BDO擴鏈得到了預(yù)聚體Ⅱ，在結(jié)構(gòu)上并未出現(xiàn)較大變化.對比圖2中預(yù)聚體Ⅰ和圖3中預(yù)聚體Ⅱ的氫譜圖可以看出，吸收峰的變化主要是增加了BDO中亞甲基的吸收峰，對應(yīng)于圖中的a（δ=3.50）和b（δ=1.45）處.預(yù)聚體Ⅱ經(jīng)過HEA封端得到的PUH1水凝膠樹脂，在結(jié)構(gòu)上相較于預(yù)聚體Ⅱ最大的變化是引入了雙鍵，在圖3觀察到在c （δ=5.70～6.50）處有明顯的雙鍵吸收峰.圖2和圖3核磁結(jié)果表明，得到的水凝膠樹脂符合實驗設(shè)計要求.

2.2 紅外光譜分析

對PUH1及其合成中間產(chǎn)物進行了紅外分析，其紅外光譜圖如圖4和圖5所示.從圖中可以觀察到在3 340 cm-1處有一寬峰，為氨基甲酸酯鍵中-NH的伸縮振動吸收峰和-OH的特征吸收峰，在1 105 cm-1處為C-O-C的伸縮振動吸收峰.圖4中對比PEG2000，預(yù)聚體Ⅰ在2 260 cm-1出現(xiàn)了-NCO的特征吸收峰，在1 725 cm-1處出現(xiàn)了C=O的特征吸收峰，由此可以說明是IPDI與PEG 2000反應(yīng)生成了氨基甲酸酯鍵.預(yù)聚體Ⅱ是預(yù)聚體Ⅰ經(jīng)BDO擴鏈后得到的產(chǎn)物，在結(jié)構(gòu)上并無太大變化，而預(yù)聚體Ⅱ經(jīng)HEA封端后得到PUH1，在圖5中可以明顯看到PUH1在2 260 cm-1的-NCO特征吸收峰消失，表明HEA封端成功.通過核磁與紅外分析表明，反應(yīng)生成了預(yù)期的PU水凝膠樹脂.

2.3 BDO/GLY組成對水凝膠干膜拉伸機械性能的影響

由不同BDO/GLY組成（PUH1～PUH5）制得的水凝膠干膜通過電子拉伸機測得其拉伸力學性能如圖6所示.從圖中可以看出隨著BDO占總擴鏈劑（BDO加GLY）的摩爾分數(shù)xB從0增加到1，拉伸強度由原來的5.85 MPa下降到0.43 MPa，斷裂伸長率由原來的53%增加到145%.表明隨著BDO用量的減少，GLY用量增加，PU水凝膠樹脂中可交聯(lián)基團數(shù)增加，交聯(lián)固化后交聯(lián)密度增加，導致鏈段運動受阻，材料表現(xiàn)出剛性增加，彈性下降.由于溶脹后的水凝膠的力學性能測試尚無標準，且其性能與其溶脹程度緊密相關(guān)，在此不做討論.

2.4 PU水凝膠的溶脹性能研究

2.4.1 BDO/GLY組成對水凝膠溶脹性能的影響

分別將不同BDO/GLY組成的水凝膠干膜浸入到去離子水中，20 ℃恒溫水浴保溫，直至溶脹平衡，測得其溶脹比如圖7所示.

從圖7中可以看出，隨著BDO用量增加，溶脹比增大.根據(jù)水凝膠吸水溶脹理論，聚合物吸水凝膠中大部分水為自由水，主要是靠高聚物的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的作用，將大量自由水儲存在聚合物網(wǎng)絡(luò)內(nèi)[14].隨著BDO用量的增加，體系中交聯(lián)點數(shù)量下降，交聯(lián)固化形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)變得疏松，使得PU水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有更大的自由體積可以容納更多的水分子，表現(xiàn)出溶脹比的增大.相反GLY用量增加，體系交聯(lián)密度增大，交聯(lián)點之間的有效鏈段變得更短，網(wǎng)絡(luò)中微孔結(jié)構(gòu)變小，大分子鏈的柔順性變差，從而限制了聚合物分子的運動和松弛[7]，能容納的自由水變少，表現(xiàn)為溶脹比的減小.以上表明PU水凝膠的吸水能力與形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的交聯(lián)密度成反比.

