國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）的安全性及免疫原性觀察

摘要：目的：觀察國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）的安全性及免疫原性。方法：2014年6月～2016年6月期間，選取300例高?？袢「腥镜慕】嫡撸凑针S機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各150例，觀察組接種國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗，對(duì)照組接種進(jìn)口凍干人用狂犬病疫苗，每次接種后觀察72h內(nèi)局部反應(yīng)及全身反應(yīng)發(fā)生情況，于首劑免疫后7d、14d、45d檢測(cè)血清中和抗體。結(jié)果：兩組接種者局部反應(yīng)及全身反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05）。首劑免疫后7d、14d、42d兩組接種者血清中和抗體GMT及抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均不存在明顯差異（P>0.05）。結(jié)論：國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種安全性高，具有良好的免疫原性。

關(guān)鍵詞：國(guó)產(chǎn)；凍干人用狂犬病疫苗；安全性；免疫原性

狂犬病是由狂犬病毒引起的一種疾病，人和所有溫血?jiǎng)游锒家赘腥究袢《荆梭w感染狂犬病毒后有一個(gè)漫長(zhǎng)的擴(kuò)散過(guò)程，潛伏期往往較長(zhǎng)，機(jī)體暴露后及時(shí)接種狂犬病疫苗是目前預(yù)防控制狂犬病的有效手段之一?，F(xiàn)在上市的狂犬病疫苗根據(jù)培養(yǎng)基質(zhì)的不同可分為人二倍體細(xì)胞疫苗（HDCV）和Vero細(xì)胞狂犬病疫苗[1]，目前我國(guó)已成功研制以人二倍體細(xì)胞為基質(zhì)培養(yǎng)的狂犬病疫苗，自應(yīng)用以來(lái)，其安全性和免疫效果得到了充分驗(yàn)證，本文將以進(jìn)口凍干人用狂犬病疫苗為對(duì)照，觀察國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）的安全性及免疫原性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1材料與方法

1.1疫苗

國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）（成都康華生物制品有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20120007，規(guī)格1mL/劑），進(jìn)口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）（法國(guó)安萬(wàn)特巴斯德生物制品有限公司生產(chǎn)，批號(hào)Y0749-1，規(guī)格0.5mL/劑）。

1.2接種對(duì)象

2014年6月～2016年6月期間，選取300例高?？袢「腥镜慕】嫡撸凑针S機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各150例。觀察組中男性70例，女性80例，年齡12～60歲，平均（30.3±13.6）歲；對(duì)照組中男性72例，女性78例，年齡10～60歲，平均（29.8±13.3）歲。所有入選者無(wú)既往犬傷史、狂犬病疫苗接種史，無(wú)接種禁忌癥，無(wú)合并急性發(fā)熱性疾病、免疫缺陷疾病者，所有入選者均為自愿參加本次研究，均簽署了知情同意書。

1.3方法

兩組均采用暴露后免疫方案，分別于第0、3、7、14、28d，于上臂三角肌行肌內(nèi)注射，觀察組接種國(guó)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞），每次1劑；對(duì)照組接種進(jìn)口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞），每次1劑。

1.4觀察指標(biāo)

兩組接種對(duì)象均于每次接種后30min觀察即時(shí)反應(yīng)，并觀察接種后72h內(nèi)局部反應(yīng)（紅腫、疼痛、瘙癢、化膿、壞死、水泡等）及全身反應(yīng)（發(fā)熱、惡心、嘔吐、嗜睡、煩躁等）發(fā)生情況，紅腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：紅腫直徑小于15mm為I級(jí)；15mm≤紅腫直徑≤30mm為II級(jí)；紅腫直徑大于30mm為III級(jí)；出現(xiàn)壞疽或剝脫性皮炎為IV級(jí)。發(fā)熱分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：腋溫≤37℃為0級(jí)；37.1～37.5℃為I級(jí)；37.6～39.0℃為II級(jí)；腋溫高于39.0℃為III級(jí)。其它反應(yīng)分級(jí)：反應(yīng)較輕，接種者感到輕微不適但不影響日?；顒?dòng)為I級(jí)；反應(yīng)中度，輕度干擾日常生活為II級(jí)；反應(yīng)嚴(yán)重，嚴(yán)重妨礙日常生活為III級(jí)[2]。

分別于首劑免疫后7d、14d、45d采集兩組入選者的血樣3mL，分離血清，于零下20℃下保存，采用快速熒光灶抑制試驗(yàn)（RFFIT）檢測(cè)血清中和抗體，測(cè)測(cè)定抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率及幾何平均滴速（GMT），血清中和抗體以≥0.15IU/mL為陽(yáng)性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究所得數(shù)據(jù)全部輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，借助SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（ ）的形式表示，并以t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料以百分率表示，并用χ2檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)間差異以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組接種者局部反應(yīng)及全身反應(yīng)發(fā)生情況

