替格瑞洛與阿司匹林對腦梗死患者預(yù)后影響的對比研究

董芬芬，楊金鎖，葛君琍

腦梗死是臨床常見腦血管疾病之一，其致殘率和致死率均較高，可嚴(yán)重威脅患者生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腦梗死所致死亡約占全球總死亡人數(shù)的9%，其中65歲以下人群約占12%，已成為繼缺血性心臟病后的第二大因病死亡原因[1]。大量臨床研究證實(shí)，腦梗死患者在發(fā)病90 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[2-5]。一項(xiàng)國外研究結(jié)果顯示，美國每年發(fā)生腦梗死人數(shù)約有70萬，其中復(fù)發(fā)性腦梗死約有20萬[6-7]。目前，阿司匹林是全球應(yīng)用最為廣泛的抗血小板聚集藥物。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，阿司匹林(50～325 mg)可作為首選抗血小板聚集藥物(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))，并在腦血管事件后的二級預(yù)防中獲益[8-11]，但腦梗死后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)率仍較高，且中等劑量的阿司匹林具有出血風(fēng)險[12-14]。替格瑞洛作為選擇性P2Y12受體拮抗劑，具有起效快、作用強(qiáng)、藥物清除速度快等優(yōu)勢，應(yīng)用較為廣泛，但有關(guān)其對腦梗死患者預(yù)后影響的研究報(bào)道較少。本研究旨在比較替格瑞洛與阿司匹林對腦梗死患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡48～75歲；(2)非心源性栓塞、非嚴(yán)重急性缺血性卒中或高危短暫腦缺血發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對替格瑞洛或阿司匹林過敏者；(2)入組前24 h內(nèi)行靜脈、動脈溶栓或機(jī)械血栓切除術(shù)者；(3)采用非甾體類抗炎藥物連續(xù)治療≥7 d者；(4)凝血功能障礙者；(5)近30 d內(nèi)行大手術(shù)者；(6)近6個月內(nèi)有胃腸道出血者；(7)嚴(yán)重肝病患者；(8)需要用細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)抑制劑或具有較窄治療指標(biāo)的CYP3A底物治療者；(9)有心室動脈瘤、心房顫動病史，懷疑為心臟栓塞引起中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作者；(10)腎衰竭需透析者；(11)無法理解或不遵醫(yī)囑執(zhí)行者；(12)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年6月—2017年6月寶雞高新人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者346例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[15]中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為阿司匹林組和替格瑞洛組，每組173例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙率、飲酒率、合并癥及腦卒中病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 阿司匹林組患者發(fā)病后24 h內(nèi)給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)治療，即第1天給予負(fù)荷劑量300 mg，第2天后給予維持劑量100 mg/次，1次/d；替格瑞洛組患者發(fā)病后24 h內(nèi)給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130020)治療，即第1天給予負(fù)荷劑量180 mg，第2天后給予維持劑量90 mg/次，2次/d。兩組患者均規(guī)律服藥12個月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評價兩組患者治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療后6個月神經(jīng)功能缺損程度，評分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[16-18]。(2)記錄兩組患者治療12個月后腦梗死復(fù)發(fā)及死亡情況。(3)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個月、3個月、6個月替格瑞洛組患者NIHSS評分低于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月阿司匹林組17316.2±7.812.3±8.09.0±2.16.1±1.9格瑞洛組17315.4±2.311.1±1.88.5±1.65.6±1.3t值-1.168-2.065-2.677-2.990P值0.2450.0400.0080.003

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

2.2 腦梗死復(fù)發(fā)及死亡情況 治療12個月后替格瑞洛組患者復(fù)發(fā)率低于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者腦梗死復(fù)發(fā)及死亡情況比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of recurrence of cerebral infarction and fatality rate between the two groups

組別例數(shù)復(fù)發(fā)死亡阿司匹林組17325(14.5)2(1.2)替格瑞洛組17312(6.9)4(2.3)χ2值5.1140.678P值0.0230.410

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，替格瑞洛組患者出現(xiàn)腦出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.58%；阿司匹林組患者無一例出現(xiàn)腦出血。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.003，P>0.05)。

3 討論

目前，腦梗死是全球范圍內(nèi)致殘率、致死率均較高的一種腦血管疾病，其主要發(fā)病機(jī)制是動脈損傷部位出現(xiàn)血栓形成，而血栓形成主要由于血小板黏附、聚集和釋放所致，其中動脈粥樣硬化病變可促進(jìn)血小板黏附、聚集和釋放，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成；另外，動脈粥樣硬化病變發(fā)展和反復(fù)血栓形成易導(dǎo)致管腔閉塞，進(jìn)而增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險。因此，抗血小板聚集藥物在腦梗死治療中發(fā)揮著重要作用[19-24]。此外，體內(nèi)活化的血小板釋放二磷酸腺苷(ADP)可結(jié)合血小板P2Y12受體并引起進(jìn)行性和持續(xù)性血小板聚集，且該受體已成為臨床上有效抗血小板藥物研發(fā)的靶標(biāo)。

替格瑞洛作為一種新型抗血小板聚集藥物，是環(huán)戊基三唑并嘧啶的原型[23]，是2011年7月被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的選擇性P2Y12受體拮抗劑，可選擇性抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化及聚集，其與氯吡格雷的作用機(jī)制相似[25-26]。2012年11月，替格瑞洛獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證(IDL)，獲準(zhǔn)在中國正式上市[27]。研究表明，替格瑞洛在腦梗死患者二級預(yù)防中較氯吡格雷具有更可靠的抗血小板作用，其血小板聚集抑制率、起效速度和藥效維持時間均明顯優(yōu)于氯吡格雷[28-29]。既往研究結(jié)果顯示，替格瑞洛是可直接作用于血小板P2Y12受體的非噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑[30-31]，其與血小板上的P2Y12結(jié)合是可逆的、攝入后無需代謝活化[32]；另外，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可明顯降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險[33-34]。

本研究結(jié)果顯示，治療后1個月、3個月、6個月替格瑞洛組患者NIHSS評分低于阿司匹林組，提示與阿司匹林相比，替格瑞洛可更有效地改善腦梗死患者神經(jīng)功能，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)；治療12個月后替格瑞洛組患者復(fù)發(fā)率低于阿司匹林組，而兩組患者病死率間無差異，提示與阿司匹林相比，替格瑞洛有利于降低腦梗死復(fù)發(fā)率，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致[29]。此外，兩組患者治療期間不良反應(yīng)間無差異，提示替格瑞洛治療腦?；颊叩陌踩暂^高。

綜上所述，與阿司匹林相比，替格瑞洛能更有效地改善腦梗死患者神經(jīng)功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高。但本研究樣本量較小、隨訪時間較短，結(jié)果結(jié)論仍有待大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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