HER3與腫瘤及腫瘤耐藥的關(guān)系研究進(jìn)展

單傳坤，苗慶芳

HER3與腫瘤及腫瘤耐藥的關(guān)系研究進(jìn)展

單傳坤，苗慶芳

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族屬于受體酪氨酸激酶，包括 4 種 I 型跨膜受體：EGFR（HER1）、HER2（Neu，ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）。這些受體均包含細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū) 3 個(gè)部分，其中細(xì)胞外區(qū)包含 4 個(gè)結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)包含 1 個(gè)用來(lái)信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和1 個(gè)位于胞漿內(nèi)的帶有酪氨酸磷酸化殘基的尾部。當(dāng)配體與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域 I 和 III 結(jié)合時(shí)，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)啟動(dòng)。在正常情況下，這些受體介導(dǎo)細(xì)胞分裂、遷移、存活和器官發(fā)育。EGFR 家族成員發(fā)生突變時(shí)，其產(chǎn)生的異常信號(hào)傳導(dǎo)刺激細(xì)胞存活和生長(zhǎng)，與癌癥進(jìn)展相關(guān)。尤其是 EGFR 和 HER2，這兩個(gè)受體被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中均有過(guò)表達(dá)或異常表達(dá)，因此針對(duì)這兩個(gè)受體的研究較多，目前已經(jīng)有多種靶向此兩種受體的單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑上市。一直以來(lái)，因?yàn)樵谀[瘤組織中相對(duì)低的表達(dá)量以及較弱的酪氨酸激酶活性，HER3 作為腫瘤治療靶點(diǎn)的作用一直未被重視。但近年來(lái)大量關(guān)于其結(jié)構(gòu)和功能的研究表明，HER3與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)，另外還被證實(shí)在腫瘤治療耐藥中扮演著至關(guān)重要的角色。本文就 HER3 受體與腫瘤和腫瘤耐藥的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 HER3發(fā)揮作用的機(jī)制

EGFR 受體發(fā)揮作用主要機(jī)制是與自身或家族其他成員形成同源或異源二聚體，然后激活下游信號(hào)通路。當(dāng) HER受體在靜息狀態(tài)時(shí)，以無(wú)活性單體形式存在，形成二聚體有關(guān)的結(jié)構(gòu)被折疊在單體分子內(nèi)部從而阻礙二聚體的形成；當(dāng)受體與配體（表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白等）結(jié)合時(shí)，相關(guān)結(jié)構(gòu)變構(gòu)后受體被激活，和其他受體結(jié)合形成同源或異源二聚體（圖 1），胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶/磷酸化酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)下游信號(hào)蛋白的募集，從而啟動(dòng)不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要是絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI-3K）信號(hào)通路，分別刺激增殖和存活。作為 EGFR 家族的一員，HER3 受體被激活并產(chǎn)生生理作用的基本原理與此相似，區(qū)別在于其配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG-1）和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 2（NRG-2），并且配基活化后 HER3 不能形成同源二聚體，只能與 EGFR 或 HER2 形成異源二聚體。

圖1 HER3 變構(gòu)示意圖[HER3（a）胞外區(qū)包括 4 個(gè)結(jié)構(gòu)片段（I～I(xiàn)V），當(dāng) HER3 與配體 NRG-2 結(jié)合后，構(gòu)象由 a 變?yōu)?b；結(jié)合了 NRG-2 的 HER3 構(gòu)象（b）暴露出 HER2（c）結(jié)合位點(diǎn)，與 HER2 結(jié)合，形成異源二聚體 d；d 中 HER3胞內(nèi)片段暴露出 6 個(gè)酪氨酸磷酸化酶位點(diǎn)，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路]

同源或異源二聚化是 HER 受體激活胞內(nèi)信號(hào)通路至關(guān)重要的一步，在此過(guò)程中，直接發(fā)揮作用的是 HER 受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中存在的激酶活性片段。對(duì) HER3 來(lái)說(shuō)，這種激酶活性較低。但與此相對(duì)應(yīng)的是，HER3 在形成異源二聚體過(guò)程中，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域部分表現(xiàn)較高的酪氨酸磷酸化酶活性，通過(guò)結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn) HER3 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域有 6 個(gè) P85（PI-3K 亞基）結(jié)合位點(diǎn)，該特定結(jié)構(gòu)決定 HER3 與 PI-3K的 P85 調(diào)節(jié)亞基相互作用時(shí)，能夠募集多達(dá) 6 個(gè) PI-3K至調(diào)節(jié)亞基位點(diǎn)，從而強(qiáng)烈激活 PI-3K 信號(hào)通路。事實(shí)上，HER3/HER2 二聚體是 HER 二聚體中活性最強(qiáng)的。

