升降散對膿毒癥大鼠心肌p38MAPK蛋白磷酸化水平的影響

趙 雷， 錢風(fēng)華， 丁純蕾， 王 進， 郭 健

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海 200437

·論 著·

升降散對膿毒癥大鼠心肌p38MAPK蛋白磷酸化水平的影響

趙 雷， 錢風(fēng)華， 丁純蕾， 王 進， 郭 健*

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海 200437

目的： 探討升降散保護膿毒癥心肌損傷的分子機制。方法： 將雄性成年SD大鼠隨機分為正常組、模型組、升降散組和p38抑制組。采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)制備膿毒癥大鼠模型，造模后4、8、12、24 h進行觀察。升降散組和p38抑制組大鼠分別于造模前2 h給予升降散灌胃和SB203580皮下注射。留取腹主動脈血標(biāo)本和心臟組織作相關(guān)檢測。觀察和檢測各時間點大鼠死亡率、血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、 B型利鈉肽(BNP)、白介素-6(IL-6)水平以及心肌p-p38MAPK蛋白、p-p38MAPKmRNA、IL-6 mRNA的表達。結(jié)果： 模型組大鼠24 h死亡率25%，升降散組、p38抑制組大鼠死亡率均為15%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。模型組大鼠血清cTnI、BNP升高；升降散組cTnI造模后8、12、24 h較模型組改善(P<0.001)，BNP造模后4、12、24 h較模型組改善(P<0.05)。升降散組和p38抑制組cTnI、BNP造模后各時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。模型組大鼠血清IL-6升高，升降散組各時間點IL-6改善(P<0.001)。模型組大鼠心肌各時間點p-p38MAPK蛋白水平升高，升降散組各時間點p-p38MAPK蛋白水平均改善(P<0.05)。模型組大鼠心肌p-p38MAPKmRNA表達升高，升降散組p-p38MAPKmRNA在8、12、24 h改善(P<0.05)。模型組大鼠心肌IL-6 mRNA升高，升降散組和p38抑制組造模后4、8、12 h均改善(P<0.05)，升降散組IL-6 mRNA造模后12 h下降優(yōu)于p38抑制組(P<0.05)。結(jié)論： 升降散可有效降低膿毒癥早期大鼠血清cTnI和BNP。升降散改善膿毒癥心肌損傷可能與其下調(diào)膿毒癥早期大鼠心肌p-p38MAPK蛋白水平，降低p-p38MAPKmRNA、IL-6 mRNA表達，從而抑制過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。

膿毒癥；心肌損傷；升降散；p38MAPK；炎癥因子

膿毒癥心肌損傷的發(fā)生機制復(fù)雜，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和一氧化氮等心肌抑制性因子均參與其發(fā)生發(fā)展[1]。其中，過度炎癥反應(yīng)和炎癥因子釋放是早期膿毒癥心肌損傷發(fā)病的重要機制。近年來，隨著對細胞分子機制的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)細胞受病原微生物刺激后，通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑釋放炎癥因子或凋亡等，但其具體過程仍不清楚。因此，不斷深入探尋膿毒癥心肌損傷的分子機制，尋找能夠早期藥物阻斷的靶點，避免病情急劇惡化成為研究熱點。

中藥升降散對膿毒癥具有良好的療效。前期研究[2-3]表明，膿毒癥患者采用升降散結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效改善患者發(fā)熱、心悸等癥狀，降低血清肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)等指標(biāo)。研究[4]發(fā)現(xiàn)，升降散降低膿毒癥大鼠血清中的炎癥因子，具有臟器保護作用。而這些心肌抑制性炎癥因子均為p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)信號通路的相關(guān)因子。本研究通過進一步探討升降散對膿毒癥早期p38MAPK磷酸化及p-p38MAPKmRNA 、IL-6 mRNA的干預(yù)作用，初步揭示升降散改善早期膿毒癥心肌損傷的分子機制，為中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 無特定病原體(SPF)級遠交群(SD)雄性成年大鼠104只，體質(zhì)量180～220 g，由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，許可證號：SCXK(滬)2013-0016。大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，自由攝食飲水，標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)條件下適應(yīng)1周后活動正常者納入本次實驗。

