曲馬多術(shù)后自控鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者靜脈血Th細(xì)胞分化的影響

程旭東，唐華東，邵浙明，陳 義

(浙江新安國(guó)際醫(yī)院麻醉科，浙江嘉興 314001)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

曲馬多術(shù)后自控鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者靜脈血Th細(xì)胞分化的影響

程旭東，唐華東，邵浙明，陳 義

(浙江新安國(guó)際醫(yī)院麻醉科，浙江嘉興 314001)

[摘要] 目的 探討曲馬多術(shù)后自控鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者靜脈血輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)分化的影響。方法 將166例胃癌患者分為觀察組(85例)和對(duì)照組(81例)，兩組術(shù)后均行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，觀察組所用藥物為曲馬多，對(duì)照組使用芬太尼。采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)和舒適度評(píng)分(BCS)評(píng)價(jià)術(shù)后PCIA的效果。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中Th1、Th2細(xì)胞。結(jié)果 兩組患者術(shù)后12、48 h的VAS評(píng)分均比術(shù)后4 h時(shí)明顯下降(P<0.05)；兩組患者術(shù)后48 h的BCS評(píng)分均明顯升高(P<0.05)；兩組患者同期VAS、BCS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)后的Th1細(xì)胞百分率、Th1/Th2比術(shù)畢時(shí)均明顯下降(P<0.05)；兩組術(shù)后的Th2細(xì)胞百分率比術(shù)畢時(shí)明顯升高(P<0.05)；兩組患者術(shù)后4、48 h的Th1、Th2細(xì)胞百分率及Th1/Th2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.06%(6/85)，對(duì)照組為8.64%(7/81)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.144,P>0.05)。結(jié)論 胃癌患者術(shù)后采用曲馬多PCIA的鎮(zhèn)痛效果明顯，可促進(jìn)Th細(xì)胞分化平衡，改善患者的免疫抑制狀態(tài)。

曲馬多；鎮(zhèn)痛，患者控制；胃腫瘤；疼痛，手術(shù)后；T淋巴細(xì)胞，輔助誘導(dǎo)

大量臨床研究表明，胃癌患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的免疫機(jī)能低下[1-2]。長(zhǎng)期處于免疫機(jī)能低下狀態(tài)可引起惡性腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移，對(duì)胃癌術(shù)后患者的康復(fù)不利。在胃癌圍術(shù)期尤其是術(shù)后出現(xiàn)的免疫功能低下往往與手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移、術(shù)后感染等因素有關(guān)聯(lián)[3-4]。而術(shù)后使用的麻醉藥物也可對(duì)患者的機(jī)體免疫功能產(chǎn)生影響，例如，芬太尼即有一定的免疫抑制作用[5]。曲馬多是一種新型的鎮(zhèn)痛藥物，其安全性較高，可用于多種疾病的術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛[6]，曲馬多仍有一定的免疫抑制作用，但其對(duì)輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper lymphocyte，Th)的作用尚未完全明晰。為了了解曲馬多術(shù)后自控鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者靜脈血Th細(xì)胞分化的影響，為該疾病的術(shù)后鎮(zhèn)痛選擇合適的麻醉藥物，本文分析166例胃癌術(shù)后患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2016年6月本院收治的胃癌患者166例，男87例，女79例；年齡34～79歲，平均 (61.5±8.4)歲。所有患者均符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)制訂的胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)均為Ⅰ級(jí)，術(shù)前3 d內(nèi)未應(yīng)用芬太尼、曲馬多與糖皮質(zhì)激素藥物，未輸血，所有病例均在全身靜脈麻醉下行擇期胃癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、肝腎功能不全、2型糖尿病、其他部位腫瘤、嚴(yán)重全身性感染等疾病。所有患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。將166例患者分為觀察組85例和對(duì)照組81例，兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者入室后常規(guī)靜脈輸液擴(kuò)容，靜脈給予鹽酸戊奎醚1.00 mg。麻醉誘導(dǎo)給予咪達(dá)唑侖1.00 mg，羅庫(kù)溴銨1.00 mg/kg，丙泊酚2.00 mg/kg和芬太尼4.00 μg/kg。麻醉維持階段全憑靜脈麻醉，用微量泵持續(xù)給予丙泊酚4.00～5.00 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.15～2.00 μg·kg-1·min-1，羅庫(kù)溴銨0.50 mg·kg-1·h-1。術(shù)中監(jiān)測(cè)心率、有創(chuàng)血壓、呼氣末CO2濃度與血氧飽和度。術(shù)畢以電子鎮(zhèn)痛泵行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，其中，觀察組給予鹽酸曲馬多注射液(2 mL:50.00 mg，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠)，靜脈注射負(fù)荷劑量為2.00 mg/kg，連接電子鎮(zhèn)痛泵，鎖定時(shí)間15 min，背景輸注量20.00 mg/h，患者自控鎮(zhèn)痛劑量20.00 mg；對(duì)照組給予芬太尼注射液(10 mL：0.50 mg，江蘇恩華制藥有限公司)，靜脈注射負(fù)荷劑量0.20 μg/kg，鎖定時(shí)間15 min，背景輸注0.40 μg·kg-1·h-1，患者自控鎮(zhèn)痛劑量5.00 μg。兩組患者均術(shù)后48 h停用PCIA。

