貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究

李偉 李威威 宋銳 張海萍

·論著·

貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究

李偉 李威威 宋銳 張海萍

目的 探討貝伐珠單抗或抗表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)單抗聯(lián)合FOLFOX方案(奧沙利鉑85 mg/m2+5-氟尿嘧啶400 mg/m2+亞葉酸鈣200 mg/m2)治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的臨床療效。方法 選取2011年3月至2014年10月入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對(duì)象，根據(jù)化療方式的不同將其分為FOLFOX組22例、貝伐珠單抗+FOLFOX組22例、抗EGFR單抗+FOLFOX組23例。記錄3組患者治療期間療效以及不良反應(yīng)發(fā)生等情況并進(jìn)行比較。結(jié)果 貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率9(40.91%)、8(34.78%)均顯著高于FOLFOX組5(22.73%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為3.617、2.963,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.704,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.909、2.787,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.054,P>0.05)。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(Medianprogressionfreesurvival,mPFS) 9.6個(gè)月、10.2個(gè)月均顯著高于FOLFOX組7.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.714、3.157,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.935,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者中位總生存期(Medianoverallsurvival,mOS) 24.1個(gè)月、26.4個(gè)月均顯著高于FOLFOX組18.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.909、3.371,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.177,P>0.05)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX兩種化療方案對(duì)于晚期mCRC患者治療均療效顯著，貝伐珠單抗+FOLFOX化療方案總緩解率和總控制率稍高，抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案mPFS和mOS稍長(zhǎng)，且不良反應(yīng)發(fā)生情況均未見(jiàn)增加，該兩種化療方案均可在臨床進(jìn)行推廣。

貝伐珠單抗；抗EGFR單抗；FOLFOX方案；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

CRC是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示CRC在所有惡性腫瘤中的發(fā)病率排第3位、死亡率排第4位，在國(guó)內(nèi)其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，近年來(lái)備受關(guān)注[2,3]。目前針對(duì)mCRC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)聯(lián)合伊立替康(FORFIRI方案)或奧沙利鉑(FOLFOX方案)[4]。貝伐珠單抗、抗EGFR單抗作為兩種不同類型的靶向藥物在mCRC一線及二線治療中得到了廣泛應(yīng)用，本研究選取2011年3月至2014年10月于本院入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對(duì)象，探討貝伐珠單抗或EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期mCRC的臨床療效，并對(duì)其不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行詳細(xì)比較，現(xiàn)作匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月至2014年10月于本院入院治療的晚期mCRC患者67例作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理明確診斷并確診[5]。其中男50例，女17例；年齡28～74歲，平均年齡(55.49±7.57)歲。其中結(jié)腸癌患者30例，直腸癌患者37例；高分化患者18例，中分化患者45例，低分化患者4例；肝轉(zhuǎn)移患者46例，肺轉(zhuǎn)移患者17例，盆腔轉(zhuǎn)移患者4例。根據(jù)化療方式的不同將其分為FOLFOX組22例、貝伐珠單抗+FOLFOX組22例、抗EGFR單抗+FOLFOX組23例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)所有患者觀察指標(biāo)明確，病灶大小可經(jīng)CT或MRI檢測(cè)；(2)既往一線方案治療失敗至本次研究分組時(shí)間超過(guò)4周以上；(3)患者均無(wú)化療禁忌證且肝腎功能白細(xì)胞血小板均正常；(4)患者ECOG評(píng)分超過(guò)70分；(5)所有患者無(wú)第二原發(fā)腫瘤。

1.2 藥品 奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司提供,批號(hào):20100957,規(guī)格:50mg/支)，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司提供,批號(hào):20101107,規(guī)格:250mg/支)，亞葉酸鈣(連云港金康醫(yī)藥科技有限公司提供,批號(hào):20100911,規(guī)格:100mg/支)，貝伐珠單抗(上海羅氏制藥有限公司提供,批號(hào):20110107,規(guī)格:100mg/支)，抗EGFR單抗(百泰生物藥業(yè)有限公司提供,批號(hào):20110201,規(guī)格:50mg/支)。

1.3 方法

1.3.1FOLFOX組：于化療第1天靜脈滴注奧沙利鉑85mg/m22h，第1～2天靜脈滴注亞葉酸鈣200mg/m22h，第1～2天靜脈注射5-氟尿嘧啶400mg/m2，第1～2天持續(xù)46h靜脈滴注5-氟尿嘧啶600mg/m2，以2周為1周期。

1.3.2 貝伐珠單抗+FOLFOX組：在FOLFOX組化療方案的基礎(chǔ)上于化療當(dāng)天使用貝伐珠單抗10mg/kg+0.9%氯化鈉注射液100ml持續(xù)靜脈滴注60min(第1次應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)為90min)，以2周為1周期。

1.3.3 抗EGFR單抗+FOLFOX組：在FOLFOX組化療方案的基礎(chǔ)上于化療當(dāng)天使用抗EGFR單抗100mg+0.9%氯化鈉注射液250ml持續(xù)靜脈滴注60min(第1次應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)為90min)，每周1次，以2周為1周期。3組患者化療前后均常規(guī)予以止吐處理；本研究均采用易蒙停每2小時(shí)口服對(duì)癥處理腹瀉癥狀。本研究于4～6個(gè)化療周期結(jié)束后7d對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，復(fù)查影像學(xué)評(píng)價(jià)療效，治療后對(duì)所有患者血常規(guī)、肝腎功能每周進(jìn)行檢查。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]本研究療效評(píng)價(jià)依RICIST1.1實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)四部分，其中總緩解=CR+PR，總控制=CR+PR+SD。本研究不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0.2版進(jìn)行評(píng)定，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，3組mCRC患者間平均年齡比較采用One-WayANOVO單因素方差分析、組內(nèi)差異兩兩比較采用S-N-K檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組晚期mCRC患者一般資料比較 3組患者性別比、平均年齡以及轉(zhuǎn)移類型之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組晚期mCRC患者一般資料比較 例

