新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥六例臨床特征分析

張?jiān)瞥?/p>

結(jié)節(jié)性硬化癥主要由神經(jīng)胚各層分化障礙引起，屬常染體顯性遺傳伴不全外顯率，活嬰發(fā)病率為1/5 800，散發(fā)率為58%～77%。新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥典型臨床表現(xiàn)包括面部皮脂腺瘤、智力低下及驚厥，伴或不伴皮膚色素脫失斑[1]。本研究回顧性分析了6例新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的臨床特征，以期提高臨床對(duì)新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月—2017年8月泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院收治的新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒6例，胎齡>37周，其中3例在新生兒期確診，3例隨年齡增長(zhǎng)逐漸表現(xiàn)出多器官功能損傷并于5個(gè)月～5歲確診；男4例，女2例；出生體質(zhì)量2 800～4 000 g，中位出生體質(zhì)量3 025 g；發(fā)病日齡0～30 d，中位發(fā)病日齡12 d；1例有家族史(母親患有結(jié)節(jié)性硬化癥)；4例以皮疹為首發(fā)表現(xiàn)，1例以驚厥起病，1例行心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤。3例新生兒期確診患兒中2例存在皮膚改變和心臟橫紋肌瘤，1例經(jīng)顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)及腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，1例TSC2基因檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性(c.4993C>T，氨基酸改變?yōu)閜.Q1665X，為無(wú)義突變)，1例存在室管膜下結(jié)節(jié)和心臟橫紋肌瘤。本研究經(jīng)泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，6例患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟2012年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要指征：(1)面部血管纖維瘤(≥3個(gè))或額部斑塊；(2)甲周纖維瘤(≥2個(gè))；(3)色素脫失斑(≥3個(gè))；(4)鯊革斑；(5)多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)狀錯(cuò)構(gòu)瘤；(6)腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常(≥3個(gè))，包括結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線；(7)室管膜下結(jié)節(jié)；(8)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；(9)心臟橫紋肌瘤(單發(fā)或多發(fā))；(10)肺淋巴管肌瘤?。?11)腎臟血管肌脂瘤(≥2個(gè))。次要指征：(1)牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹(≥3個(gè))；(2)口腔纖維瘤(≥2個(gè))；(3)非腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤；(4)視網(wǎng)膜色素缺失斑；(5)斑駁狀皮膚改變；(6)多發(fā)性腎囊腫。具備上述2個(gè)主要指征或1個(gè)主要指征+2個(gè)次要指征者可確診為結(jié)節(jié)性硬化癥，具備上述1個(gè)主要指征或1個(gè)主要指征+1個(gè)次要指征或 2個(gè)及以上次要指征疑診為結(jié)節(jié)性硬化癥。此外，經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因致病性突變可確診為結(jié)節(jié)性硬化癥[2]，其中致病性突變指可以明確影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)的突變，或某些不影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)但已確認(rèn)可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的突變(如錯(cuò)義突變等)[3]。本組患兒診斷情況見(jiàn)表1。

表1 6例新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的診斷情況

Table1 Diagnosis of the 6 newborns with neonatal tuberous sclerosis complex

診斷標(biāo)準(zhǔn)例1例2例3例4例5例6主要指征 面部血管纖維瘤 (≥3個(gè))/額部斑塊+---++(5歲) 色素脫失斑(≥3個(gè))+-+++(14個(gè)月)+ 鯊革斑+----- 腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常(≥3)+--+(15個(gè)月)-- 室管膜下結(jié)節(jié)++---- 室管膜下巨細(xì)胞 星形細(xì)胞瘤+----- 心臟橫紋肌瘤 (單發(fā)或多發(fā))+++-+(14個(gè)月)-次要指征 牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹(≥3個(gè))------ 口腔纖維瘤(≥2個(gè))------ 非腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤------ 視網(wǎng)膜色素缺失斑------ 斑駁狀皮膚改變------ 多發(fā)性腎囊腫----++(3歲)基因檢測(cè)+未做未做未做未做未做

1.3 方法 回顧性分析6例患兒臨床特征，包括皮膚改變、心臟改變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變等；6例患兒隨訪截至2017年8月1日，觀察其存活情況。

2 結(jié)果

2.1 皮膚改變 5例患兒出現(xiàn)皮膚改變，其中4例存在1種皮膚改變，1例存在3種皮膚改變；皮膚改變包括3種類型：(1)5例患兒均出現(xiàn)色素脫失斑，呈卵圓形或梭形，顏色灰白，以腹部、背部、下肢等部位多見(jiàn)；(2)3例患兒出現(xiàn)面部血管纖維瘤，以鼻唇溝附近多見(jiàn)，向前額、頰、下頜等部位擴(kuò)散，偶可見(jiàn)于眼瞼，為紅褐色或與皮膚顏色相同，小至針尖，大至豌豆大小，不痛，無(wú)分泌物；(3)1例患兒出現(xiàn)鯊革斑，多位于軀干兩側(cè)或背部皮膚，略高于皮膚，觸感粗糙，顏色與皮膚一樣或較深。1例患兒行皮膚活檢組織病理學(xué)檢查，結(jié)果示表皮輕度角化過(guò)度，棘層稍增厚，黑素細(xì)胞及基底細(xì)胞色素顆粒減少，真皮血管周圍少量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.2 心臟改變 3例患兒新生兒期心臟彩超檢查提示心臟橫紋肌瘤，其中單發(fā)1例，多發(fā)(≥3個(gè))2例，腫瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主動(dòng)脈瓣環(huán)、乳頭肌等，伴不同程度流出道狹窄、右房室瓣反流、主動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、心包積液、肺動(dòng)脈瓣反流、房間隔缺損等。