1.2.2 鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)兩組患者術(shù)后PCIA的效果采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)和舒適度評(píng)分(BCS)。VAS評(píng)分分值為0～10分，分值越高表示疼痛程度越高；0分為無痛感；1～3分為鎮(zhèn)痛良好；>3～5分為鎮(zhèn)痛效果基本滿意；>5～9分為鎮(zhèn)痛效果差；>9～10分為劇痛。BCS評(píng)分越高表示疼痛程度越低；0分為持續(xù)疼痛；1分為安靜時(shí)無痛，咳嗽或深呼吸時(shí)疼痛嚴(yán)重；>1～2分為平臥安靜時(shí)無痛，咳嗽或深呼吸時(shí)輕微疼痛；>2～3分為深呼吸時(shí)亦無痛；>3～4分為咳嗽時(shí)亦無痛。

1.2.3 檢驗(yàn)方法 在麻醉前、術(shù)畢時(shí)、術(shù)后48 h采集外周靜脈血，肝素抗凝后立即送檢。在抗凝血樣品中加入三色單克隆抗體，避光放置30 min后加入溶血素，離心稀釋，采用淋巴細(xì)胞分離液(等滲溶液)密度梯度離心法分離出外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)，采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)Becton Dickinson公司)檢測(cè)PBMCs中Th1、Th2細(xì)胞。將CD4+CCR5+作為Th1細(xì)胞標(biāo)識(shí)物，將CD4+CCR3+作為Th2細(xì)胞標(biāo)識(shí)物。統(tǒng)計(jì)2.0×104個(gè)淋巴細(xì)胞中的Th1與Th2細(xì)胞的百分比及Th1與Th2細(xì)胞數(shù)量的比值(Th1/Th2)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者鎮(zhèn)痛效果比較 與術(shù)后4 h時(shí)比較，兩組患者術(shù)后12、48 h的VAS評(píng)分均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.292、3.013、1.863、2.891，P<0.05)；兩組患者術(shù)后48 h

表1 兩組患者術(shù)后VAS、BCS評(píng)分比較分)

a：P<0.05，與本組術(shù)后4 h比較。

表2 兩組患者Th1、Th2細(xì)胞百分率和

a：P<0.05，與同組術(shù)畢時(shí)比較；b：P<0.05，與對(duì)照組同期比較。

的BCS評(píng)分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.691、2.842，P<0.05)，術(shù)后12 h的BCS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.155、0.785，P>0.05)；在PCIA期間，兩組患者同期VAS、BCS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者Th1、Th2細(xì)胞百分率和Th1/Th2比較 術(shù)畢時(shí)，兩組患者Th1、Th2細(xì)胞百分率、Th1/Th2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.901、1.344、1.604，P>0.05)。與術(shù)畢時(shí)比較，兩組患者術(shù)后4、48 h的Th1細(xì)胞百分率、Th1/Th2比明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.755、25.416、6.991、11.215、27.513、38.382、11.558、18.221，P<0.05)；兩組患者術(shù)后的Th2細(xì)胞百分率比術(shù)畢時(shí)明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.267、13.287，P<0.05)；兩組患者術(shù)后4、48 h的Th1、Th2細(xì)胞百分率、Th1/Th2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.458、11.088、11.606、10.120、15.249、21.121，P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者在PCIA期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，均通過對(duì)癥治療后癥狀緩解或消失，無病例出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制，無中斷用藥。觀察組出現(xiàn)惡心2例，嗜睡2例，皮膚瘙癢2例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.06%(6/85)；對(duì)照組出現(xiàn)惡心1例，嘔吐1例，嗜睡2例，皮膚瘙癢3例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.64%(7/81)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.144,P>0.05)。