2.2 3組晚期mCRC患者近期療效比較 貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率(40.91%、34.78%)均顯著高于FOLFOX組(22.73%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為3.617、2.963,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.704,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.909、2.787,均P<0.05)，貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.054,P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組晚期mCRC患者近期療效比較 例(%)

注: 與FOLFOX組比較，*P<0.05

2.3 生存分析 對(duì)所有mCRC患者采用電話與門診隨訪相結(jié)合的方式隨訪至2016年1月，所有患者總體mPFS9.2個(gè)月，總體mOS22.7個(gè)月。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mPFS9.6個(gè)月、10.2個(gè)月均顯著高于FOLFOX組7.5個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.714、3.157,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.935,P>0.05)；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mOS24.1個(gè)月、26.4個(gè)月均顯著高于FOLFOX組18.3 個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值依次為2.909、3.371,均P<0.05)，抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.177,P>0.05)。

2.4 3組晚期mCRC患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 3組晚期mCRC患者治療期間常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、頭暈、神經(jīng)毒素、腹瀉、肝腎功能損傷、白細(xì)胞下降以及血小板下降，主要為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)醫(yī)護(hù)人員及時(shí)對(duì)癥治療后大部分患者均可耐受。3組晚期mCRC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組晚期mCRC患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

貝伐珠單抗、抗EGFR單抗作為兩種不同類型的抗屬腫瘤靶向治療藥物在mCRC一線及二線治療中均得到了廣泛應(yīng)用[9]。貝伐珠單抗是一種重組的新型抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的人源化IgG1單克隆抗體，其作用機(jī)制是通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子并與其受體相結(jié)合來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞的增值與分裂。搜集國(guó)外研究資料表明5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)聯(lián)合FOLFOX方案可顯著提高患者的PFS以及OS，且不增加其不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。抗EGFR單抗主要用于CRC、非小細(xì)胞肺癌以及頭頸癌等惡性實(shí)體瘤的治療，搜集文獻(xiàn)資料顯示抗EGFR單抗不僅可以直接殺傷EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，還具有通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能來(lái)產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞免疫殺傷作用，這與Merck公司的抗體Erbitux具有類似的作用[11,12]。

謝永錚等[13]也對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX治療晚期mCRC的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)進(jìn)行了探討，研究結(jié)果表明伐珠單抗+FOLFOX化療方案在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)可顯著提高臨床療效，值得推廣應(yīng)用；搜集文獻(xiàn)資料顯示有關(guān)抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案的報(bào)道較為少見(jiàn)。在總結(jié)上述經(jīng)驗(yàn)與結(jié)合本院實(shí)際的基礎(chǔ)上，本研究貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總緩解率9(40.91%)、8(34.78%)均顯著高于FOLFOX組5(22.73%)，與裴保香等[14]貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案治療mCRC中關(guān)于貝伐珠單抗+FOLFOX組的總有效率39.1%(9/23)相一致；貝伐珠單抗+FOLFOX組總緩解率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者總控制率18(81.82%)、18(78.26%)均顯著高于FOLFOX組13(59.09%)，略低于文獻(xiàn)[14]中關(guān)于貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率82.6%(19/23)，仍有待改善；貝伐珠單抗+FOLFOX組總控制率略高于抗EGFR單抗+FOLFOX組，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mPFS9.6個(gè)月、10.2個(gè)月均顯著高于FOLFOX組7.5個(gè)月，略高于王巍等[15]貝伐珠單抗聯(lián)合雙周方案治療45例mCRC患者中mPFS為9.0個(gè)月的報(bào)道；抗EGFR單抗+FOLFOX組mPFS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；貝伐珠單抗+FOLFOX組、抗EGFR單抗+FOLFOX組晚期mCRC患者mOS24.1個(gè)月、26.4個(gè)月均顯著高于FOLFOX組18.3個(gè)月，但未見(jiàn)文獻(xiàn)對(duì)OS的相關(guān)報(bào)道；抗EGFR單抗+FOLFOX組mOS略高于貝伐珠單抗+FOLFOX組。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。是否將貝伐珠單抗+FOLFOX或抗EGFR單抗+FOLFOX分別交叉應(yīng)用于mCRC患者的一線或二線治療中可提高患者的療效，有待于進(jìn)一步探討。

總之,貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX兩種化療方案對(duì)于晚期mCRC患者治療均療效顯著，貝伐珠單抗+FOLFOX化療方案總緩解率和總控制率稍高，抗EGFR單抗+FOLFOX化療方案mPFS和mOS

稍長(zhǎng)，且不良反應(yīng)發(fā)生情況均未見(jiàn)增加，該兩種化療方案均可在臨床進(jìn)行推廣。

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431700 湖北省天門市第一人民醫(yī)院腫瘤科

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1002-7386(2017)08-1237-04

2016-10-19)