神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病的療效觀察

鐘明，肖善秋，朱傳瑞，張小芬，程曉莉，郭惠娟

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院1藥劑科，2新生兒科，廣東 深圳518133）

·臨床研究·

神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病的療效觀察

鐘明1，肖善秋2*，朱傳瑞2，張小芬2，程曉莉1，郭惠娟1

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院1藥劑科，2新生兒科，廣東 深圳518133）

目的觀察神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病的療效。方法將73例缺氧缺血性腦病早產兒根據治療方案分為兩組：對照組 （43例）給予吸氧等常規(guī)治療并于出生6 h內給予頭部亞低溫；觀察組 （30例）在對照組基礎上給予神經節(jié)苷酯靜脈注射，20 mg／次，1次／d。治療3個療程后，觀察治療總有效率、病死率、癥狀 （意識、反射、肌張力、驚厥）恢復或者改善時間。比較兩組患兒治療前，治療后15 d、30 d的NBNA評分。隨訪12個月，比較兩組的隨訪結果。結果治療3個療程后，觀察組的治療總有效率為90.0%，顯著高于對照組的69.8% （P＝0.040）。觀察組的意識恢復時間、驚厥改善時間等均顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。治療前，兩組的NABA評分比較無顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，兩組的NABA評分均改善，組內比較有顯著差異 （P＜0.05），觀察組顯著高于對照組，組間比較有顯著差異 （P＜0.05）。隨訪4個月，兩組的PDI、MDI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；隨訪8個月、12個月，兩組的PDI、MDI評分均顯著改善（P＜0.05），且觀察組的改善程度顯著優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。兩組的病死率及不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。結論神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病有助于改善臨床癥狀，提高治愈率，減少神經系統(tǒng)后遺癥，且不會增加不良反應的發(fā)生，值得臨床上推廣應用。

新生兒缺氧缺血性腦病；早產兒；神經節(jié)苷酯；亞低溫治療；臨床觀察

新生兒缺氧缺血性腦病 （HIE）是新生兒期常見的嚴重疾病之一，據統(tǒng)計［1］，HIE在新生兒中的發(fā)生率為3／1 000～4／1 000人次，其中高達30%的患兒死亡，即使存活也有25%左右的患兒會遺留不同程度的神經系統(tǒng)后遺癥。目前，HIE治療方法眾多，包括亞低溫治療、高壓氧治療、藥物治療等，其中亞低溫治療是臨床建議的首選治療方法，但有文獻［2］報道，單純的亞低溫治療對患兒神經元損傷的阻止效果較差。神經節(jié)苷酯作為一種糖鞘脂，能夠修復受損的神經組織，是HIE藥物治療的常用藥物之一。本研究選取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性腦病早產兒為研究對象，觀察神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性腦病早產兒為研究對象。診斷均符合 《實用新生兒學》制定的HIE診斷標準，并經頭顱B超、CT及腦電圖等檢查確診。納入標準：①符合診斷標準；②患兒家屬均知情同意，簽署知情同意書，能夠定期復查；③院內出生或者出生后6 h內入院，且無神經節(jié)苷酯使用禁忌證。排除標準：①宮內感染、心臟疾病、遺傳代謝性疾病等引起的腦損傷患兒；②神經系統(tǒng)畸形或者其他系統(tǒng)畸形患兒；③低鈉血癥、低鈣血癥等電解質紊亂或者產傷等導致的驚厥、抽搐患兒。

觀察組30例患兒：男性18例，女性12例；日齡1～5 h，平均 （2.90±0.86）h；體重2 070～3 260 g，平均 （2 517± 129.8）g；HIE分度：輕度9例，中度14例，重度7例；Apgar評分2～7分，平均 （4.43±1.27）分。對照組43例患兒：男性25例，女性18例；日齡1～6 h，平均 （2.82±0.81）h；體重2 090～3 350 g，平均 （2 541±154.2）g；HIE分度：輕度13例，中度20例，中度10例；Apgar評分2～7分，平均（4.24±1.36）分。兩組患兒的性別構成比、日齡、體重、HIE分度及Apgar評分比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予HIE常規(guī)治療，包括吸氧、維持水電解質平衡、降低顱內壓、控制驚厥抽搐、糾正酸中毒、營養(yǎng)腦細胞等。對照組患兒在出生后6 h內采用YYT－1B亞低溫治療儀進行亞低溫治療，具體操作：將配套冰帽置于患兒頭部，溫度探頭置于患兒鼻咽部，保持鼻咽部溫度在33.5℃～34.5℃，持續(xù)應用72 h。在對照組基礎上，觀察組給予靜脈輸注20 mg單唾液酸四已糖神經節(jié)苷酯鈉注射液 （生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20046213）＋5%葡萄糖50 mL靜脈滴注，1次／d，10 d為一療程。