2.4.2 溫度對水凝膠溶脹比的影響

以PUH3水凝膠為例探究溫度對水凝膠溶脹性能的影響.將制備好的水凝膠干膜分別浸入恒溫20 ℃， 40 ℃， 60 ℃和80 ℃的去離子水中.每間隔一定時間取出，計算溶脹比，直至溶脹平衡.不同溫度下溶脹比隨時間變化關(guān)系如圖8所示.

從圖8中可以看出，在溶脹初期水凝膠的吸水溶脹速度都比較快，隨后逐漸變慢，且溫度越高達到溶脹平衡所需時間就越少，80 ℃時溶脹2 h后就已基本達到平衡，而20 ℃溶脹8 h才基本達到平衡.隨著溫度從20 ℃升高到80 ℃，水凝膠的平衡溶脹比從370%左右下降到130%左右，表現(xiàn)出顯著的溫度敏感性.這是因為一方面制備的聚氨酯水凝膠的親水性軟段PEG本身是熱敏型聚合物，PEG鏈中大量的氧原子可以通過氫鍵與H2O結(jié)合，而當溫度升高時就會破壞這種氫鍵作用，親水性下降，因而當溫度升高時表現(xiàn)出溶脹比下降.另一方面由于水凝膠吸水溶脹的過程是一個放熱的過程[ 15-16]，即ΔH﹤0；在溶脹過程中，高分子鏈段由卷曲變得伸展，是熵減小的過程，即ΔS﹤0.溶脹過程的ΔH是比較小的且受溫度影響較小，根據(jù)Gibbs自由能公式ΔG =ΔH-TΔS，溶脹平衡時ΔG = 0，ΔS=ΔH/T， 則隨著溫度的升高，ΔS是增大的，即高分子鏈段變得卷曲，體積收縮，表現(xiàn)出水凝膠的溶脹比減?。淮送?，溫度升高，水分子的布朗運動加劇，同時也削弱了水分子與聚合物中親水鏈段間的鍵合作用[17].綜上，這些因素導致了溫度升高，PU水凝膠的溶脹比減小，同時達到溶脹平衡所需要的時間也減少.以上表明制備的PU水凝膠表現(xiàn)出顯著的溫度敏感性，在藥物控釋方面有一定的潛在應(yīng)用價值.

2.4.3 離子強度對水凝膠溶脹比的影響

以PUH3水凝膠為例探究離子強度對水凝膠溶脹性能的影響.在20 ℃恒溫水浴下將制備好的水凝膠干膜分別浸入到1.00 mol/L，0.50 mol/L，0.10 mol/L，0.05 mol/L和0.01 mol/L的NaCl水溶液中.每間隔一定時間取出，計算溶脹比，直至溶脹平衡.不同NaCl濃度即不同離子強度下溶脹比隨時間變化關(guān)系如圖9所示.

當NaCl濃度從0.01 mol/L升高到1 mol/L時， 溶脹比從350%下降至280%.溶脹比下降的原因，可能是PU水凝膠內(nèi)部的自由離子比外部的少，因而外部的滲透壓大于PU水凝膠內(nèi)部的滲透壓，使得PU水凝膠收縮，而隨著NaCl濃度的增大，離子強度增大，外部滲透壓增大，PU水凝膠的體積則隨NaCl濃度增大而收縮，表現(xiàn)出溶脹比下降.但相比較離子型的水凝膠，該水凝膠具有較好的離子強度穩(wěn)定性.

2.5 PU水凝膠的熱分析

選用PUH3水凝膠，在去離子水中20 ℃恒溫完全溶脹后，以5 ℃/min升溫至600 ℃，進行了熱重分析.圖10是該樣品的TG和DTG曲線.

