轉(zhuǎn)移性肝癌治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

摘 要：肝臟是很多惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的常見靶器官，轉(zhuǎn)移性肝癌是各種癌死亡的主要原因，屬于腫瘤晚期，多伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床治療效果及預(yù)后多不理想，綜合多年來轉(zhuǎn)移性肝癌的研究，探討治療現(xiàn)狀及進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤 腫瘤轉(zhuǎn)移 治療

肝臟是人體最大的實質(zhì)性器官，有肝動脈、門靜脈雙重血供，故許多臟器的惡性腫瘤易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性肝癌是各種癌死亡的主要原因，在我國是原發(fā)性肝癌的1.2倍，在歐美則高達(dá)20倍，其死亡率高。轉(zhuǎn)移性肝癌屬于腫瘤晚期，多伴有多發(fā)轉(zhuǎn)移。治療上至今仍是十分棘手的啥問題，效果不甚滿意。

一、外科治療

1.治療原則。Jakab等指出，肝臟轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)原則尤其是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移2000年以前原則為“能切則切”。隨著手術(shù)器械及技術(shù)提高，放化療的進(jìn)展，提出了新的治療原則：通過各種方法使腫瘤能夠切除，或者說盡可能多次切除腫瘤。目前，世界范圍內(nèi)已達(dá)成共識：手術(shù)是一種有效并可能是患者長期生存的治療方法。手術(shù)適應(yīng)癥還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)主要有以下條件：（1）全身情況好，心、肺、肝和腎功能耐受手術(shù)；（2）轉(zhuǎn)移灶為單發(fā)或雖為多發(fā)但范圍局限于半肝臟，切除量<50%；（3）原發(fā)灶能夠切除或已經(jīng)切除；（4）切緣能保證1cm；（5）無肝外轉(zhuǎn)移灶或肝外除神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)移灶能夠得到有效治療，目前，國內(nèi)一些較大的肝膽外科中心肝癌的總切除率可達(dá)30%-40%，而手術(shù)死亡率在50%以內(nèi)[1]。Shah等[2]指出，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率能達(dá)到30%左右。對于術(shù)后再次復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移只要符合上述手術(shù)適應(yīng)癥，仍可再次甚至多次手術(shù)，與初次手術(shù)具有相近似的5年成活率。

2.傳統(tǒng)手術(shù)。對于傳統(tǒng)手術(shù)，目前主要手術(shù)方式為肝部分切除，因為其能盡可能保留正常肝組織，預(yù)防術(shù)后肝衰竭。對于是否進(jìn)行肝門淋巴結(jié)的清掃仍未達(dá)成共識。Viana等在研究中指出，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝門淋巴結(jié)中有18%發(fā)生微轉(zhuǎn)移。因此，對肝門部淋巴結(jié)清掃仍屬必要，有可能提高患者預(yù)后。另外，對肝臟轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)時機仍有爭議：多數(shù)主張同期進(jìn)行肝切除，也有主張先將原發(fā)灶切除，3-6月后再進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶切除。主張同期進(jìn)行肝切除的理由是因為肝轉(zhuǎn)移灶以后有可能發(fā)生二次轉(zhuǎn)移，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過3-6月后有可能失去切除機會。而主張3-6月后再進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶切除的理由是同期手術(shù)死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率高，肝微小轉(zhuǎn)移灶可能會被漏掉。

