植物雌激素對心血管疾病作用的研究進(jìn)展

梁春梅+黃照權(quán)

[摘要] 女性絕經(jīng)期后雌激素水平下降使心血管疾病的發(fā)生率逐漸增高，研究人員曾用雌激素替代療法來緩解這一現(xiàn)象，但臨床資料表明其產(chǎn)生的副作用，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率卻隨之增加。因此，人們積極尋找一種既能保護(hù)心血管功能又無副作用的化合物。植物雌激素因具有擬雌激素樣作用且沒有明顯增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率這一優(yōu)勢，備受研究者的關(guān)注。明確植物雌激素對心血管疾病的作用機(jī)制，可為預(yù)防及治療女性絕經(jīng)后心血管疾病提供新思路。本文就近幾年來，植物雌激素生物學(xué)特性及對心血管疾病作用的研究總結(jié)進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 心血管疾?。淮萍に靥娲煼?；植物雌激素；預(yù)防保護(hù)作用

[中圖分類號] R543 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0037-04

Research progress on the role of phytoestrogen in cardiovascular disease

LIANG Chunmei1 HUANG Zhaoquan2

1.Guilin Medical College， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China； 2.Department of Pathology， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China

[Abstract] Studies show that cardiovascular disease has a higher incidence rate in postmenopausal women with the decreasing for the level of estrogen. So that researchers take actions of estrogen replacement therapy to reduce the incidence of cardiovascular disease. Preclinical data also support the fact that make the side-effect elevated， it including breast cancer， endometrial cancer. Therefore， people search a kind of compound positively that have protective effect in heart and not have side-effect. The study found that phytoestrogens have estrogen-like efficiency and not have evident side-effect. So scientists pay a lots of attention into it. In order to clear the molecular mechanisms about the protective effects of phytoestrogens on cardiovascular disease， that can provide new ideas for the prevention and treatment of postmenopausal women with cardiovascular disease. In recent years， founds from different studies that make an essay about the role of phytoestrogens and its molecular mechanisms on cardiovascular disease.

[Key words] Cardiovascular disease； Estrogen replacement therapy； Phytoestrogen； Preventive protection

臨床資料表明，女性在絕經(jīng)期后心血管疾病發(fā)病率要明顯高于絕經(jīng)期之前及同齡男性，雌激素替代療法對心血管疾病的治療有一定的效果，但長期使用可增加乳腺癌及子宮癌的發(fā)病率[1]。因此，人們積極地尋找一種既對心血管疾病有治療作用，但又不增加其他癌癥發(fā)生率的一種雌激素替代物。已有研究表明，雌激素發(fā)揮作用的機(jī)制主要是通過與細(xì)胞中的雌激素受體特異性結(jié)合而完成的[2]。植物雌激素是一類非甾體類化合物，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似可以通過與受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素樣作用，并且其副作用較雌激素少[3]。它不僅在生殖系統(tǒng)方面有顯著作用，而且在心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)有積極保護(hù)作用[4-5]，因植物雌激素作用廣泛、易獲取及價格便宜等受到研究人員的密切關(guān)注。

1 植物雌激素的分類

植物雌激素是來源于植物的一種非甾體類化合物，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為以下三大類：香豆素類、木脂素類和異黃酮類。香豆素類中香豆雌醇和4'-甲基香豆雌醇的雌激素樣作用最明顯，一般在發(fā)芽階段的植物中可以提取到。木脂素類在體內(nèi)生物酶作用下轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)酯和腸二醇，因與雌二醇結(jié)構(gòu)相似而發(fā)揮其作用。異黃酮類化合物是研究最多的植物雌激素，以大豆及其制品中異黃酮類化合物含量最多[6]。主要包括染料木黃酮、黃豆苷原、芒柄花素、生原禪寧A、金雀異黃素和大豆苷元。生原禪寧A和芒柄花素是黃豆苷原和染料木黃酮的前體物[7]。金雀異黃素又名染料木黃酮是一種存在于豆科植物和齒狀植物中的天然異黃酮化合物。大豆苷元來源于豆科植物大豆種子，紅車軸草全草，葛根的塊根。