局部反應(yīng)：兩組接種者5針次接種后30min內(nèi)均未出現(xiàn)局部反應(yīng)，之后觀察組中出現(xiàn)紅腫3例（I級(jí)2例，II級(jí)1例），硬結(jié)2例（I級(jí)1例，II級(jí)1例），疼痛6例（I級(jí)5例，II級(jí)1例），瘙癢2例（I級(jí)）；對(duì)照組中出現(xiàn)紅腫3例（I級(jí)例，II級(jí)例），硬結(jié)1例（I級(jí)），疼痛7例（I級(jí)例，II級(jí)例），瘙癢1例（I級(jí)）。觀察組與對(duì)照組局部反應(yīng)發(fā)生率分別為8.7%（13/150）、8.0%（12/150），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.072，P>0.05）。

全身反應(yīng)：兩組接種者5針次接種后30min內(nèi)均未出現(xiàn)全身反應(yīng)，之后觀察組中出現(xiàn)I級(jí)發(fā)熱2例，II級(jí)發(fā)熱1例，I級(jí)頭痛2例，II級(jí)頭痛2例，I級(jí)皮疹、肌痛、嘔吐各1例；對(duì)照組中出現(xiàn)I級(jí)發(fā)熱2例，II級(jí)發(fā)熱1例，I級(jí)頭痛3例，II級(jí)頭痛1例，I級(jí)皮疹、疲勞乏力、惡心、嘔吐各1例。觀察組與對(duì)照組局部反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%（10/150）、7.3%（11/150），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.917，P>0.05）。

2.2兩組接種者抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率及血清中和抗體GMT比較

觀察組與對(duì)照組首劑免疫后7d、14d、45d的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為和，兩組首劑免疫后對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率無(wú)明顯差異，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。觀察組與對(duì)照組首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT也無(wú)明顯差異，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

3討論

狂犬病毒中和抗體在狂犬病毒接種免疫中發(fā)揮著重要作用，血清中和抗體主要與細(xì)胞外的游離病毒結(jié)合，從而阻止病毒吸附及進(jìn)入敏感細(xì)胞，中和抗體與病毒結(jié)合的免疫復(fù)合物也可提高吞噬細(xì)胞的吞噬和清除能力[3]。但血清中和抗體只能與在細(xì)胞外游離的病毒的表面糖蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗病毒作用，如果病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，中和抗體將無(wú)法與之結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮中和作用，因此接種疫苗預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵在于疫苗能在狂犬病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)之前，特別是在進(jìn)入中樞神經(jīng)細(xì)胞之前產(chǎn)生高效價(jià)的血清中和抗體[4]。WHO推薦有效的狂犬病疫苗的最低效價(jià)應(yīng)不低于2.5IU/劑，疫苗接種后產(chǎn)生的血清狂犬病毒中和抗體滴速不低于0.5IU/mL[5]，本次研究中觀察組所使用的國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）規(guī)格為1mL/劑，接種對(duì)象首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT均在0.15IU/mL以上，符合WHO的要求。且觀察組首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率與對(duì)照組無(wú)明顯差異，說(shuō)明國(guó)產(chǎn)國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種后可產(chǎn)生與進(jìn)口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）接種后相近的免疫原性。

疫苗接種后的安全性也是衡量疫苗質(zhì)量的一項(xiàng)重要內(nèi)容，本次研究中觀察組入選者每次接種后30min內(nèi)均未發(fā)生局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，接種后72h內(nèi)局部反應(yīng)發(fā)生率為8.7%，全身反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，不良反應(yīng)分級(jí)主要為I、II級(jí)，未見(jiàn)III級(jí)或III級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生，局部反應(yīng)與全身反應(yīng)的發(fā)生多集中于第1～2劑疫苗接種后，第3劑及之后的接種主訴癥狀的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)。本次研究中觀察組與對(duì)照組的局部反應(yīng)發(fā)生率、全身反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明國(guó)產(chǎn)國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）安全性較高，蔡勇等[6]得出國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種后72h內(nèi)局部反應(yīng)和全身反應(yīng)發(fā)生率分別為7.67%、5.00%，與本次研究觀察組的結(jié)果相近，進(jìn)一步驗(yàn)證了該疫苗良好的安全性。

綜上所述，可知，國(guó)產(chǎn)凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）接種安全性高，具有良好的免疫原性。

參考文獻(xiàn)：

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[5]王文娟，胡月梅，胡傳強(qiáng)等.一種國(guó)產(chǎn)人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的免疫原性與安全性評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2016，43（11）：2079-2082，2087.

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