3.腹腔鏡手術(shù)。1991年Reich最先報道2例肝良性腫瘤腹腔鏡切除術(shù)。芮靜安等統(tǒng)計出我國行腹腔鏡肝腫瘤切除術(shù)20例以上的醫(yī)院有7家，包括浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院邵逸夫醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院等，但目前我國腹腔鏡肝臟切除術(shù)只適用于高度選擇性病例，僅局限于左、右肝邊緣不規(guī)則局部切除和肝段切除；左、右半月切除雖已開展，但仍不是常規(guī)手術(shù)。Machado等則提出了用腹腔鏡同時行結(jié)直腸癌及肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除，取得良好效果。腹腔鏡肝臟切除術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點，治療效果不亞于開腹手術(shù)，具有很大的發(fā)展?jié)摿?。但是，因其手術(shù)操作復(fù)雜，對手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)要求高，同時肝臟血運豐富，腹腔鏡下肝門血流阻斷較為困難，術(shù)中肝臟切面出血難以控制，尚無理想的腹腔鏡下切肝工具等原因，其發(fā)展較緩慢。具體術(shù)式主要有腹腔鏡肝臟惡性腫瘤切除術(shù)、手助腹腔鏡肝切除術(shù)、腹腔鏡肝臟腫瘤射頻消融術(shù)等。目前，在腹腔鏡肝臟腫瘤切除術(shù)中氣腹對腫瘤的播撒、周圍腫瘤種植等問題還存有爭。其發(fā)生的主要原因歸結(jié)為：（1）腹腔鏡器械沾染了腫瘤細(xì)胞，在腹腔內(nèi)其他臟器或穿刺處間接種植；（2）由于二氧化碳?xì)怏w的霧化作用，引起腫瘤細(xì)胞漂浮，繼而導(dǎo)致腹腔內(nèi)其他臟器或穿刺處的種植。建立連續(xù)性氣時，由于穿刺處漏氣或手術(shù)完畢后放氣造成游離的腫瘤細(xì)胞播散等。

4.肝臟移植。目前，國內(nèi)外肝移植主要還在探索原發(fā)性肝癌行肝移植適應(yīng)癥，對轉(zhuǎn)移性肝癌的肝轉(zhuǎn)移報道甚少，更無標(biāo)準(zhǔn)制定。但Olausson和Blanchet等在研究中指出，因神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來源的轉(zhuǎn)移性肝癌因浸潤性相對較弱。對于不能手術(shù)切除的神經(jīng)內(nèi)分泌來源的轉(zhuǎn)移性肝癌，如原發(fā)灶已切除，可行肝移植。

二、非手術(shù)治療

1.經(jīng)肝動脈栓塞化療。消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)50%，而能獲得手術(shù)切除者僅占10%-20%。肝動脈化療栓塞治療是一種微創(chuàng)介入方法，具有損傷小、近期療效顯著、并發(fā)癥少、易于重復(fù)等特點。多數(shù)轉(zhuǎn)移性肝癌的血供主要來源于肝動脈，經(jīng)肝動脈灌注化療可提高腫瘤局部的化療藥物濃度，對腫瘤細(xì)胞的殺傷選擇性較全身化療強，全身毒性反應(yīng)小，患者耐受性好。灌注化療加用栓塞劑后，可減少腫瘤的血供，控制其生長甚至使腫瘤發(fā)生缺血壞死而提高療效。目前，經(jīng)肝動脈進(jìn)行化療栓塞臨床主要用于原發(fā)性肝癌的治療。國內(nèi)外文獻(xiàn)對肝臟轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用大宗病例報道較少，最近Alberts等報道，美國NCCTG和NSABP中心近期報道奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱經(jīng)肝動脈選擇介入治療結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后的Ⅱ期臨床試驗，指出經(jīng)治療后2年生存率達(dá)85%，明顯提高了結(jié)直腸肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除后生存率，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)肝動脈栓塞化療方法及療效，仍需要進(jìn)一步研究探討。