1.3 觀察指標

治療3個療程后，觀察總有效率及病死率。療效標準：患兒神經系統(tǒng)癥狀 （驚厥、瞳孔反射遲緩、肌張力降低、意識障礙等）基本消失，呼吸、心率等生命體征基本正常為痊愈；神經系統(tǒng)癥狀及生命體征顯著改善為顯效；神經系統(tǒng)癥狀及生命體征部分改善為有效；神經系統(tǒng)癥狀及生命體征無改善，甚至加重為無效?？傆行剩饺剩@效率＋有效率。

比較兩組患兒的癥狀 （意識、反射、肌張力、驚厥）恢復或改善時間。比較兩組患兒治療前，治療后15 d、30 d的新生兒神經行為測定 （NBNA）評分。隨訪12個月，比較兩組患兒治療后4個月、8個月、12個月的運動發(fā)育相關指數 （PDI）及智力發(fā)育相關指數 （MDI）評分變化。觀察兩組的不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0數據軟件對數據進行分析，計量資料采用均數 ±標準差 （±s）表示，組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，組間計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的治療總有效率及病死率比較

治療3個療程后，觀察組的治療總有效率為90.0% （27／30），對照組為69.8% （30／43），觀察組的治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （χ2＝4.226，P＝0.040）。詳見表1。觀察組的病死率為3.3% （1／30），對照組為4.7% （2／43），兩組的病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義 （χ2＝0.102，P＝0.749）。

2.2 兩組患兒的癥狀恢復或改善時間比較

觀察組的意識恢復時間、驚厥改善時間等均顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患兒治療前后的NABA評分比較

治療前，兩組的NABA評分比較無顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，兩組的NABA評分均有改善，組內比較有顯著差異 （P＜0.05），且觀察組高于對照組，組間比較有顯著差異 （P＜0.05）。詳見表3。

表1 兩組患兒的治療效果比較 ［n（%）］

表2 兩組患兒的癥狀恢復或改善時間比較 （±s，d）

表2 兩組患兒的癥狀恢復或改善時間比較 （±s，d）

組別 n 意識恢復 反射恢復 肌張力恢復 驚厥改善觀察組 30 3.29±0.49 4.36±1.19 8.57±1.24 4.32±0.96對照組 43 5.96±0.52 9.22±1.32 11.12±2.73 6.24±1.24 t 22.096 16.106 5.381 7.117 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組患兒治療前后的NABA評分比較 （±s，分）

表3 兩組患兒治療前后的NABA評分比較 （±s，分）

注：組內比較，*P<0.05。

組別 n 治療前 治療后15d 治療后30d觀察組 30 17.35±3.27 27.86±4.74* 36.31±5.22*對照組 43 17.42±3.53 24.67±4.46* 32.28±0.98*t 0.086 2.930 4.178 P 0.932 0.005 0.000

2.4 兩組患兒的隨訪結果比較

隨訪4個月，兩組的PDI、MDI評分比較，無顯著差異 （P＞0.05）；隨訪8個月、12個月，兩組的PDI、MDI評分均顯著改善 （P＜0.05），且觀察組的改善程度顯著優(yōu)于對照組 （P＜0.05），詳見表4、表5。隨訪期間，兩組均未見肝腎功能損傷，觀察組出現竇性心律2例 （6.7%），對照組發(fā)生2例 （4.7%），兩組的不良反應發(fā)生率無顯著差異 （χ2＝0.139，P＝1.000）。

表4 兩組患兒隨訪期間的PDI評分比較 （±s）

表4 兩組患兒隨訪期間的PDI評分比較 （±s）

注：組內比較，*P<0.05。

組別 n 4個月 8個月 12個月觀察組 30 63.6±8.42 76.1±8.22* 87.8±9.49*對照組 43 63.2±6.36 68.0±7.28* 80.1±8.38*t 0.231 4.435 3.657 P 0.818 0.000 0.000

表5 兩組患兒隨訪期間的MDI評分比較 （±s）

表5 兩組患兒隨訪期間的MDI評分比較 （±s）

注：組內比較，*P<0.05。

組別 n 4個月 8個月 12個月觀察組 30 62.9±6.25 78.5±8.75* 82.8±9.42*對照組 43 62.7±6.42 67.2±6.85* 74.5±8.59*t 0.132 6.183 3.904 P 0.895 0.000 0.000