2 HER3 與腫瘤的關(guān)系

HER3 高表達(dá)于各種常見(jiàn)惡性腫瘤，例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤等。與 EGFR 基因突變導(dǎo)致其高水平表達(dá)或過(guò)度活化不同的是，HER3 基因突變率低，其高表達(dá)原因主要是 mRNA 轉(zhuǎn)錄增加，從而蛋白質(zhì)翻譯增多，并且常常與HER2 共同高表達(dá)。HER3 的高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及患者的生存期都有密切聯(lián)系。

2.1 HER3 與胃癌

HER3 的表達(dá)與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。研究人員通過(guò)對(duì) 134 例外科手術(shù)治療過(guò)的原發(fā)性胃腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)病例中 HER3 高表達(dá)的比例非常高，達(dá)到 59%；病變部位的 HER3 表達(dá)量高于鄰近組織，并且其高表達(dá)與胃癌進(jìn)展程度（如組織侵襲深度、遠(yuǎn)端侵襲、腫瘤分期）等有顯著聯(lián)系[1]。由 Begnami 等[2]在更大的樣本（221 例患者）中進(jìn)行的研究得出了類(lèi)似的結(jié)論。HER3 不僅與胃癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)，在胃癌不同分期中的表達(dá)也存在差異。在檢測(cè)慢性胃炎和胃癌 EGFR 表達(dá)水平時(shí)，HER3 在 TNM（tumor node metastasis）分期為 III/IV 期的胃癌中被檢測(cè)到的頻率明顯大于 I/II 期，而 HER2 則是 I/II 更高。因此，HER3 的差異表達(dá)可為胃癌分期提供參考。

2.2 HER3 與胰腺癌

HER3 在胰腺癌細(xì)胞的表達(dá)與患者生存期相關(guān)。Hynes和 Lane[3]發(fā)現(xiàn)，免疫組化染色中 HER3 陽(yáng)性患者未來(lái) 30 個(gè)月的生存率低于陰性患者，并且發(fā)現(xiàn) HER3 與 EGFR 和HER2 多為共同高表達(dá)，這和 HER3 受體是通過(guò)與 EGFR或 HER2 形成異源二聚體來(lái)發(fā)揮作用相一致。通過(guò)構(gòu)建HER2 低表達(dá)胰腺癌模型，發(fā)現(xiàn)敲低 HER2 后，細(xì)胞內(nèi)HER3 表達(dá)增加，細(xì)胞增殖受到抑制，繼續(xù)用 siRNA 敲低HER3，細(xì)胞增殖抑制作用更強(qiáng)[4]。HER2 抗體對(duì)胰腺癌裸鼠移植瘤的作用效果與其 HER3 的表達(dá)量密切相關(guān)。體外試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，給予 HER2 抗體組細(xì)胞表面 HER3的表達(dá)量和細(xì)胞內(nèi) mRNA 水平都有所增加[5]。

2.3 HER3 與肺癌

與在胃癌不同分期中表達(dá)差異相似，HER3 在肺癌的不同分期中也存在表達(dá)差異，并且這種差異與患者生存期相關(guān)。HER3 在 III 期和 IV 期肺癌中的高表達(dá)常伴隨患者不良預(yù)后以及生存期縮短，因此 HER3 被作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高低和總生存期長(zhǎng)短的指標(biāo)之一。實(shí)時(shí)定量 PCR 顯示，在 NSCLC 早期（I～I(xiàn)IIA）階段，HER3 高表達(dá)的患者較低表達(dá)患者生存期短[6]。在小鼠體內(nèi)模型中，發(fā)現(xiàn)針對(duì) HER3 的 siRNA 能明顯抑制 A549 腫瘤生長(zhǎng)。此外，經(jīng)多種體外試驗(yàn)證實(shí)，HER3 的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞遷移率相關(guān)[7]。研究人員通過(guò)構(gòu)建 HER3/HER2 轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn) HER3/HER2 共表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠肺癌的潛伏期縮短并且發(fā)病率增加[8]。提示 HER3 可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并且與肺癌發(fā)病、患者不良預(yù)后及生存期短相關(guān)。