2.肝臟轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)。射頻消融術(shù)是近年來治療肝局部間質(zhì)的代表方法，技術(shù)發(fā)展較快。射頻消融術(shù)是在影像設(shè)備引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺、腹腔鏡、開腹途徑，將射頻消融針插入腫塊內(nèi)，針尖的多根微電極展開呈“傘”形。消融電極發(fā)出頻率為460-500kHz的射頻波，使局部組織摩擦產(chǎn)熱，熱量從消融針傳入組織。當(dāng)組織溫度達(dá)50℃-55℃時，維持4-6分鐘，可使細(xì)胞產(chǎn)生不可逆性損傷，當(dāng)組織溫度達(dá)50℃使組織立即產(chǎn)生凝固性壞死，伴隨著細(xì)胞線粒體和胞漿酶的不可逆性破壞；當(dāng)溫度100℃-110℃，會使組織氣化或碳化。因此，射頻消融治療的關(guān)鍵要素是保持消融區(qū)域溫度50℃-100℃，維持至少4-6分鐘。然而，由于熱量從電極表面?zhèn)鲗?dǎo)至腫瘤組織相對緩慢，消融維持時間需保持10-30分鐘。另一方面，組織溫度應(yīng)避免超過100℃，以防止組織碳化而導(dǎo)電性下降，另外，大量壞死組織作為抗原能夠激發(fā)機體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生腫瘤特異性抗體，誘導(dǎo)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而增強機體抗腫瘤的免疫力，其基本原理：在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮或開腹穿刺將射頻電極插入病灶，發(fā)射射頻電流使其周圍組織的帶電粒子告訴震蕩摩擦產(chǎn)熱，使周圍細(xì)胞凝固性壞死。一般參照原發(fā)性肝癌應(yīng)用適應(yīng)癥：最大徑<5.0cm，數(shù)目<4個，無肝內(nèi)血管、膽管主要分支及下腔靜脈的侵犯為原則。射頻據(jù)歐操作簡單、時間短、安全、創(chuàng)傷小、療效明顯等特點。國內(nèi)文獻(xiàn)報道，肝臟轉(zhuǎn)移瘤完全消融率達(dá)98.6%，中位生存期16-24月。但其仍有局限性，如緊鄰大血管的效果差（血流帶走熱量），消融不完全、消融與個人臨床經(jīng)驗有關(guān)等。同時，還伴有相應(yīng)的并發(fā)癥，如出血、感染、腹水、胸腔積液、肺炎、膽瘺、肝功能異常甚至肝衰竭等。

3.經(jīng)皮穿刺局部治療。1983年，Sugiura首次報道經(jīng)超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)污水酒精注射（PEI）治療原發(fā)性肝癌。PEI對≦3cm的HCC療效相當(dāng)滿意，適應(yīng)癥為直徑<3cm、結(jié)節(jié)在5個以下的小肝癌。國內(nèi)外報道，PEI治療結(jié)節(jié)直徑<3cm的小肝癌1、3/5年的生存率分別為95.3%、65.0%、33.0%。以后逐漸發(fā)展為微波治療、冰凍治療，具有創(chuàng)傷小、患者耐受性好、不良反應(yīng)低，療效顯著的優(yōu)點，但復(fù)發(fā)問題有待進(jìn)一步解決。

4.生物治療?；蛑委煛⒚庖咧委熀桶邢蛑委煹壬镏委熣诔蔀樾屡d治療方法，雖仍處于“理論巨人、行動矮子”階段，但已經(jīng)取得了可以的進(jìn)展。其中，索拉菲尼（sorafenib）已應(yīng)用于臨床，其屬于分析靶向治療用藥，是一種口服多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸、蘇氨酸激酶和受體絡(luò)氨酸激酶，具有同時抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的雙重作用。目前，主要應(yīng)用于肝癌晚期的治療，逐漸應(yīng)用于肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌的臨床應(yīng)用研究階段。相信在不久的將來，生物治療會成為肝臟轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段之一。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性肝癌預(yù)后較差，但結(jié)直腸肝臟轉(zhuǎn)移瘤明顯好于非結(jié)直腸來源的肝臟轉(zhuǎn)移瘤，對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的基礎(chǔ)研究需要進(jìn)一步深化，目前對于肝臟轉(zhuǎn)移瘤仍需采取以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療。

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