中藥抗腫瘤作用及機(jī)制研究進(jìn)展

孫菲

[摘要]隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程地不斷深入，中藥在工藝及功效上也得以穩(wěn)定和提高。目前，中藥及中藥提取成分在抗腫瘤研究中不斷獲得成效，越來越多的中藥及中藥提取物進(jìn)入科研工作者的視野中，并且已有許多中藥及中藥提取物開始了臨床前抗腫瘤藥效學(xué)的評估工作。文章對中藥和中藥提取成分抗腫瘤作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為尋找具有抗腫瘤作用的中藥提供一定的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]中藥；抗腫瘤；分子機(jī)制

腫瘤嚴(yán)重危害著人類的健康，隨著對腫瘤生物學(xué)特性認(rèn)識的深入，抗腫瘤研究的策略也不斷地調(diào)整，由最初細(xì)胞毒類直接殺傷腫瘤細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^提高自身免疫系統(tǒng)的免疫能力來殺傷腫瘤。伴隨這一過程，中藥抗腫瘤作用的相關(guān)研究工作也在不斷地深入，已有部分中藥作為中晚期癌癥患者的輔助用藥用于臨床上。本文將對已有明確報(bào)道的具有抗腫瘤的作用中藥及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，為中藥的抗腫瘤研發(fā)提供研究策略和線索。

1.細(xì)胞毒類的中藥及相關(guān)機(jī)制研究

1.1抑制腫瘤細(xì)胞的增殖腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)別的關(guān)鍵之處在于：正常細(xì)胞不能夠持續(xù)的增殖，而腫瘤細(xì)胞能則能持續(xù)且無限地惡性增殖。因此，在抗腫瘤研究過程中，尋找能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖同且對正常細(xì)胞副作用的藥物一直是科研工作者的關(guān)注點(diǎn)。彭炳先等研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)烯醇等莪術(shù)揮發(fā)油的主要成分在體外能夠明顯且劑量依賴性地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在體外實(shí)驗(yàn)中，陳源紅等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，重樓的水提取液不僅能夠抑制人肝癌細(xì)胞的增殖，而且促進(jìn)了肝癌細(xì)胞凋亡。另外，張珂等的研究還表明，在整體動物水平，重樓醇提取液能夠有效抑制胃癌裸小鼠移植瘤模型的生長，且與5-Fu具有協(xié)同抗腫瘤的作用。另外還有文獻(xiàn)報(bào)道在體外細(xì)胞水平，半枝蓮提取物作用于結(jié)腸癌細(xì)胞后，腫瘤細(xì)胞的增殖受到明顯的抑制；雷公藤甲素（雷公藤提取物的主要成分）在體內(nèi)外能顯著抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，如人子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等。

1.2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡 凋亡是細(xì)胞在多種基因和蛋白精密調(diào)控下的程序性死亡過程。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞凋亡能力低下，抗凋亡能力突出，這一原因?qū)е履[瘤細(xì)胞的惡性化進(jìn)程。正因如此，科研工作者一直致力于研究如何激發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，或削弱腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，借此尋找到有效的抗腫瘤藥物。郭永良等和賀彬等研究表明了水蛭提取液及其分離成分水蛭素液能夠誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2和人舌鱗癌細(xì)胞TCA8113發(fā)生凋亡。潘玉真等在研究中發(fā)現(xiàn)，柴胡龍牡湯處理肺癌細(xì)胞后，細(xì)胞中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例發(fā)生明顯下調(diào)，致使肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)柴胡龍牡湯與順鉑能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的功效。龔萍等研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可通過與NF—KB結(jié)合，阻礙其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子功能，使得抗凋亡蛋白在轉(zhuǎn)錄和翻譯時(shí)即受到抑制，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。韋星等的研究結(jié)果顯示，白花蛇舌草注射液可以抑制抗凋亡相關(guān)蛋白如Bel-2和轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的表達(dá)水平，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2.抗腫瘤轉(zhuǎn)移與血管新生的中藥及其相關(guān)機(jī)制研究