2.4 HER3 與乳腺癌

HER3 與乳腺癌的關(guān)系主要表現(xiàn)為在乳腺癌細(xì)胞中HER3 和 HER2 的共同高表達(dá)。與廣為人知的 HER2 過(guò)表達(dá)相比，HER3 在乳腺癌中有 20%～30% 的過(guò)表達(dá)。Berghoff 等[9]通過(guò)對(duì)臨床診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 110 例患者組織樣品進(jìn)行雌激素受體、HER2 和 HER3 受體免疫組化（IHC）分析，發(fā)現(xiàn) HER3 高表達(dá)病例乳腺癌向腦部轉(zhuǎn)移比例相對(duì)較高，并且 HER3 和 HER2 存在共同高表達(dá)現(xiàn)象；還發(fā)現(xiàn)兩者的共表達(dá)與發(fā)生轉(zhuǎn)移的 HER2 過(guò)表達(dá)乳腺癌患者總生存期的縮短顯著相關(guān)。這些研究結(jié)果提示，HER3通過(guò)和 HER2 形成異二聚體在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.5 HER3 與卵巢癌

早期研究表明，HER3 在卵巢癌中有 3%～90% 的表達(dá)。Tanner 等[10]通過(guò)對(duì) 116 例原發(fā)性上皮性卵巢癌患者的腫瘤組織 HER3 表達(dá)量評(píng)估，發(fā)現(xiàn) HER3 高表達(dá)比例達(dá)53.4%（n=62），并且其高表達(dá) IHC 結(jié)果并沒(méi)有因?yàn)槟[瘤組織長(zhǎng)達(dá) 9 年的保存期而發(fā)生降低。同時(shí)，他們還證實(shí)HER3 受體過(guò)表達(dá)與總體預(yù)后不良有直接聯(lián)系。在小鼠卵巢癌移植模型中，干擾 RNA 誘導(dǎo)的 HER3 下調(diào)引起的腫瘤生長(zhǎng)抑制與給予 HER3 抗體藥物組腫瘤生長(zhǎng)速度都有明顯的減慢[11]。

2.6 HER3 與結(jié)腸癌

Lédel 等[12]對(duì) 236 例 II、III 期原發(fā)性結(jié)腸癌患者病理組織切片進(jìn)行 IHC 分析，顯示 67% 的組織樣品存在HER3 的高表達(dá)，并且在 II 期和 III 期中沒(méi)有顯著性差異。在另一項(xiàng)研究中他們還發(fā)現(xiàn) HER3 高表達(dá)與原發(fā)性結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系，近端結(jié)腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸的 HER3表達(dá)存在差異。Beji 等[13]對(duì) 1995 – 2005 年間接受外科切除治療的 110 例結(jié)腸癌患者腫瘤組織進(jìn)行 HER3 表達(dá)水平評(píng)估，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，HER3 中等水平和高水平表達(dá)患者的生存期較 HER3 低表達(dá)患者明顯縮短。和其他多種腫瘤相似，結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi) HER3 mRNA 水平較正常組織高，并且多數(shù)伴隨 HER2 mRNA 水平的升高。

3 HER3與腫瘤耐藥的關(guān)系

HER3 主要通過(guò)與 HER2 和 HER4 形成異二聚體，激活 PI-3K/Akt、MEK/MAPK 和 Jak/Stat 以及 Src 激酶進(jìn)而激活下游信號(hào)通路發(fā)揮作用。大量分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，HER3 受體信號(hào)通路的激活是相關(guān)癌癥治療失敗和發(fā)生耐藥的主要原因。

3.1 HER3 與西妥昔單抗耐藥

西妥昔單抗（愛(ài)必妥）是被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)抗EGFR 單抗，其產(chǎn)生耐藥的一個(gè)原因是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白自分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。靶向 HER3 單抗 U3-1287 能抑制神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白激活 HER3，從而使結(jié)腸癌細(xì)胞 DiFi-HRG 重獲對(duì)西妥昔單抗的敏感性。動(dòng)物試驗(yàn)聯(lián)合此兩種（西妥昔單抗和 HER3 單抗）抗體，產(chǎn)生比單藥更強(qiáng)的抑瘤作用[14]。Wheeler 等[15]通過(guò)逐漸升高 NSCLC 細(xì)胞 H226 中西妥昔單抗的濃度，獲得了對(duì)其耐藥的細(xì)胞株。通過(guò)檢測(cè) EGFR 的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞株 EGFR 表達(dá)量高于對(duì)照組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞株 EGFR 內(nèi)化和降解系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常，從而導(dǎo)致 EGFR 表達(dá)量升高和 HER3 受體激活。之后，Yonesaka 等[16]研究發(fā)現(xiàn)西妥昔耐藥細(xì)胞株神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)量升高，而神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白正是 HER3/HER4 的配體。此外，他們還通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)在對(duì)西妥昔初始耐藥和獲得性耐藥的動(dòng)物模型中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)量都出現(xiàn)升高。因此，近期有學(xué)者考慮同時(shí)靶向 EGFR 和 HER3 來(lái)克服西妥昔耐藥[17]。

