計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)教學(xué)改革初探

趙爽+劉軍娜

摘 要：計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)作為一門發(fā)展迅速的交叉學(xué)科，在新藥的開發(fā)研究過(guò)程中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。該課程知識(shí)更新速度快、專業(yè)性強(qiáng)，有助于提高生物、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)生的專業(yè)素養(yǎng)。為了提高計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的教學(xué)水平，該文結(jié)合河南科技大學(xué)化工與制藥學(xué)院相關(guān)專業(yè)的現(xiàn)狀，從教學(xué)內(nèi)容的選擇、相關(guān)專業(yè)軟件的學(xué)習(xí)及課程考核體系等方面提出了該課程教學(xué)改革中的一些問(wèn)題和具體建議。

關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)；教學(xué)改革；研究生課程

中圖分類號(hào) G642 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2017）02-03-0105-03

Abstract：Computer aided drug molecular design，as a rapidly developing interdisciplinary subject，has played an increasingly important role in the development and research of new drugs. The course knowledge updates speed and is highly professional. Learning this course will help improve the professional quality of students in biology，medicine and pharmacy. Combined with the present situation of the computer aided drug molecular design teaching in Henan University of Science and Technology，the ideas of reform have been put forward from three aspects consisting of selection of teaching content，related professional software learning and the examination system of the course.

Key words：Computer aided drug molecular design；Teaching reform；Postgraduate courses

隨著人類基因組測(cè)序工作的完成，海量的生物學(xué)數(shù)據(jù)為人類疾病的預(yù)測(cè)、診斷、預(yù)防和治療提供了最合理、有效的方法或途徑，同時(shí)也為新藥的研究和開發(fā)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇和變革。藥物的研究與開發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)周期、高投入而又學(xué)科密集的系統(tǒng)工程。1964年，Hansch提出了藥物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量構(gòu)效關(guān)系，計(jì)算機(jī)技術(shù)開始得以進(jìn)入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)。在過(guò)去的數(shù)十年中，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展以及分子生物學(xué)、量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)等多門學(xué)科的加入，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)逐漸完善并趨于成熟，出現(xiàn)了多項(xiàng)成功的設(shè)計(jì)案例，大大縮短了新藥的研發(fā)周期并提高了成功率[1]。國(guó)內(nèi)外許多制藥企業(yè)和公司的研發(fā)部門在藥物的研發(fā)過(guò)程中，充分利用計(jì)算機(jī)技術(shù)和手段預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)、確定作用位點(diǎn)、評(píng)價(jià)藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒理學(xué)行為等[2]。計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的理論和應(yīng)用研究已成為藥物分子設(shè)計(jì)過(guò)程中不可或缺的環(huán)節(jié)，也是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)等從業(yè)人員的必備技術(shù)之一[3]。目前，全國(guó)多所高校及科研院所已經(jīng)開展了計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的教學(xué)工作，筆者所在的河南科技大學(xué)化工與制藥學(xué)院也將此門課作為本科和研究生的選修課程。該門課程信息量大，知識(shí)更新速度快，對(duì)學(xué)生的實(shí)踐操作能力要求較高。筆者在計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的教學(xué)過(guò)程中不斷探索和積累經(jīng)驗(yàn)，在對(duì)學(xué)生的授課過(guò)程中取得了較好的教學(xué)效果。

1 教材的選擇和授課內(nèi)容的選取

目前計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)已有很多相關(guān)書籍出版，選擇合適的教材和教學(xué)內(nèi)容是保證教學(xué)質(zhì)量的關(guān)鍵。針對(duì)我院相關(guān)專業(yè)的特點(diǎn)，筆者選擇的參考教材為魏冬青等編著的《分子模擬與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》，朱瑞新編著的《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)——基本原理概要與實(shí)踐詳解》和施耐德著、唐赟編譯的《藥物分子設(shè)計(jì)——從入門到精通》。其中《分子模擬與計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)》這本書詳細(xì)介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法以及相關(guān)的理論計(jì)算方法，包括分子模擬的數(shù)學(xué)、生物學(xué)、物理和化學(xué)基礎(chǔ)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模擬，藥物設(shè)計(jì)的基本方法和信息系統(tǒng)等內(nèi)容，并列舉了不少藥物設(shè)計(jì)的實(shí)例。而《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)——基本方法原理概要與實(shí)踐詳解》對(duì)于理論部分的介紹盡量做到簡(jiǎn)明扼要，而對(duì)于實(shí)踐操作的講解盡量做到詳細(xì)，內(nèi)容涵蓋了計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的七大研究方向：虛擬小分子生成、大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、定量構(gòu)效關(guān)系、藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接、全新藥物設(shè)計(jì)和動(dòng)態(tài)模擬，并且系統(tǒng)地對(duì)這些技術(shù)的操作進(jìn)行了講解?！端幬锓肿釉O(shè)計(jì)——從入門到精通》一書由藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域的國(guó)際著名專家編著，圖文并茂，既有適合于初學(xué)者入門的最基本原理，也有適合于有經(jīng)驗(yàn)分子模擬人員提高的最前沿虛擬篩選和分子設(shè)計(jì)技術(shù)。這幾本書具有顯著的代表性，不但可作為藥學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)藥物分子設(shè)計(jì)的入門教科書，也可作為從事藥物研發(fā)或?qū)ζ涓信d趣人員的學(xué)習(xí)參考書，使閱讀者受益匪淺。