1.2 主要試劑及儀器 大鼠IL-6、cTnI、BNP ELISA檢測試劑盒購自武漢基因美生物科技有限公司。 p-p38MAPK抗體、GAPDH(CST)、p38MAPK抑制劑SB203580購自上海遠慕生物科技有限公司。羊抗兔HRP標(biāo)記二抗、驢抗山羊HRP標(biāo)記二抗、羊抗鼠HRP標(biāo)記二抗購自碧云天生物技術(shù)研究所。酶標(biāo)儀(型號：MK3)、洗板機購自芬蘭Labsystems 公司。

1.3 方 法

1.3.1 分組及造模 將SD大鼠按隨機數(shù)字表法隨機分為4組：正常組8只、模型組32只、升降散組32只、p38抑制組32只。正常組不予手術(shù)處理，模型組、升降散組、p38抑制組大鼠均采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)建立膿毒癥大鼠模型。模型組、升降散組、p38抑制組于造模后4、8、12、24 h處死大鼠，每個時間點各8只，采集標(biāo)本。

1.3.2 給 藥 升降散組于造模前2 h分別給予升降散干膏粉2.5 g/kg(濃度為24 g/100 mL，每只大鼠灌胃量10.4 mL/kg)灌胃。正常組和模型組給予等量0.9%氯化鈉液灌胃。p38抑制組于造模前2 h給予p38MAPK抑制劑(SB203580)2 mg/kg 腹腔皮下注射。

升降散干膏粉(僵蠶6 g、蟬蛻6 g、姜黃3 g、大黃12 g)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室配制。

1.3.3 大鼠血清樣本采集及相關(guān)指標(biāo)測定 各組大鼠于造模后各時間節(jié)點處死大鼠，經(jīng)腹主動脈采血8～10 mL，分離血清，ELISA法檢測大鼠血清cTnI、BNP、IL-6水平。

1.3.4 大鼠心肌組織取樣及p-p38MAPK相關(guān)因子的檢測 大鼠處死后迅速分離左心室心肌并清洗，立即制備心肌勻漿。Western印跡法檢測大鼠心肌p-p38MAPK；Real-Time PCR法檢測p-p38MAPKmRNA、IL-6 mRNA。

p-p38MAPKmRNA擴增引物序列：Primer F 5′-TTC CCA GCA GTC CTA TCC-3′，Primer R 5′-CAG ATG GCA AGG GTT CAG-3′；IL-6 mRNA擴增引物序列：Primer F 5′-CAC CAG GAA CGA AAG TCA AC-3′，Primer R 5′-CAG TGG CTG TCA ACA ACA TC-3′。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 大鼠CLP造模前自由進食水，活動如常，皮毛有光澤，大便成形。模型組大鼠造模后出現(xiàn)活動減少、蜷縮、豎毛、進食水減少、皮毛枯燥、精神萎靡等表現(xiàn)。升降散組和p38抑制組大鼠活動、蜷縮、豎毛和進食水情況較模型組改善。

2.2 死亡率 模型組大鼠24 h死亡率25%，符合CLP造模標(biāo)準(zhǔn)。升降散組和p38抑制組大鼠24 h死亡率均較模型組低，均為13%，但3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組大鼠其他時間點均無死亡。

2.3 膿毒癥心肌損傷模型評價 與正常組大鼠比較，模型組大鼠CLP造模后4、8、12、24 h光鏡下見心肌細胞排列疏松、心肌細胞變性、肌漿濃縮、間質(zhì)水腫(圖1)。

圖1 模型組大鼠造模后各時間點心肌組織H-E染色結(jié)果

A: 造模后4 h; B: 造模后8 h; C: 造模后12 h; D: 造模后24 h.Original magnification: ×100

2.4 血清cTnI和BNP變化

2.4.1 血清cTnI變化 模型組大鼠血清cTnI造模后逐漸升高，24 h達高峰。模型組與正常組造模后各時間點cTnI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與模型組相比，升降散組cTnI造模后8、12、24 h下降(P<0.001)，p38抑制組cTnI造模后各時間點均下降(P=0.024、P<0.001、P<0.001、P<0.001)。升降散組與p38抑制組造模后各時間點cTnI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.203、P=0.527、P=0.558、P=0.663，圖2)。