2 植物雌激素的主要生物學(xué)作用

植物雌激素可提取于植物根、莖等結(jié)構(gòu)。因分子式結(jié)構(gòu)和雌激素相似，在經(jīng)過特異性生物酶作用活化后發(fā)揮雌激素效應(yīng)。但雌激素表達(dá)量不同時植物雌激素呈現(xiàn)不同的效應(yīng)。雌激素表達(dá)量低時植物雌激可代其發(fā)揮雌激素樣作用即活化雌激素受體產(chǎn)生，相反當(dāng)雌激素表達(dá)量高時則表現(xiàn)為抗雌激素作用[8]?？勾萍に刈饔檬怯捎谥参锎萍に睾腕w內(nèi)雌激素競爭結(jié)合受體。無論是擬雌激素效應(yīng)還是抗雌激素效應(yīng)，它們都是由酚環(huán)結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)和羥基基團(tuán)所在的部位決定的。在人體內(nèi)有兩種雌激素受體，由于ERα和ERβ表達(dá)在不同組織和細(xì)胞，同時植物雌激素與內(nèi)源性雌激素雌二醇的組織特異性不同而發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)[9-10]。

3 植物雌激素對心血管疾病的作用機(jī)制

3.1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管疾病中最常見的疾病，近幾年來關(guān)于動脈粥樣硬化的研究較深入，先前的研究認(rèn)為是一個局部的階段性病變，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它屬于彌漫性病變。動脈粥樣硬化的發(fā)病是一個復(fù)雜的過程，它的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有脂質(zhì)滲入學(xué)說、損傷-應(yīng)答反應(yīng)學(xué)說、動脈平滑肌增殖獲突變學(xué)說和慢性炎癥學(xué)說等。根據(jù)以前的研究，植物雌激素對心血管疾病的作用機(jī)制主要表現(xiàn)為以下兩個主要方面。

①動脈粥樣硬化斑塊形成時首先發(fā)生的是低密度脂蛋白（LDL）的氧化，如果LDL的氧化程度比較低時可以增強(qiáng)有絲分裂作用像VSMC細(xì)胞增殖。但是氧化程度增高時LDL有細(xì)胞毒性，Wiseman等[11]發(fā)現(xiàn)，高劑量大豆異黃酮組在抑制銅離子介導(dǎo)的LDL氧化作用的同時還可以降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的血清標(biāo)志物F2-異前列腺素的水平。大豆異黃酮抑制脂質(zhì)過氧化物形成的機(jī)制可能是先與載脂蛋白B結(jié)合后來改變LDL顆粒的大小防止其氧化，保護(hù)血管壁免受氧化脂質(zhì)的損害。臨床資料證明，絕經(jīng)后女性長期或短期服用17-β雌二醇可抑制LDL的氧化修飾，降低LDL膽固醇的氧化作用，減少泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而減少LDL的吸收及動脈粥樣斑塊的形成，從而起到保護(hù)作用[12]。染料木素與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，染料木素可抑制腫瘤壞死因子的表達(dá)、從而減少炎癥細(xì)胞對血管內(nèi)的黏附，進(jìn)而減少了炎癥細(xì)胞中單核細(xì)胞的沉積，使動脈粥樣硬化早期的發(fā)展得到抑制[13]。