3 討論

HIE是圍產期常見的中樞神經系統(tǒng)疾病之一，是由于缺氧窒息導致的腦損傷，患兒主要表現為意識狀態(tài)差、肌張力變化和驚厥，具有病情重、病死率高等特點［3］，因此，如何治療HIE成為臨床亟待解決的重要問題之一。隨著對HIE發(fā)病機制研究的深入，發(fā)現圍產期是腦組織快速生長的發(fā)育期，缺血缺氧狀態(tài)會導致腦微循環(huán)環(huán)境的破壞，進而導致神經細胞凋亡，表現為一系列的腦病損害情況，而患兒發(fā)生缺血缺氧后，會出現兩個階段，首先是宮內、產程中、分娩后的各種缺氧缺血因素引起的腦細胞能量代謝障礙的原發(fā)性腦損傷階段，6～12 h后出現由細胞內鈣超載、自由基及損傷等導致的神經細胞凋亡和壞死的繼發(fā)性腦損傷階段，繼發(fā)性損傷決定患兒預后［4－5］。因此，臨床建議在HIE患兒出生6 h內給予亞低溫治療降低腦細胞新陳代謝速度，進而抑制缺血缺氧引起的神經元凋亡，但是亞低溫治療作為一種物理治療方法，不能有效修復受損神經元，只能使神經元損傷性降低，且其長時間使用會對機體新陳代謝造成影響，導致代謝性酸中毒［6］等各種不良反應發(fā)生。

研究［7－8］表明，神經節(jié)苷酯是神經細胞膜的天然組成成分，能夠提高神經細胞功能恢復所需酶的活性、降低軸突間隙中谷氨酸濃度、防止細胞內鈣集聚，進而抑制神經細胞凋亡。相較于足月兒，早產兒大腦發(fā)育欠成熟，對缺氧缺血的耐受性較低，因此早產兒HIE發(fā)病率為6／1 000人次，高于足月兒的1／1 000人次。目前對于神經節(jié)苷酯治療HIE的效果多針對足月兒，對于早產兒鮮有研究。本研究對神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病的療效進行探討，結果顯示，單純亞低溫治療的對照組治療有效率為69.8%，而神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療的觀察組總有效率為90.0%，觀察組的意識恢復時間、驚厥改善時間等均短于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），表明神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療應用于早產兒缺氧缺血性腦病的效果更佳。進一步分析其原因，考慮是物理療法與化學療法相結合產生協(xié)同作用，既能夠抑制缺血缺氧引起的神經元凋亡，又能在腦損傷后，神經節(jié)苷酯透過血腦屏障，嵌入到神經元細胞膜上，得以發(fā)揮其促進神經細胞修復和再生、抑制神經細胞凋亡的作用［9］，同時早產兒大腦發(fā)育更加不成熟，神經節(jié)苷酯更易于透過血腦屏障發(fā)揮作用。此外，治療前兩組的NABA評分比較，無顯著差異 （P＞0.05）；治療后15 d、30 d，觀察組的NABA評分顯著高于對照組，也提示神經節(jié)苷酯輔助亞低溫更有助于穩(wěn)定神經細胞膜、降低氧自由基、抑制細胞內鈣超載。研究［10］表明，神經節(jié)苷酯在改善HIE患兒預后的同時，也能夠改善患兒神經系統(tǒng)發(fā)育，減少后遺癥的發(fā)生。本研究隨訪8個月、12個月時，兩組的PDI、MDI評分均顯著改善 （P＜0.05），且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對照組 （P＜0.05），與文獻報道基本一致。此外，本研究中兩組不良反應發(fā)生率比較無顯著差異 （P＞0.05），提示神經節(jié)苷酯的使用并不增加不良反應發(fā)生，安全性高。

綜上所述，神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療早產兒缺氧缺血性腦病有助于改善臨床癥狀，提高治愈率，減少神經系統(tǒng)后遺癥，且不會增加不良反應發(fā)生，值得臨床上推廣應用。但本研究所有入選患兒均為早產兒，且納入病例數較少，臨床上應擴大樣本量進行進一步研究驗證神經節(jié)苷酯輔助亞低溫治療HIE的應用價值。

[1]邵肖梅.新生兒缺氧缺血性腦病的診治進展及相關問題 [J].臨床兒科雜志,2007,25(3):179-182.