3.2 HER3 與曲妥珠單抗耐藥

作為第一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用于臨床的 HER2 抗體藥物，曲妥珠單抗（赫賽?。?duì)乳腺癌治療過(guò)程中的原發(fā)性和獲得性耐藥是常見(jiàn)的臨床問(wèn)題。HER2 受體發(fā)揮作用的機(jī)制是與其他受體（HER3/HER4）或自身形成二聚體。曲妥珠單抗結(jié)構(gòu)特異性決定其只能抑制 HER2 受體自身的二聚化，而 HER2 仍然可以與其他受體（主要是 HER3）形成異源二聚體。研究人員在用曲妥珠單抗誘導(dǎo)耐藥乳腺癌細(xì)胞株（MDA-MB-175-VII）[18]和卵巢癌細(xì)胞株（SKOV3-T）[19]過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗處理過(guò)的細(xì)胞 HER3 表達(dá)量會(huì)增加。另外有研究人員發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株HER2/HER3 二聚體較正常細(xì)胞增加，這表明 HER3 與曲妥珠單抗耐藥有密切聯(lián)系[20]。

3.3 HER3 與吉非替尼、厄洛替尼耐藥

吉非替尼（易瑞沙）能抑制 PI-3K/Akt 信號(hào)通路，但是這種抑制作用非常有限，隨之而來(lái)的是該信號(hào)通路的再激活，HER3 正是這種再激活中非常重要的參與者。Nakata等[21]在低分化結(jié)腸癌研究中發(fā)現(xiàn)，HER3 表達(dá)量升高會(huì)增強(qiáng)吉非替尼耐藥。因此，HER3 低表達(dá)的腫瘤可能作為EGFR 靶向治療的適宜對(duì)象。Erjala 等[22]將吉非替尼與帕妥珠單抗（抗 HER2 受體單抗，通過(guò)抑制 HER3/HER2 異二聚體發(fā)揮作用）在體外實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合使用，其生長(zhǎng)抑制作用強(qiáng)于吉非替尼單獨(dú)用藥，這種增強(qiáng)的抑制作用正是通過(guò)抑制HER3/HER2 二聚體所產(chǎn)生的。吉非替尼在肺癌治療中耐藥性產(chǎn)生的原因之一是間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal-epithelial transition，MET），而 MET 能維持 HER3 的磷酸化，從而使 HER3 持續(xù)性激活 PI-3K/Akt 信號(hào)通路[23]。因此，臨床中可以聯(lián)合 MET 抑制劑或單克隆抗體抑制 HER3 的磷酸化，為吉非替尼耐藥的 NSCLC 患者提供新的治療方案。

在研究胰腺癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼（特羅凱）的敏感性時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同 HER3 表達(dá)量的胰腺癌細(xì)胞對(duì) EGFR 靶向治療反應(yīng)不同，厄洛替尼的作用受到 HER3 與 EGFR 二聚體影響。EGFR 單抗單獨(dú)應(yīng)用于厄洛替尼耐藥性 NSCLC 細(xì)胞株會(huì)引起 HER3 表達(dá)升高，同時(shí)伴有 HER2 表達(dá)升高；而 EGFR、HER2 和 HER3 三種抗體混合物能阻斷MAPK/ERK 通路，使受體降解加快[24]。

3.4 HER3 與化療藥耐藥

在癌癥治療中，與治療性單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相似，化療藥物產(chǎn)生耐藥性的過(guò)程中也存在 HER3的激活。例如多西他賽是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能夠使半數(shù)患者受益，而另外一半患者對(duì)其顯示耐藥[25]。在對(duì)該耐藥機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，由 HER3 激活的 PI-3K/Akt 信號(hào)通路起著至關(guān)重要的作用[26]。在用多柔比星治療卵巢癌的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上調(diào) HER3 的配體 HRG 可以激活 HER3/PI-3K/Akt 信號(hào)通路[27]。早期研究表明，應(yīng)用紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶和依托泊苷治療 HER2/HER3 共表達(dá)的乳腺癌常會(huì)激活PI-3K/Akt，引起對(duì)化療藥的多藥耐藥。這一系列耐藥性的產(chǎn)生，歸因于該通路中 HER3 上調(diào)引起的生存素分泌增多。