2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 1例患兒以驚厥起病，表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，持續(xù)3～5 min，腦電圖表現(xiàn)為明顯高度失律，發(fā)作間期出現(xiàn)全腦高波幅慢波，混合較多多灶尖波、棘波、多棘波，不對(duì)稱，不同步且全導(dǎo)電壓壓低。3例在新生兒期確診的患兒均行顱腦MRI檢查，其中2例存在室管膜下結(jié)節(jié)，1例存在腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，1例存在室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。

2.4 隨訪 6例患兒隨訪時(shí)間為8～24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，其中1例失訪，其余5例存活。

3 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥為常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，臨床表現(xiàn)多樣，且年齡段不同，結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征也不同。隨著顱腦影像學(xué)檢查及基因?qū)W發(fā)展，近年來(lái)結(jié)節(jié)性硬化癥檢出率明顯提高，但新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷仍較為困難。本組6例患兒中3例在新生兒期確診，但僅有非特異性皮疹或驚厥表現(xiàn)，3例隨年齡增長(zhǎng)逐漸表現(xiàn)出多器官功能損傷并于5個(gè)月～5歲確診，這與新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)、臨床醫(yī)師由于缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)而不能完善相關(guān)檢查等有關(guān)。

3.1 皮膚改變 皮膚改變?cè)谛律鷥航Y(jié)節(jié)性硬化癥患兒中最為常見(jiàn)，主要類型包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、鯊革斑等。研究表明，多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在色素脫失斑，且以生時(shí)及嬰兒期多見(jiàn)；約3/4的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在面部血管纖維瘤，發(fā)病年齡集中在2～5歲；約1/2的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在鯊革斑，且多在10歲以前出現(xiàn)[4]。鄭旭等[5]通過(guò)回顧性分析2006年9月—2015年9月北京兒童醫(yī)院收治的134例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒發(fā)現(xiàn)，8例在新生兒期即出現(xiàn)癥狀，其中6例存在皮膚改變，以色素脫失斑為主(5例)，其次為面部血管纖維瘤(2例)及鯊革斑(1例)。周潔等[6]通過(guò)回顧性分析53例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患兒存在皮膚改變，且以色素脫失斑、面部血管纖維瘤、咖啡斑多見(jiàn)。

本組中例4患兒出生14 d發(fā)現(xiàn)右上肢豆粒大小色素脫失斑，后逐漸變多變大并蔓延至面部、軀干、臀部、雙下肢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為“貧血痣”，出生15個(gè)月時(shí)于泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院行顱腦MRI檢查提示雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪12個(gè)月發(fā)育無(wú)明顯異常、無(wú)驚厥、皮疹無(wú)明顯變化。例5患兒出生后即發(fā)現(xiàn)面部紅斑，后逐漸長(zhǎng)多長(zhǎng)厚，出生14個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)四肢及臀部散在色素脫失斑并于泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院行腎臟MRI檢查提示雙腎多發(fā)囊腫，行心臟彩超提示心臟橫紋肌瘤，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪24個(gè)月發(fā)育正常，皮疹緩慢增多，未給予特殊治療，未出現(xiàn)驚厥發(fā)作。例6患兒出生后即存在軀干部皮膚色素脫失斑，未給予治療，3歲時(shí)發(fā)現(xiàn)多發(fā)腎囊腫，5歲時(shí)面部出現(xiàn)血管纖維瘤且腹部、面部皮疹逐漸增多，期間間斷有驚厥發(fā)作，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪18個(gè)月遺留腰部脹痛、尿痛、血尿、智力低下。因此，新生兒科醫(yī)師在對(duì)新生兒進(jìn)行體格檢查時(shí)應(yīng)密切觀察其皮膚改變，發(fā)現(xiàn)出生時(shí)即存在皮膚色素脫失斑者應(yīng)格外警惕結(jié)節(jié)性硬化癥，注意完善相關(guān)檢查。