②動脈粥樣硬化多發(fā)生于大、中動脈，動脈中膜會發(fā)生血管平滑肌細(xì)胞增殖、向內(nèi)膜的遷移以及肌源性泡沫細(xì)胞的形成等病變。研究表明，將18名絕經(jīng)后婦女分成兩組，7名為服用鈣劑的對照組，11名為口服結(jié)合雌激素的實(shí)驗(yàn)組，超聲測量肱動脈內(nèi)皮功能及頸動脈內(nèi)膜中層厚度，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的厚度明顯小于對照組，即使3年后實(shí)驗(yàn)組6名婦女將劑量減半，其血管內(nèi)皮功能仍能得到改善，也同時減緩了內(nèi)膜中層增厚的進(jìn)展[14]。雌激素試驗(yàn)中植物雌激素通過下調(diào)有絲分裂原激活蛋白激酶活性，劑量依賴性抑制有絲分裂素誘導(dǎo)的人主動脈平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制血管重塑、新生內(nèi)膜形成，發(fā)揮心血管系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)，雌激素受體途徑在其中發(fā)揮了部分介導(dǎo)作用[15]。實(shí)驗(yàn)證明，低劑量的異黃酮能抑制有絲裂原介導(dǎo)的人主動脈平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，并抑制血小板源性生長因子BB（PDGF-BB）介導(dǎo)的絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）活性，后者是多種絲裂原促有絲分裂的關(guān)鍵步驟，且這種抑制作用可被雌激素受體（ERα、ERβ）阻斷劑ICI182780所阻斷，說明該抑制作用是通過ERα和ERβ介導(dǎo)，體內(nèi)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)金雀異黃素能作用于血管壁的ERβ，抑制動脈損傷鼠的VSMCs增殖[16]。

3.2 高血壓

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主的一種心血管疾病?；颊邥屑?xì)、小動脈的張力增高、管壁增厚和彈性降低等血管改變。因此降低動脈的張力、增加血管彈性是降壓的關(guān)鍵。植物雌激素降壓的機(jī)制，目前可以總結(jié)為以下兩個方面：一是植物雌激素通過調(diào)節(jié)受體的分布降壓，二是植物雌激素通過內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管壓力降壓。研究表明，雌激素受體的分布及表達(dá)影響血壓的調(diào)節(jié)[17]。大豆及豆類制品中含有豐富的植物雌激素異黃酮可與雌激素受體結(jié)合，雖然親和力低于內(nèi)源性雌激素，但植物雌激素在調(diào)整血壓方面仍然起到積極的作用。臨床資料表明，絕經(jīng)期女性在飲食中添加較多的豆類食品后能明顯增加血管壁的彈性，從而外周的細(xì)、小動脈血流增加而降低血壓；降低內(nèi)皮功能障礙；增強(qiáng)脂質(zhì)的抗氧化作用[18]。Cruzm等[19]攝取含有豐富植物雌激素的食物，可使正常人或者患有冠心病患者的外周小動脈擴(kuò)張。研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠每日喂食0.2 mg/kg大豆苷元1周后，可顯著增強(qiáng)乙酰膽堿對大鼠胸主動脈的舒張反應(yīng)，其機(jī)制可能與增強(qiáng)一氧化氮合酶的活性、減少內(nèi)皮細(xì)胞小窩蛋白的表達(dá)、增加鈣調(diào)蛋白的表達(dá)相關(guān)[20]。Lih等[21]研究了植物雌激素染料木黃酮對血管收縮作用機(jī)制，染料木黃酮不僅抑制由去甲腎上腺素引起第一階段的收縮反應(yīng)，而且還抑制氯化鈣誘發(fā)的第二階段收縮反應(yīng)，同時還可以降低鈉誘發(fā)的收縮反應(yīng)，這些說明植物雌激素?cái)U(kuò)張血管的作用機(jī)制可能是非競爭性抑制鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，實(shí)驗(yàn)還顯示給去卵巢大鼠每日服用適量的金雀異黃素后明顯降低其平均動脈壓。植物雌激素染料木黃酮可以恢復(fù)一氧化氮介導(dǎo)的大鼠肺動脈慢性缺氧現(xiàn)象，卻不是通過酪氨酸激酶和雌激素受體介導(dǎo)的途徑，而是與雌二醇互相作用增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，同時也能夠使異人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）合成的前列環(huán)素增加[22]。