2.4.2 血清BNP變化 模型組大鼠血清BNP造模后逐漸升高，24 h達高峰。模型組與正常組BNP造模后各時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與模型組比較，升降散組大鼠BNP造模后4、12、24 h改善(P<0.001)，p38抑制組大鼠BNP造模后4、12、24 h改善(P=0.03、P=0.009、P<0.001)。升降散組與p38抑制組BNP各時間點差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.166、P=0.664、P=0.187、P=0.617，圖3)。

圖2 各組大鼠cTnI濃度的變化

圖3 各組大鼠BNP濃度的變化

2.5 血清IL-6變化 模型組大鼠IL-6造模后迅速升高，12 h達高峰，24 h略有下降。模型組與正常組造模后各時間點差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。升降散組和p38抑制組IL-6造模后各時間點均較模型組明顯改善(P<0.001)。升降散組和p38抑制組造模后各時間點差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.737、P=0.213、P=0.090、P=0.596，圖4)。

2.6 心肌p-p38MAPK蛋白及mRNA表達變化 模型組大鼠p-p38MAPK蛋白表達造模后逐漸升高，24 h達峰值；升降散組p-p38MAPK蛋白造模后各時間點均較模型組下降(P=0.004、P=0.001、P<0.001、P<0.001，圖5、圖6)。模型組大鼠心肌p-p38MAPKmRNA表達造模后逐漸升高，24 h達到峰值。升降散組p-p38MAPKmRNA造模后8、12、24 h較模型組下降(P<0.001，圖7)。

圖4 各組大鼠IL-6變化

圖5 大鼠造模后各時間點p-p38MAPK的表達變化

Con：正常組；M4：模型組4 h；S4：升降散組4 h； M8：模型組8 h；S8：升降散組8 h ；M12：模型組12 h；S12：升降散組12 h； M24：模型組24 h；S24：升降散組24 h

圖6 各組大鼠p-p38MAPK/GAPDH變化

2.7 心肌IL-6 mRNA表達變化 模型組大鼠心肌IL-6 mRNA造模后表達迅速升高，8 h達峰值，12 h持續(xù)。模型組與正常組大鼠心肌IL-6 mRNA造模后各時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。與模型組相比，升降散組IL-6 mRNA造模后4、8、12 h表達均下降(P=0.036、P<0.001、P<0.001)，p38抑制組IL-6 mRNA造模后8、12 h下降(P<0.001)。升降散組IL-6 mRNA造模后4、8、24 h與p38抑制組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.192、P=0.696、P=0.987)；造模后12 h，升降散組IL-6 mRNA下降優(yōu)于p38抑制組(P=0.003)且降至正常組水平(P=0.071，圖8)。

圖7 各組大鼠p38MAPK mRNA表達的變化

圖8 各組大鼠IL-6 mRNA/GAPDH變化

3 討 論

膿毒癥心肌損傷發(fā)生機制復(fù)雜，炎癥因子、線粒體功能障礙、細胞內(nèi)鈣離子超載和細胞凋亡等均參與其發(fā)生發(fā)展。不斷深入探尋其發(fā)病機制，尋找早期藥物阻斷靶點，避免病情惡化成為該領(lǐng)域研究的熱點。

膿毒癥發(fā)病早期，在病原微生物、內(nèi)毒素等刺激下，單核-巨噬細胞和心肌細胞通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑釋放大量炎癥因子(如IL-6)等心肌抑制性因子，形成瀑布效應(yīng)，造成心肌損傷、心肌收縮和(或)舒張功能障礙。循環(huán)和心肌組織中的心肌抑制性因子在早期膿毒癥心肌損傷中起關(guān)鍵作用，可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，造成心肌功能可逆性下降，隨著抑制性因子下降，心功能可恢復(fù)正常[5]。