3.2 心臟改變 心臟橫紋肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化癥的主要心臟改變，谷孝艷等[7]通過(guò)對(duì)10例疑似心臟橫紋肌瘤并取得生物學(xué)標(biāo)本的胎兒進(jìn)行超聲檢查發(fā)現(xiàn)(8例檢出TSC1和/或TSC2 基因突變)，心臟橫紋肌瘤發(fā)生部位包括心室、心房、心包及胸腔；王瑞珠等[8]通過(guò)回顧性分析24例心臟橫紋肌瘤患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫瘤49處，提示心臟橫紋肌瘤與結(jié)節(jié)性硬化癥密切相關(guān)。本組6例患兒中3例新生兒期心臟彩超檢查提示心臟橫紋肌瘤，其中單發(fā)1例，多發(fā)(≥3個(gè))2例，腫瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主動(dòng)脈瓣環(huán)、乳頭肌等，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-9]。因此，對(duì)于懷疑結(jié)節(jié)性硬化癥的患兒應(yīng)及時(shí)行心臟彩超檢查，以早期發(fā)現(xiàn)心臟改變及心臟性呼吸困難。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 結(jié)節(jié)性硬化癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變主要包括室管膜下結(jié)節(jié)、皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤及腦白質(zhì)病變[10]，其中腦白質(zhì)病變?cè)趮雰杭靶律鷥航Y(jié)節(jié)性硬化癥患兒中發(fā)生率較高，并易出現(xiàn)髓鞘發(fā)育不良、半側(cè)巨腦等嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)異常[11]；室管膜下結(jié)節(jié)、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤提示局部組織發(fā)育不良，髓鞘發(fā)育不良和半側(cè)巨腦提示更嚴(yán)重的組織發(fā)育不良[5]。本組6例患兒中2例在新生兒期發(fā)現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)，其顱腦MRI表現(xiàn)為T(mén)1W1室管膜下結(jié)節(jié)高信號(hào)，T2W2室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)低信號(hào)，室管膜下結(jié)節(jié)多位于側(cè)腦室體部外側(cè)壁和側(cè)腦室額部前角，皮質(zhì)結(jié)節(jié)多位于額葉，皮質(zhì)到皮下白質(zhì)均可受累，伴腦回粗大或巨腦回征象。需要注意的是，懷疑結(jié)節(jié)性硬化癥的患兒T1W1結(jié)節(jié)呈高信號(hào)時(shí)還需與亞急性期顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病所致腦損傷、室管膜下灰質(zhì)異位、先天感染(包括先天性巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒感染等)及其他原因所致皮質(zhì)發(fā)育不良相鑒別：亞急性期顱內(nèi)出血灶以腦室旁室管膜下常見(jiàn)且范圍局限；嬰幼兒結(jié)節(jié)性硬化癥白質(zhì)點(diǎn)狀短T1信號(hào)與早產(chǎn)兒新生兒缺氧缺血性腦病所致腦損傷的鑒別要點(diǎn)為后者一般有出生時(shí)窒息史，以腦室旁白質(zhì)區(qū)受累多見(jiàn)，很少累及皮質(zhì)；新生兒腦損傷常伴有繼發(fā)性胼胝體形態(tài)稍細(xì)[11]。

3.4 其他改變 結(jié)節(jié)性硬化癥患者常伴有其他臟器受累，其中腎臟多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤、多發(fā)腎囊腫最為常見(jiàn)，其次為肝臟、肺、眼、牙齒多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤等。馬輝等[12]報(bào)道的3例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中2例存在多臟器錯(cuò)構(gòu)瘤，包括雙腎錯(cuò)構(gòu)瘤、肝臟錯(cuò)構(gòu)瘤、右眼錯(cuò)構(gòu)瘤及右腎臟錯(cuò)構(gòu)瘤等，并伴不同程度出血。本組6例患兒中1例在新生兒期出現(xiàn)多發(fā)腎囊腫。

3.5 基因診斷 結(jié)節(jié)性硬化癥主要由神經(jīng)胚各層分化障礙引起，新生兒期不易確診。結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷首次于2012年由美國(guó)結(jié)節(jié)性硬化癥協(xié)會(huì)提出[13]，并明確指出TSC基因突變是結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因，其中TSC1基因突變定位于9q34，產(chǎn)物為錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白[14]，TSC2基因突變定位于16p13.3，產(chǎn)物是馬鈴薯蛋白[15]。研究表明，TSC基因突變可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，而mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活后可導(dǎo)致各臟器增生異常及錯(cuò)構(gòu)瘤[16]；TSC1、TSC2基因突變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘化異常及神經(jīng)元遷移障礙[17]，80%～85%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在TSC1或TSC2基因突變，15%～20%結(jié)節(jié)性硬化癥患者檢測(cè)不出TSC基因突變[18]。因此，高度懷疑為新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥但臨床癥狀不典型時(shí)可行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變則可診斷結(jié)節(jié)性硬化癥，但基因檢測(cè)結(jié)果陰性不能完全排除結(jié)節(jié)性硬化癥。

綜上所述，新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥臨床少見(jiàn)，以皮膚、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)改變多見(jiàn)，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合基因檢測(cè)等，提示臨床發(fā)現(xiàn)新生兒存在上述皮膚、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)改變時(shí)應(yīng)考慮結(jié)節(jié)性硬化癥的可能，并積極進(jìn)行相關(guān)檢查以明確診斷；但限于實(shí)驗(yàn)室條件及隨訪條件有限，且本研究樣本例數(shù)較少，因此部分內(nèi)容分析不夠系統(tǒng)、全面，今后仍需進(jìn)一步收集相關(guān)病例進(jìn)行深入分析。

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