3.3 高血脂

高血脂是血液中總膽固醇和三酰甘油的含量超出正常范圍。高血脂可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，所以高血脂的預(yù)防及治療是降低心血管疾病發(fā)病率的關(guān)鍵。女性在絕經(jīng)前LDL、三酰甘油、總膽固醇的水平都比較低，但是絕經(jīng)后這些水平呈上升趨勢，高密度脂蛋白卻呈下降趨勢。人們長時間攝取大豆食品可以降低高血脂的發(fā)病率，這一現(xiàn)象在絕經(jīng)后女性中更明顯，說明大豆中的植物雌激素有降低血脂的作用。植物雌激素調(diào)節(jié)血漿脂蛋白的濃度是通過降低LDL和極低密度脂蛋白水平、氧化LDL及升高高密度脂白（HLD）實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度組的大豆異黃酮能比低濃度組的顯著降低血漿三酰甘油、總膽固醇、LDL含量，而且可增加高密度脂蛋白含量，這說明異黃酮在降血脂過程中發(fā)揮主要作用[23]。同時有研究表明，植物雌激素中的亞麻木酚素能夠降低血漿中的膽固醇[24-27]，科學(xué)家們推測木酚素降低血漿膽固醇可能是通過膽固醇代謝相關(guān)酶7α羥化酶和酰基輔酶A膽固醇轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行調(diào)節(jié)的，具體機(jī)制尚不明確。目前這些降低血脂的機(jī)制還不確切，需要繼續(xù)深入研究，為臨床提供治療依據(jù)。

3.4 血栓形成

在高血壓、高血脂的基礎(chǔ)上，內(nèi)皮受到損傷后血流減慢易形成血栓。其中血小板在血栓形成中發(fā)揮重要作用。研究證明，血小板是凝血過程的啟動因子，在血小板被活化后發(fā)生黏附、釋放和黏集等功能形成血小板融合團(tuán)塊成為血栓形成的起始點(diǎn)。血小板的活化始于血小板和受損細(xì)胞的黏附。前列腺環(huán)素2可以有效抑制血小板的聚集和黏附，它是體內(nèi)活性最好的血小板聚集抑制劑，能抑制許多因素引起的血小板聚集和黏附，從而抑制血液的凝固。研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞前列腺環(huán)素2的合成，起到抗凝的功效[28]。已有研究證明，Genistein能抑制血小板的凝集，通過競爭性結(jié)合血栓素受體，并阻斷血栓素所誘導(dǎo)的Ras/Raf/MEK/MAPK途徑的激活[29]。

3.5 其他作用

植物雌激素不僅有以上積極作用在心血管方面，同時還具有抗心律失常、抗心絞痛的作用[30]。這里的心絞痛主要指微血管性心絞痛多發(fā)于絕經(jīng)期女性，因雌激素水平降低而引起心絞痛樣癥狀，冠脈一般正常。目前對于植物雌激素抗心絞痛的作用機(jī)制并不清楚需要科學(xué)家們進(jìn)一步的探索研究。

4 展望

眾多的臨床資料和體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)都證明了植物雌激素對心血管疾病的積極作用，以及人們尚未發(fā)現(xiàn)的潛在保護(hù)作用、易獲取、價格便宜等優(yōu)點(diǎn)使科學(xué)家們對它的關(guān)注性越來越高。植物雌激素副作用較小，人們并沒有過多的關(guān)注但待于進(jìn)一步探索研究，這樣才能為人類提供一個更安全的使用指南。將植物雌激素的研究深入對心血管疾病的藥物作用，會給眾多的患者帶來福音。目前看來在臨床和保健方面均有廣闊的應(yīng)用前景，很有可能取代其他的激素（動物雌激素、合成雌激素、半合成雌激素）。但是也有相關(guān)的報道，女性在絕經(jīng)后單純的長期補(bǔ)充植物雌激素會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展。所以，提倡廣大女性在日常飲食中應(yīng)多攝取豆類制品，而不是單純的補(bǔ)充植物雌激素。

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