臨床上，約90%的癌癥患者死因可歸結(jié)于腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)牽涉到腫瘤與機(jī)體交互作用的多器官、多因素且長時(shí)期的生物學(xué)事件。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，血管新生為轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移灶的形成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和便利條件，所以通過抑制腫瘤組織中血管的形成可以抑制其轉(zhuǎn)移及增長。

牛蕾蕾等研究表明，從苔蘚植物中分離得到的地錢素M能夠明顯削弱前列腺癌細(xì)胞的遷移運(yùn)動能力。楊愛榮等發(fā)現(xiàn)人黑色素瘤細(xì)胞在經(jīng)過紅景天苷處理后，其黏附能力明顯減弱，最終抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。周信欣發(fā)現(xiàn)加味四君子湯（四君子湯加味莪術(shù)、浙貝母和半枝蓮）能夠顯著抑制了鼠源B16細(xì)胞中MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)水平，從而抑制其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移。張?jiān)掠⒌鹊膶?shí)驗(yàn)顯示，蝎毒的多肽提取物能夠阻礙腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長，進(jìn)一步相關(guān)機(jī)制研究表明多肽提取物可以下調(diào)環(huán)氧化酶COX-2和MMP-9的蛋白水平。李軍等研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞在受到苦參堿刺激時(shí)，NF-KB信號通路的活化受到明顯的抑制，從而影響了細(xì)胞的侵襲能力。

胡靜等發(fā)現(xiàn)經(jīng)重樓醇提物處理后的HUVEC細(xì)胞在遷移和血管新生兩方面的能力均受到明顯的抑制。張芙蓉研究認(rèn)為，枸杞多糖的抗腫瘤作用在于其具有抑制血管新生的功能，而這一作用是由于其下調(diào)了VEGF等血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，槲皮素和姜黃素也都具有同樣的功能，通過影響血管生長因子如VEGF、COX-2等的表達(dá)，從而抑制腫瘤的生長。近年來，科研工作者還發(fā)現(xiàn)備受關(guān)注的抗瘧藥物青蒿琥酯可能通過降低促血管生成素-2的表達(dá)，影響血管的新生功能，最終遏制腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。

3.抗腫瘤耐藥及腫瘤干細(xì)胞的中藥及其相關(guān)機(jī)制研究

3.1抗腫瘤耐藥的中藥及相關(guān)作用機(jī)制

在治療過程中，由于基因突變等原因?qū)е碌哪[瘤對化療敏感度的下降稱之為腫瘤細(xì)胞的耐藥性。腫瘤細(xì)胞對長期反復(fù)使用的一種藥物產(chǎn)生耐藥后，會對其它未曾使用過的藥物（結(jié)構(gòu)以及機(jī)理完全不同的）同樣產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象稱之為多藥耐藥（multidmg resistance，MDR）。MDR已成為臨床上腫瘤治療的一大難題，原因在于其機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜且尚無有效改善方法，腫瘤細(xì)胞可通過不同途徑導(dǎo)致MDR，如MDR蛋白的產(chǎn)生，蛋白激酶C的改變，凋亡逃逸等。由于存在嚴(yán)重的毒副作用，MDR逆轉(zhuǎn)劑的研發(fā)一直處于停滯狀態(tài)，而近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道有中藥及中藥提取物能夠克服腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。

馬武開等和姚宇紅等發(fā)現(xiàn)解毒化瘀復(fù)方能夠下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白P-gp的表達(dá)，克服K562/A02的多藥耐藥性。鄒珊珊等同樣發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方紫金龍也能夠通過下調(diào)P-gp的蛋白表達(dá)而克服乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥性。翟閃閃等和王家智等的研究數(shù)據(jù)表明，姜黃素不僅能夠降低P-gp的表達(dá)，而且能夠增加拓?fù)洚悩?gòu)酶I的表達(dá)，進(jìn)而克服腫瘤細(xì)胞的MDR現(xiàn)象。