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)涉及的理論基礎(chǔ)有高等數(shù)學(xué)、量子化學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)等，這些內(nèi)容抽象繁瑣，晦澀難懂。我院將這門課列為選修課程，學(xué)時(shí)有限，且學(xué)生計(jì)算化學(xué)和結(jié)構(gòu)化學(xué)的基礎(chǔ)較為薄弱，加大了這門課的教學(xué)難度。筆者在理論教學(xué)方面著重闡明基本理論和基本概念，略去繁瑣的公式推導(dǎo)過(guò)程，敘述由淺入深、循序漸進(jìn)，力求深廣度適當(dāng)，擇要舉例，以幫助學(xué)生對(duì)基本原理的理解和掌握。由于這門課要求學(xué)生運(yùn)用計(jì)算機(jī)和相關(guān)設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行操作，與理論依據(jù)相比，筆者更重視如何通過(guò)講解，使學(xué)生能運(yùn)用計(jì)算機(jī)和相關(guān)軟件進(jìn)行實(shí)際操作和設(shè)計(jì)。在教學(xué)內(nèi)容方面，筆者選取目前計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中最常用的研究方法，將教學(xué)的重點(diǎn)放在藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)建模、定量構(gòu)效關(guān)系、分子對(duì)接、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬和藥物設(shè)計(jì)的信息系統(tǒng)這幾個(gè)方面。將理論知識(shí)和實(shí)踐操作有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，能培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，極大地提高了課堂效率。

2 教學(xué)中的實(shí)踐環(huán)節(jié)

為了進(jìn)一步理論聯(lián)系實(shí)際，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)以致用的操作能力，在課堂上筆者安排了專業(yè)軟件和設(shè)計(jì)實(shí)例的學(xué)習(xí)。課程中學(xué)習(xí)的軟件有分子三維結(jié)構(gòu)顯示軟件Pymol、VMD，藥物與分子設(shè)計(jì)專業(yè)軟件Sybyl和免費(fèi)開源的分子對(duì)接軟件Autodock等。Pymol是目前應(yīng)用最廣泛的生物大分子顯示軟件，可以準(zhǔn)確地顯示生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，在所有正式發(fā)表的科學(xué)論文中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像中，有1/4是使用Pymol來(lái)制作的。相對(duì)于Pymol，VMD軟件在大分子結(jié)構(gòu)建模上更為簡(jiǎn)單和靈活。在課堂上用軟件展示和分析一些生物大分子三維結(jié)構(gòu)和藥效團(tuán)模型，讓學(xué)生更直觀清楚地了解如何利用軟件作圖，如何直接進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的編輯和修改。通過(guò)鼠標(biāo)操作和命令行操作將靜態(tài)分子結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)起來(lái)，讓學(xué)生真實(shí)地體會(huì)到藥物如何與受體相互作用，如何引起受體結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生藥效等[4]。在計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)過(guò)程方面，筆者重點(diǎn)講解了Sybyl軟件。Sybyl是一款全面的藥物與分子設(shè)計(jì)專業(yè)工具，涵蓋了藥物設(shè)計(jì)研發(fā)的各個(gè)階段，可以用來(lái)發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物、優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)以及解釋作用機(jī)理等，為新藥研發(fā)節(jié)省了大量的人力和財(cái)力。在課堂上，圍繞技術(shù)原理、實(shí)用案例、使用方法等幾個(gè)方面出發(fā)，詳細(xì)介紹Sybyl所涵蓋的所有分子模擬技術(shù)。筆者還講解了免費(fèi)的分子對(duì)接軟件Autodock。分子對(duì)接就是受體和藥物分子之間通過(guò)幾何匹配和能量匹配而相互識(shí)別的過(guò)程。AutoDock軟件應(yīng)用半柔性對(duì)接方法，允許小分子的構(gòu)像發(fā)生變化，以結(jié)合自由能作為評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果的依據(jù)。此外，筆者還介紹了一些比較常用的藥物設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)，如PubChem、ChemIDplus、ZINC等。這些專業(yè)軟件和工具在藥物研發(fā)的各個(gè)階段發(fā)揮了重要作用，讓學(xué)生學(xué)習(xí)這些軟件和了解相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)資源能拓寬他們的視野，對(duì)將來(lái)進(jìn)一步的學(xué)習(xí)深造和科研工作有很大的幫助。