3 討 論

胃癌作為一種臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移等階段都伴隨著機(jī)體免疫狀態(tài)的改變，在抗腫瘤的免疫效應(yīng)過程中，Th與自然殺傷細(xì)胞(NK)的細(xì)胞免疫發(fā)揮主要的免疫作用。胃癌患者的機(jī)體免疫機(jī)能比健康人群低，研究表明胃癌患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于健康人，CD8+水平明顯高于健康人[7]。在胃癌的圍術(shù)期會(huì)出現(xiàn)一定的免疫抑制效應(yīng)，這引起研究者的廣泛關(guān)注[8]。其中，胃癌術(shù)后產(chǎn)生的疼痛和手術(shù)造成的創(chuàng)傷相同，均是復(fù)雜的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，其主要原因在于胃癌術(shù)后疼痛會(huì)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦-垂體-腎上腺軸與交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制機(jī)體的免疫狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛可抑制體內(nèi)Th的增殖速率，并明顯降低NK的免疫活性，還會(huì)增加術(shù)后感染的發(fā)生機(jī)會(huì)，促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[9-11]。

由于胃癌術(shù)后的疼痛可造成患者機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，則術(shù)后應(yīng)用適宜的鎮(zhèn)痛藥物可減輕疼痛應(yīng)激所致的免疫抑制。在胃癌術(shù)后采用芬太尼與曲馬多PCIA，均能有效減輕術(shù)后疼痛，但兩組胃癌患者之間的VAS、BCS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，可以排除術(shù)后疼痛程度差異對(duì)患者免疫機(jī)能和Th細(xì)胞分化的影響。

Th細(xì)胞各個(gè)亞型對(duì)保持機(jī)體免疫平衡的有十分重要，Th1、Th2細(xì)胞均由前體細(xì)胞Th0細(xì)胞分化而來，Th1、Th2細(xì)胞之間的交叉調(diào)節(jié)發(fā)揮著主要作用[12]。Th1細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素-γ(IFN-γ)及腫瘤壞死因子-β等，介導(dǎo)細(xì)胞毒與局部炎癥相關(guān)的免疫應(yīng)答，并輔助抗體的生成，主要參與細(xì)胞免疫過程與遲發(fā)型超敏性炎癥。Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等，刺激B淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫球蛋白G與免疫球蛋白E，主要參與體液免疫。健康人群的Th1/Th2比值約為1∶2。惡性腫瘤患者的機(jī)體處于免疫逃逸狀態(tài)，其細(xì)胞免疫與體液免疫狀態(tài)嚴(yán)重失衡，因而Th1/Th2比例失衡[13-14]。Th細(xì)胞亞型的檢測(cè)較為困難，很難精確測(cè)定，傳統(tǒng)方法通常采用IL-2與IFN-γ水平代表Th1細(xì)胞，采用IL-4與IL-10水平代表Th2細(xì)胞，但方法的靈敏性不高，存在一定的局限性。近年來發(fā)展的三色流式細(xì)胞技術(shù)可在單個(gè)細(xì)胞的水平上測(cè)試胞內(nèi)細(xì)胞因子水平，并可同時(shí)測(cè)試多種細(xì)胞內(nèi)因子，該方法靈敏性高、特異性強(qiáng)[15]。Th0細(xì)胞分化過程中會(huì)特異性表達(dá)CCR3、CCR5趨化因子受體，其中，Th1細(xì)胞表面高表達(dá)CCR5，而Th2細(xì)胞表面則高表達(dá)CCR3，因此可以采用細(xì)胞的CCR5、CCR3分別代表Th1、Th2細(xì)胞，這種新型細(xì)胞標(biāo)志物的檢測(cè)方法比傳統(tǒng)方法更有特異性和準(zhǔn)確性。