IL-6既有促炎作用又有抗炎作用，是一種備受關(guān)注的雙向調(diào)節(jié)細胞因子。IL-6對膿毒癥心肌損傷的作用機制包括：抑制粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factors, GM-CSF)、干擾素γ(interferon-γ， INF-γ)、巨噬細胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein-2， MIP-2)等；促進釋放TNF-α受體、可溶性合成IL-6受體拮抗物；誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素合成；調(diào)節(jié)成纖維細胞增殖。研究[6]顯示，IL-6可使心肌收縮力減弱，而清除體內(nèi)或試管培養(yǎng)上清液中的IL-6后可消除和逆轉(zhuǎn)心肌損傷。燒傷膿毒癥大鼠模型中，IL-6可促進心肌炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙[7]。

通過CLP建立的持續(xù)性化膿性腹膜炎的感染灶模型的免疫特征、血流動力學(xué)變化和生化反應(yīng)與膿毒癥患者類似，宿主反應(yīng)更為持久，炎癥因子升高幅度相對平緩且作用持續(xù)時間長，更符合膿毒癥發(fā)病特點，因此得到廣泛使用[8]。本研究采用CLP建立多種細菌感染的膿毒癥大鼠模型，模型組大鼠24 h死亡率為25%，血清IL-6上升幅度與以往研究相似[9]。模型組大鼠心肌組織病理檢查示，心肌細胞排列疏松、心肌細胞變性、肌漿濃縮、間質(zhì)水腫，同時血清cTnI、BNP明顯升高，與既往研究結(jié)果[4]一致，說明該模型可用于膿毒癥心肌損傷的實驗研究。

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，以級聯(lián)方式依次被活化后，從胞質(zhì)移至細胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，將信號傳遞入核，參與細胞分化、增殖和死亡。p38MAPK是MAPK家族成員，參與了炎癥因子產(chǎn)生、心肌細胞凋亡等病理生理過程，是膿毒癥心肌損傷發(fā)病機制中的共同信號通路和交匯點[10]。p38MAPK活化反應(yīng)鏈包括：細胞刺激因素，如病原微生物產(chǎn)物、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、細胞因子，與受體特異性結(jié)合后，通過磷酸化MAPK激酶激酶(MAPKKK)，促進MAPK激酶(MAPKK)基因表達，并使其蛋白磷酸化，誘導(dǎo)p38MAPK基因轉(zhuǎn)錄，p38MAPK進一步被磷酸化后(p-p38MAPK)從胞質(zhì)內(nèi)移位入細胞核，進而直接促進多種轉(zhuǎn)錄因子的表達，如促凋亡的激活轉(zhuǎn)錄因子2(activating transcription factors-2，ATF-2)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)、激活子蛋白-1(activator protein 1，AP-1)和熱休克轉(zhuǎn)錄因子(heat shock transcription factor，HSF)等。此外，p38MAPK也可通過激活一些下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶來間接激活轉(zhuǎn)錄因子。因此，p38MAPK是膿毒癥心肌損傷重要的信號分子，可影響多種炎癥相關(guān)基因的表達。早期膿毒癥心肌損傷時，心肌p-p38MAPK和其下游相關(guān)因子TNF-α、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的變化規(guī)律需要進一步深入研究和闡明。

SB203580是p38MAPK特異性抑制劑，通過競爭結(jié)合p38MAPK的ATP結(jié)合位點發(fā)揮抑制作用。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，SB203580對膿毒癥大鼠有心臟保護作用。本實驗?zāi)康氖茄芯磕摱景Y發(fā)病早期心肌損傷的分子機制以及中藥升降散的干預(yù)作用，故選擇CLP造模后4、8、12、24 h進行評估和觀察點。cTnI是診斷心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能特異和敏感地反映心肌損傷。BNP可作為評價膿毒癥心功能障礙及預(yù)測膿毒癥預(yù)后的可靠指標(biāo)。實驗結(jié)果顯示，升降散組與p38抑制組造模后早期cTnI和BNP水平均降低，且兩組造模后早期血清IL-6水平及心肌IL-6 mRNA表達均降低。上述指標(biāo)24 h均降至正常，提示升降散可減少炎癥因子對心臟的損傷，抑制膿毒癥早期過度炎癥反應(yīng)，對膿毒癥大鼠早期心肌損傷發(fā)揮保護和干預(yù)作用。實驗結(jié)果還顯示，膿毒癥早期大鼠心肌p-p38MAPK水平和p-p38MAPKmRNA表達逐漸升高，24 h達峰值。升降散組造模后各時間點心肌p-p38MAPK降低，造模后8、12、24 h心肌p-p38MAPKmRNA表達，提示升降散對p38MAPK信號通路有抑制作用，通過抑制心肌p38MAPK磷酸化和p-p38MAPKmRNA水平，減少IL-6 mRNA表達，從而調(diào)控炎癥反應(yīng)。另外，升降散組血清IL-6和心肌IL-6 mRNA改善較p38抑制組更迅速，12 h即恢復(fù)正常，提示除作用于p38MAPK通路外，可能還影響其他潛在靶點。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)升降散可有效降低膿毒癥早期大鼠血清cTnI、BNP，其分子機制可能為下調(diào)膿毒癥早期大鼠心肌p38MAPK磷酸化水平及降低p-p38MAPKmRNA、IL-6 mRNA表達。此外，本研究以膿毒癥心肌損傷早期大鼠為模型，而膿毒癥心肌損傷中后期的相關(guān)研究還有待進一步進行。