3.2影響腫瘤干細(xì)胞的中藥及相關(guān)作用機(jī)制 隨著對腫瘤細(xì)胞分型的不斷深入，腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）的相關(guān)概念正逐漸被科研工作者所接受和認(rèn)可，CSCs是指一類存在于腫瘤中能夠自我更新、具備分化潛能且可以促進(jìn)腫瘤生成的特殊干細(xì)胞。CSCs在腫瘤中只占約有1%的比例甚至更低，但相比一般的腫瘤細(xì)胞，CSCs對放療、化療等更具有耐受性和耐藥性。

陳旭征等研究揭示中藥復(fù)方解毒消瘕飲的乙酸乙酯提取物能夠通過下調(diào)肝癌干細(xì)胞相關(guān)基因ABCG2和Oct4的mRNA水平，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的化療敏感度。Singh等發(fā)現(xiàn)楸毒素（又名卡馬拉素，來源于大戟科植物粗糠紫果實(shí)的腺毛及毛茸）能夠通過抑制P13K/Akt/mTOR信號軸在腫瘤干細(xì)胞中的激活進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。Omene等發(fā)現(xiàn)植物樹膠中的咖啡酸苯乙酯作用后能提高乳腺癌干細(xì)胞S期的比例，進(jìn)而促使腫瘤干細(xì)胞發(fā)生分化。

4.具有免疫調(diào)節(jié)功能的中藥及其相關(guān)機(jī)制研究

免疫能力下降的現(xiàn)象廣泛存在于腫瘤患者中。一方面，患者免疫能力的低下導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)無法正確識別和殺死腫瘤細(xì)胞。另一方面，經(jīng)過免疫逃逸的腫瘤細(xì)胞持續(xù)惡性增殖進(jìn)一步抑制和損傷免疫系統(tǒng)，造成患者免疫力低下的惡性循環(huán)?，F(xiàn)如今，通過提高機(jī)體免疫能力的免疫療法，已然成為治療腫瘤的一個(gè)新興且重要的手段。近兩年上市的單克隆抗體藥物如單抗PD-1/PD-L1等，在黑色素瘤等適應(yīng)癥上已顯示出欣喜的效果。

現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)已經(jīng)證明中藥尤其是補(bǔ)益類中藥及其提取物能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。張珂等在臨床上觀察食管癌患者術(shù)后連續(xù)服用附子理中湯4個(gè)周期后，患者的免疫能力（與未服用附子理中湯的患者比較）明顯得到提高，有效地提高了患者對化療藥物的耐受性及預(yù)后水平。Li等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠明顯延遲胃癌荷瘤裸小鼠移植瘤的增長速度，其作用機(jī)制在于黃芪多糖能夠增加荷瘤裸小鼠脾臟淋巴細(xì)胞的活性，同時(shí)能夠上調(diào)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的百分比例以及免疫球蛋白IgM等的水平。李春江等發(fā)現(xiàn)重樓提取物重樓皂苷能夠升高裸小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)，同時(shí)上調(diào)IFN-y的水平，提高移植瘤模型小鼠自身的免疫應(yīng)答進(jìn)而有效抑制腫瘤的增殖。張銳等發(fā)現(xiàn)人參提取物能夠有效地上調(diào)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率以及NK細(xì)胞的活性，進(jìn)而協(xié)同增加荷瘤小鼠對化療藥物的敏感性。

5.展望

目前隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)理認(rèn)識的深化，免疫療法越來越受到科研工作者的關(guān)注和重視，其關(guān)鍵在于如何調(diào)動和提高機(jī)體的免疫能力，最終實(shí)現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的目的。而無論正常生理狀態(tài)還是病理狀態(tài)下，中藥尤其是補(bǔ)益類中藥都能夠明顯地增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，因此中藥勢必會成為腫瘤免疫療法研究方向的一個(gè)熱點(diǎn)，這也為我國中藥事業(yè)的發(fā)展提供了的契機(jī)。