[2]雷霞,劉崇海,楊霞.選擇性頭部亞低溫治療生后6~12h新生兒缺氧缺血性腦病效果 [J].現代預防醫(yī)學,2011,38(21):4385-4386.

[3]龔小偉.血清脂聯(lián)素在新生兒缺血缺氧性腦病中的診療價值 [J].中華全科醫(yī)學,2014,12(1):90-92.

[4]Rees S,Hale N,De Matteo R,et al.Erythropoietin is neuroprotective in a preterm ovine model of endotoxin-induced brain injury[J].J Neuropathol Exp Neurol,2010,69(3):306-319.

[5]賈艷玲.新生兒缺血缺氧性腦病早期干預及預后觀察 [J/CD].中華腦血管病雜志:電子版,2011,5(4):28-30.

[6]宋曉英.神經節(jié)苷脂聯(lián)合頭部亞低溫治療對缺氧缺血性腦病新生兒血清NO的影響 [J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(9):496-498.

[7]朱蘊,謝貴陽.神經節(jié)苷脂治療早產兒缺氧缺血性腦病56例療效觀察 [J].中國現代醫(yī)生,2013,51(32):87-88.

[8]劉靜炎.神經節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察 [J].中國實用神經疾病雜志,2010,13(10):77-78.

[9]婁玉霞.單唾液酸神經節(jié)苷脂注射液在新生兒缺氧缺血性腦病治療中的臨床價值 [J].現代預防醫(yī)學,2014,41(4):635-636.

[10]張云會,劉群才.神經節(jié)苷脂鈉對新生兒缺血缺氧性腦病的治療作用 [J].實用醫(yī)藥雜志,2011,28(4):324-325.

（責任編輯：鐘婷婷）

Curative Effect of Garglioside Assisted Mild Hypothermia in the Treatment of Premature Infants with Hypoxic Ischemic Encephalopathy//

ZHONG Ming1,XIAO Shanqiu2*,ZHU Chuanrui2,ZHANG Xiaofen2,CHENG Xiaoli1,GUO Huijuan1

(1Department of Pharmacy,2Department of Neonatology,the Maternal and Child Health Hospital of Baoan District,Shenzhen 518133, China;*

XIAO Shanqiu,E-mail:Xiaoshanqiu2000@sina.com)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of garglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy.Methods73 cases of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy were divided into two groups according to the therapeutic regimen.43 cases of control group received routine therapy including oxygen inhalation combined with head mild hypothermia therapy within 6 hours after born,while in addition to therapeutic methods in control group,30 cases of observation group received garglioside for intravenous injection,20 mg/time,1 time/d.After 3 courses of treatment,the total effective rate, mortality rate,improvement time of symptoms(consciousness,reflex,muscle tension,convulsion)were observed.Before treatment,15 days and 30 days after treatment,the NBNA scores of two groups were compared.Both groups were followed-up for 12 months,and the follow-up results of two groups were compared.ResultsAfter 3 courses of treatment,the total effective rate of observation group was 90.0%,significantly higher than 69.8%of control group,with statistical difference(P=0.040).The recovery time of consciousness and improvement time of convulsion of observation group were significantly shorter than those of control group,with statistical differences(P＜0.05).Before treatment,no statistical difference was found between two groups in the NABA score(P＞0.05),while at 15 days and 30 days of treatment,both groups had significantly improved NABA score(intra-group comparison,P＜0.05),and the observation group had higher NABA score than the control group(intergroup comparison,P＜0.05).At the 4thmonth of follow-up,no statistical difference was found between two groups in the PDI score and MDI score(P＜0.05);while at 8thand 12thmonth of followed-up,both groups had significant improvements of PDI score and MDI score(intra-group comparison,P＜0.05),and the improvements of observation group were significantly better than those of control group(intergroup comparison,P＜0.05).No statistical difference was found between two groups in the mortality rate and incidence of adverse reactions(P＞0.05).ConclusionsGarglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy is helpful to improve the clinical symptoms,improve the curative rate,reduce the sequelae of nervous system,and will not increase the occurrence of adverse reactions, which is worthy of clinical application.

Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; Premature infant;Garglioside;Mild hypothermia therapy;Clinical observation

R722.1

：A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.02.0178

2016－09－12

2016－12－13

鐘明 （1983－），男，廣東河源人，大學本科學歷，主管藥師，研究方向：臨床藥學。

*通訊作者：肖善秋，E－mail：Xiaoshanqiu2000@sina.com。