瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對冠心病合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響

黃海濤，劉宏軍，陳茂華，葉 攀

美國康復(fù)學(xué)會(huì)及歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指出，高膽固醇血癥是冠心病(coronary heart disease，CHD)的重要發(fā)病原因。近年來，隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人們飲食結(jié)構(gòu)改變，血脂異常發(fā)生率逐年上升，心血管疾病患者數(shù)量不斷增加[1]。目前，瑞舒伐他汀等他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的主要藥物。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，具有調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等作用。本研究旨在探討瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHD的診斷符合《2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀》[2]中的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，高膽固醇血癥的診斷符合《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[3]中的高膽固醇血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)家族性高膽固醇血癥患者；(2)合并惡性腫瘤及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(3)心電圖檢查示嚴(yán)重室性心律失?；騋-T間期延長者；(4)對本研究所用藥物過敏者；(5)合并精神障礙和智力障礙者。

1.2 一般資料 選取2016年3月—2017年3月宜昌市中醫(yī)醫(yī)院收治的CHD合并高膽固醇血癥患者98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組49例。對照組中男30例，女19例；平均年齡(52.1±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓6例，糖尿病8例。研究組中男33例，女16例；平均年齡(51.8±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓5例，糖尿病9例。兩組患者性別(χ2=0.416)、年齡(t=0.340)、病程(t=0.164)、高血壓發(fā)生率(χ2=0.102)、糖尿病發(fā)生率(χ2=0.071)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板聚集、抗心肌缺血等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予瑞舒伐他汀(生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080669)10 mg/次，1次/d，口服，每2周檢查1次血脂指標(biāo)，并根據(jù)血脂指標(biāo)調(diào)整藥物劑量(5～20 mg)。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，研究組患者給予瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療，其中瑞舒伐他汀用法用量同對照組，普羅布考(生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10980054)0.5 g/次，2次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后血脂指標(biāo)和脂代謝指標(biāo)，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)水平。(2)比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，采用ELISA檢測血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平，試劑盒分別購自上海潤裕生物科技有限公司和青島捷世康生物科技有限公司；采用GE Vivd7型超聲診斷儀檢測血流介導(dǎo)內(nèi)皮舒張功能(FMD)。(3)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清TC、TG、LDL-C水平低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 脂代謝指標(biāo) 治療前兩組患者血清ApoA1和ApoB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清ApoA1水平高于對照組，血清ApoB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清ApoA1水平高于治療前，血清ApoB水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of serum levels of ApoA1 and ApoB between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)ApoA1ApoB治療前治療后治療前治療后對照組490.93±0.161.23±0.23a1.54±0.251.06±0.19a研究組490.92±0.151.42±0.26a1.53±0.260.82±0.16at值0.3193.8310.1946.763P值0.750<0.0010.847<0.001

注：ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B；與治療前比較，aP<0.05

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前兩組患者血清NO、ET-1水平及FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清NO水平高于對照組，血清ET-1水平低于對照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清NO水平高于治療前，血清ET-1水平低于治療前，F(xiàn)MD優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of vascular endothelial function index between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)NO(μmol/L)ET-1(pg/L)FMD(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4946.9±7.359.3±8.7a90.8±10.771.2±8.2a6.3±0.68.1±0.7a研究組4947.2±7.574.1±9.6a91.1±10.854.7±7.6a6.2±0.69.6±0.8at值0.2017.9960.13810.3310.8259.878P值0.841<0.0010.890<0.0010.411<0.001

注：NO=一氧化氮，ET-1=內(nèi)皮素1，F(xiàn)MD=血流介導(dǎo)內(nèi)皮舒張功能；與治療前比較，aP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CHD和高膽固醇血癥均是臨床常見疾病。CHD患者冠狀動(dòng)脈主干病變后冠狀動(dòng)脈側(cè)支或吻合支可建立側(cè)支循環(huán)以維持心臟供血[4]，但冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)建立時(shí)間較長、側(cè)支血管較細(xì)、血流量較小，難以完全代替冠狀動(dòng)脈主干發(fā)揮作用[5]。既往研究結(jié)果顯示，CHD并高膽固醇血癥患者由于脂質(zhì)沉積、動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷等而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加重，引起冠狀動(dòng)脈突然閉塞、開口處或近端冠狀動(dòng)脈閉塞、相鄰動(dòng)脈閉塞等，進(jìn)而導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)無法形成并最終引發(fā)心肌梗死[6]。因此，對于CHD合并高膽固醇血癥患者，給予鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物治療CHD的同時(shí)還應(yīng)給予調(diào)脂、抗凝等藥物治療高膽固醇血癥。

瑞舒伐他汀是第3代他汀類藥物，可通過抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶而阻斷HMG-CoA還原為甲羥戊酸，進(jìn)而阻斷內(nèi)源性膽固醇合成途徑，發(fā)揮調(diào)脂作用[7]。既往研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀對肝臟具有較高選擇性，其可通過增加肝臟低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量而增強(qiáng)LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成，從而降低LDL和VLDL顆?？偭縖8]。ApoB主要存在于LDL中，可參與TC、TG的運(yùn)輸及LDL的代謝。既往研究結(jié)果顯示，約30%的早發(fā)CHD患者伴有高ApoB脂蛋白血癥[9]。

表1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05

ApoA1主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，可通過活化卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶而使膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇運(yùn)輸及調(diào)節(jié)HDL代謝[10]。茍棋玲等[11]研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化可加重微循環(huán)血管內(nèi)皮損傷，瑞舒伐他汀可通過降低血脂、纖維蛋白原、血漿黏度及抑制氧自由基生成等作用而減輕血管內(nèi)皮損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后對照組患者血清TC、TG、LDL-C及ApoB、ET-1水平低于治療前，血清HDL及ApoA1、NO水平高于治療前，F(xiàn)MD優(yōu)于治療前，提示瑞舒伐他汀能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能。

普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，其調(diào)脂、抗氧化、抗炎作用較好[12]。既往研究結(jié)果顯示，普羅布考可通過抑制膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解而降低TC、LDL水平，通過影響HDL亞型、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、ApoE功能而增強(qiáng)HDL-C逆轉(zhuǎn)運(yùn)[13]；此外，其還可與瑞舒伐他汀發(fā)揮協(xié)同作用，有效改善動(dòng)脈粥樣硬化、抑制單核細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加NO活性、抑制炎性因子表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮功能。張瀟等[14]研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起血管內(nèi)皮功能和血管平滑肌功能損傷，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化并加重心肌缺血損傷程度，且與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)。而普羅布考具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化作用，可抑制炎性因子、動(dòng)脈粥樣硬化因子表達(dá)及自由基介導(dǎo)的炎癥，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者TC、TG、LDL-C及血清ApoB、ET-1水平低于對照組，HDL及血清ApoA1、NO水平高于對照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能。本研究結(jié)果還顯示，治療期間兩組患均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療CHD合并高膽固醇血癥患者的安全性較高。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考可有效改善CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣使用。

作者貢獻(xiàn)：黃海濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫論文；劉宏軍、葉攀進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；黃海濤、劉宏軍進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；陳茂華、葉攀進(jìn)行論文的修訂； 黃海濤、陳茂華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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