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[本文編輯] 姬靜芳

Molecular mechanism of the protective effect of theShengjiangsanon myocardial injury induced by sepsis

ZHAO Lei, QIAN Feng-hua, DING Chun-lei, WANG Jin, GUO Jian*

Department of Emergency, Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai 200437, China

Objective： To study the molecular mechanism of myocardial injury induced by traditional Chinese medicineShengjiangsan.Methods： Male adult SD rats were randomly divided into normal group, model group,Shengjiangsangroup and the p38 inhibitor group.By cecal ligation and puncture (CLP) of rat model of sepsis, the rat were observed at 4,8,12, and 24 h after operation.Shengjiangsangroup and p38 inhibited rats respectively filled the stomach and subcutaneous injected the SB203580 in preoperative 2 h before givingShengjiangsan.Blood samples from abdominal aortic were collected and heart tissue were detected.Observation and detection of each time node: mortality rate of rats, serum cTnI, BNP, IL-6 levels, myocardial p-p38MAPKprotein, p-p38MAPKmRNA, IL-6 mRNA expression.Results： Model group has the 25% of mortality rates, while theShengjiangsangroup and the p38 inhibitor group both were 15%, which had no statistical significance.The cTnI and BNP were increased in model group, while the cTnI of 8 h, 12 h and 24 h inShengjiangsangroup were both improved (P<0.001), and the BNP of 4 h,12 h, and 24 h were all improved after BNP(P<0.05), but the difference betweenShengjiangsangroup and the p38 inhibitor group has no statistical significance in every time node.The IL-6 level in the model group has been higher and while in theShengjiangsangroup it has been decreased in every time node (P<0.001).The p-p38MARKprotein level in model group grows higher, while the p-p38MARKprotein level in every time node ofShengjiangsangroup has improved(P<0.05).The expression of p-p38MARKmRNA has all improved in the 8 h,12 h, and 24 h ofShengjiangsangroup (P<0.05).The cardiac muscle Il-6 mRNA has improved in model group, whileShengjiangsangroup and p38 inhibitor group of 4 h, 8 h, and 12 h has both improved (P<0.05), and the IL-6 mRNA become lower in the 12 h ofShengjiangsangroup then of the p38 inhibitor group (P<0.05).Conclusions：Shengjiangsancan effectively reduce serum cTnI and BNP of the early sepsis rat.The molecular mechanism of thatShengjiangsanimproved myocardial injury in sepsis may be related to the regulation of sepsis early rat by reduction of the myocardial p-p38MAPKprotein level and the expression of p-p38MAPKmRNA and IL-6 mRNA, and also related to the inhibition the excessive inflammatory reaction.

sepsis; myocardial injury;Shengjiangsan; p38MAPK; inflammatory factors

2016-04-26 [接受日期] 2016-11-22

國家自然科學(xué)基金青年基金(81303101)，上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會項目(201440399).Supported by National Natural Science Youth Foundation of China (81303101), and Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning Project(201440399).

趙 雷, 副主任醫(yī)師.E-mail: dr_zhaolei@aliyun.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-65161782, E-mail: smileqian1975@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160524

R 631

A