本研究通過分離新鮮外周靜脈血中的PBMCs，再熒光標(biāo)記，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+CCR5+與CD4+CCR3+細(xì)胞的百分率，即可獲知Th1與Th2細(xì)胞的百分率，這種檢測(cè)方法通過新的細(xì)胞因子分析出麻醉鎮(zhèn)痛藥曲馬多、芬太尼對(duì)胃癌術(shù)后患者T細(xì)胞亞群分化的影響。結(jié)果可見，術(shù)畢時(shí)患者的Th1、Th2細(xì)胞百分率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因而排除麻醉方法對(duì)研究結(jié)果的誤差。術(shù)后PCIA后，患者的Th0細(xì)胞向Th2分化更多，而向Th1細(xì)胞分化更少，這使得Th1/Th2比值趨于正常，Th1、Th2細(xì)胞的分化趨于平衡。同時(shí)，與芬太尼相比，采用曲馬多術(shù)后PCIA時(shí)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化更占優(yōu)勢(shì)，Th1、Th2細(xì)胞的分化更為平衡。這是由于Th0細(xì)胞的分化過程受到細(xì)胞因子的調(diào)控，曲馬多介導(dǎo)的Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的機(jī)制和細(xì)胞趨化因子CCR3水平的增多有密切的聯(lián)系。因此，胃癌術(shù)后采用曲馬多PCIA可有效緩解患者疼痛，還可改善患者的免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)Th細(xì)胞分化平衡，維持機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的平衡。

[1]Chen F,Fang B,Li P,et al.Physico-chemical stability of butorphanol-tramadol and butorphanol-fentanyl patient-controlled analgesia infusion solutions over 168 hours[J].Pharmazie,2014,69(8):585-588.

[2]Choi YY,Park JS,Park SY,et al.Can intravenous patient-controlled analgesia be omitted in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer?[J].Ann Surg Treatment Res,2015,88(2):86-91.

[3]付葵，夏建國(guó)．曲馬多與嗎啡對(duì)胃癌手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及免疫功能的影響[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44(17)：2428-2430．

[4]Demirel I,Ozer AB,Atilgan R,et al.Comparison of patient-controlled analgesia versus continuous infusion of tramadol in post-cesarean section pain management[J].J Obstet Gynaecol Res,2014,40(2):392-398.

[5]裴圣林，阮林，潘靈輝，等．氯諾昔康與曲馬多對(duì)肝癌術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(10)：799-801．

[6]維拉．姜莉莉,宣斐.曲馬多和嗎啡術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌手術(shù)患者免疫功能的影響[J]．臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27(10)：979-981．

[7]Paech MJ,Mcdonnell NJ,Sinha A,et al.A randomised controlled trial of parecoxib,celecoxib and paracetamol as adjuncts to patient-controlled epidural analgesia after caesarean delivery[J].Anaesth Intensive Care,2014,42(1):15-22.

[8]谷新榮，王燦琴，王忠云，等．氯諾昔康聯(lián)合曲馬多對(duì)胃癌根治術(shù)患者術(shù)后血漿細(xì)胞因子的影響[J]．臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30(10)：1033-1035．

[9]Sun HL,Dong YC,Wang CQ,et al.Effects of postoperative analgesia with the combination of tramadol and lornoxicam on serum inflammatory cytokines in patients with gastric cancer[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2014,52(12):1023-1029.

[10]Ma W,Wang K,Du J,et al.Multi-dose parecoxib provides an immunoprotective effect by balancing T helper 1(Th1),Th2,Th17 and regulatory T cytokines following laparoscopy in patients with cervical cancer[J].Mol Med Rep,2015,11(4):2999-3008.

[11]胡灼軍，郭翠，單東海，等．曲馬多、嗎啡術(shù)后自控鎮(zhèn)痛對(duì)食管癌患者細(xì)胞免疫功能的影響[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15(34)：6731-6733．

[12]Ntritsou V,Mavrommatis C,Kostoglou CA,et al.Effect of perioperative electroacupuncture as an adjunctive therapy on postoperative analgesia with tramadol and ketamine in prostatectomy:a randomised sham-controlled single-blind trial[J].Acupunct Med,2014,32(3):215-222.

[13]金原野．曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)乳癌根治術(shù)患者T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞的影響[J]．中國(guó)醫(yī)師雜志，2012，14(6)：854-856．

[14]Bu X,Li M,Zhao Y.et al genetically engineered Newcastle disease virus expressing human interferon-λ1 induces apoptosis in gastric adenocarcinoma cells and modulates the Th1/Th2 immune response[J].Oncol Rep,2016,36(3):1393-1402.

[15]Lavu H,Potluri V.Proinflammatory T-helper 17 cells and interleukin 17 in gastric cancer[J].J Surg Res,2013,185(2):516-517.

程旭東(1972-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事臨床麻醉研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.039

R614.2

B

1671-8348(2017)09-1272-03

2016-08-11

2016-11-09)