TG曲線顯示從20 ℃開始樣品就不斷失重，由前面實驗結(jié)果，溫度升高，水凝膠的溶脹比下降，水凝膠體積隨溫度升高而收縮，不斷將水凝膠網(wǎng)絡(luò)中自由水排出到表面，表面的水分受熱揮發(fā)出現(xiàn)失重.圖中DTG曲線在120～150 ℃，有2個接近的峰，第二個峰非常接近平臺區(qū).推測第一個峰是PU水凝膠中自由水的揮發(fā).第二個峰則是束縛水和結(jié)合水的揮發(fā)，在水凝膠中絕大部分水以自由水的形式存在，只有極少數(shù)水以束縛水和結(jié)合水的形式存在，要失去這一部分水需要更高的溫度，因此第二個峰更接近平臺區(qū).結(jié)合TG曲線在150 ℃后即第一個平臺區(qū)失重率達到約80%，與該PU水凝膠在20 ℃恒溫去離子水中的平衡溶脹比370%相對應(yīng).在280～440 ℃發(fā)生的失重可能是該PU水凝膠的降解， 440 ℃后TG曲線進入平臺區(qū)，降解結(jié)束.由此可以得出制備的PU水凝膠具有較好的熱穩(wěn)定性和保水能力，基本滿足作為敷料的條件.

2.6 藥物負載與釋放

綜合考慮水凝膠力學性能、溶脹性能，選擇PUH3水凝膠作為敷料載體，以硫酸慶大霉素（GS）為模擬藥物，初步研究其載藥、釋放性能.硫酸慶大霉素是一種氨基糖甙廣譜抗生素，對多種革蘭陰性菌及陽性菌都具有殺菌和抑菌作用.

根據(jù)GS溶液載藥前后質(zhì)量濃度變化，計算該水凝膠載藥效率為31.94%.GS的釋放質(zhì)量濃度隨時間變化的關(guān)系如圖11所示.

從圖11中可以看出，溶脹在PU水凝膠中的GS是能夠在PBS緩沖溶液釋放出來的.在釋放的前3 h，釋放的速度比較快，在3～6 h釋放速度漸趨緩慢，直至最后維持不變，在6 h以后GS釋放濃度基本不變，表現(xiàn)出與PU水凝膠溶脹有相似的規(guī)律.這主要是因為釋放的初期水凝膠中GS質(zhì)量濃度較大，而PBS緩沖溶液中GS質(zhì)量濃度很小，因此GS會在質(zhì)量濃度差的推動下從水凝膠中擴散到PBS緩沖溶液，開始質(zhì)量濃度差比較大，推動力大，GS的釋放速度較快，而隨著時間增長，PBS緩沖溶液中GS質(zhì)量濃度不斷增大，質(zhì)量濃度差不斷減小，GS的釋放速度相應(yīng)變慢，最后達到平衡.由此也可得出，制備的PU水凝膠具有載藥并能夠在適當條件下釋放藥物的能力，基本可以滿足作為敷料載藥方面的要求.

3 結(jié) 論

1） 采用丙酮預(yù)聚體法，以PEG2000為軟段，IPDI為硬段，BDO和GLY為擴鏈劑，HEA為封端劑，成功制備了UV固化PU水凝膠樹脂水溶液，再經(jīng)紫外光固化交聯(lián)得到含水量約70%的水凝膠.

2） 對PU水凝膠的拉伸力學性能和溶脹性能進行了研究，結(jié)果表明，當BDO/GLY為1時，干膜拉伸強度為1.46 MPa，斷裂伸長率為87%；溫度越高，水凝膠的SR越小，表現(xiàn)出顯著的溫度敏感性；此外，制備的PU水凝膠具有較好的離子強度穩(wěn)定性；通過對PU水凝膠熱重分析，表明制備的PU水凝膠具有較好的熱穩(wěn)定性.

3） 通過PUH3水凝膠的載藥及釋放實驗，得出制備的PU水凝膠具有載藥，并能夠在適當條件下釋放藥物的能力.

PU水凝膠是一種有著非常巨大應(yīng)用前景的生物醫(yī)用材料，但對其性能的全面評價還有待更進一步的研究.

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