3 課程考核方法的改革

為全面衡量學(xué)生對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)這門課的掌握的程度和學(xué)習(xí)情況，我們對(duì)課程的考核形式、評(píng)價(jià)方式、考核權(quán)重等方面進(jìn)行改革，制定課程總成績(jī)?cè)u(píng)分體系，包括過(guò)程化考核和期末考試2個(gè)部分。過(guò)程化考核成績(jī)占總成績(jī)的50%，由3次實(shí)踐性項(xiàng)目考核構(gòu)成。第一次是分子建?？己?，在課堂上要求學(xué)生們用軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)或藥效團(tuán)的三維結(jié)構(gòu)，對(duì)選中結(jié)構(gòu)進(jìn)行骨架替換、縮放和移動(dòng)等。使用菜單工具測(cè)量鍵長(zhǎng)、鍵角和二面角，改變分子的顯示模式和顏色，顯示分子所帶電性和表面性質(zhì)等[5]。第二次是分子對(duì)接操作考核，主要訓(xùn)練學(xué)生通過(guò)受體的特征以及受體和藥物分子之間的相互作用方式來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。學(xué)生通過(guò)計(jì)算服務(wù)器，模擬小分子配體—受體生物大分子的對(duì)接操作，并將對(duì)接后的最佳構(gòu)象和對(duì)接模式用專業(yè)軟件顯示出來(lái)。第三次是根據(jù)具體設(shè)計(jì)案例進(jìn)行討論，教師首先就經(jīng)典藥物設(shè)計(jì)案例進(jìn)行講解，然后和學(xué)生就具體案例進(jìn)行討論。學(xué)生對(duì)案例中的關(guān)鍵問(wèn)題及具體操作提出疑問(wèn)，由教師集中解答，最后由學(xué)生討論并匯報(bào)結(jié)果。期末考試占總成績(jī)的50%，包括筆試和上機(jī)考試，各占總成績(jī)的25%。筆試采用開卷形式，允許學(xué)生翻閱參考書，主要針對(duì)分子模擬的生物學(xué)基礎(chǔ)、分子模擬基本算法、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬、藥物設(shè)計(jì)的基本方法和信息系統(tǒng)等理論知識(shí)進(jìn)行考察。上機(jī)考試圍繞教學(xué)重點(diǎn)，將真實(shí)的藥物數(shù)據(jù)和研究問(wèn)題提供給學(xué)生，要求學(xué)生在120min內(nèi)提交相關(guān)的設(shè)計(jì)結(jié)果和上機(jī)匯報(bào)。過(guò)程化考核和期末性考試的結(jié)合，改變了單純知識(shí)化考核的評(píng)價(jià)模式，減少了成績(jī)的隨機(jī)性因素，能更好地反映學(xué)生將理論應(yīng)用于實(shí)踐的綜合能力和操作水平[6]。

4 結(jié)語(yǔ)

計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)經(jīng)過(guò)數(shù)十年來(lái)的發(fā)展，突飛猛進(jìn)，在許多藥物的開發(fā)研究中取得成功。我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)正處于從仿制藥為主向自主研發(fā)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期，國(guó)家對(duì)藥物研發(fā)工作的重視將推動(dòng)我國(guó)由醫(yī)藥大國(guó)向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變。從專業(yè)發(fā)展的角度而言，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)具有非常廣闊的應(yīng)用前景和發(fā)展空間。高等學(xué)校的人才培養(yǎng)應(yīng)緊跟時(shí)代的步伐，培養(yǎng)能夠滿足醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)院、學(xué)校以及其他用人單位需求的專業(yè)人才，為國(guó)家和社會(huì)做出貢獻(xiàn)。

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（責(zé)編：張宏民）