4 靶向 HER3 受體的抗體類(lèi)藥物

由于 HER3 在多種腫瘤及其耐藥中扮演重要角色，因此 HER3 逐漸成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。目前，HER3 受體在腫瘤治療中的作用已經(jīng)引起人們的關(guān)注。全球范圍內(nèi)涌現(xiàn)出多種類(lèi)型針對(duì) HER3 的藥物，比如靶向 HER3 的單克隆抗體、同時(shí)靶向 HER3 和其他受體的雙特異性抗體及類(lèi)抗體形式的蛋白等。它們通過(guò)不同的機(jī)制干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括抑制配基的結(jié)合、抑制受體的二聚化、下調(diào)細(xì)胞表面的 HER3 和鎖定未活化的 HER3 構(gòu)象等。這些藥物多數(shù)處于臨床前研究階段，還有少數(shù)處于臨床研究階段，其中后者主要是針對(duì) HER3 的單特異性和雙特異性抗體，如表 1所示。

U3-1287（patritumab）為抗 HER3 單抗，其具體的臨床實(shí)施方案是與紫杉醇聯(lián)合用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，處于 III 期臨床階段。梅里麥克的 MM121、MM141和基因泰克的 MEHD7945A 處于 II 期臨床階段，MM121的臨床實(shí)施方案是與紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合，用于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的治療；與 MM121 不同的是，靶向 HER3 和 IGF-1 的雙特異性抗體 MM141 的臨床實(shí)施方案是與白蛋白結(jié)合型紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合用于血清高水平 IGF-1 的胰腺癌患者。處于 I 期臨床階段的抗 HER3抗體 LJM716 和靶向 HER3/EGFR 雙特異性抗體REGN1400 分別針對(duì)的腫瘤是 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌/結(jié)腸癌/頭頸部腫瘤。

表1 處于臨床研究階段的抗 HER3 抗體類(lèi)藥物

5 展望

作為近來(lái)比較熱門(mén)的靶點(diǎn)之一，HER3 受體與多種腫瘤有密切聯(lián)系。大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究證據(jù)表明，HER3在整個(gè) EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路和耐藥發(fā)生中起重要作用。盡管阻斷 HER3 受體能克服腫瘤細(xì)胞耐藥性，未來(lái)研究還應(yīng)考慮到 HER3 抗體耐藥性的產(chǎn)生，畢竟許多阻斷抗體信號(hào)通路的 EGFR 和 HER2 抗體在臨床出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。這說(shuō)明僅僅依靠阻斷性抗體，而不降低受體表達(dá)量，腫瘤細(xì)胞依賴(lài)自身復(fù)雜的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，可能最終都會(huì)激活其他信號(hào)通路。目前有多種處于臨床或臨床前階段的不同形式的 HER3抗體，通過(guò)將 HER3 抗體與其他靶向腫瘤的抗體和（或）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）組合也許能夠同時(shí)阻斷多個(gè)信號(hào)通路，從而獲得更大的臨床益處。

[1]Wang L,Yuan H,Li Y,et al.The role of HER3 in gastric cancer.Biomed Pharmacother,2014,68(6):809-812.

[2]Begnami MD,Fukuda E,Fregnani JH,et al.Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas:HER2 and HER3 are predictors of poor outcome.J Clin Oncol,2011,29(22):3030-3036.

[3]Hynes NE,Lane HA.ERBB receptors and cancer:the complexity of targeted inhibitors.Nat Rev Cancer,2005,5(5):341-354.

[4]Lakshmanan I,Seshacharyulu P,Haridas D,et al.Novel HER3/MUC4 oncogenic signaling aggravates the tumorigenic phenotypes of pancreatic cancer cells.Oncotarget,2015,6(25):21085-21099.

[5]Thomas G,Chardès T,Gaborit N,et al.HER3 as biomarker and therapeutic target in pancreatic cancer:new insights in pertuzumab therapy in preclinical models.Oncotarget,2014,5(16):7138-7148.

[6]Müller-Tidow C,Diederichs S,Bulk E,et al.Identification of metastasis-associated receptor tyrosine kinases in non-small cell lung cancer.Cancer Res,2005,65(5):1778-1782.

[7]Sithanandam G,Fornwald LW,Fields J,et al.Inactivation of ErbB3 by siRNA promotes apoptosis and attenuates growth and invasiveness of human lung adenocarcinoma cell line A549.Oncogene,2005,24(11):1847-1859.

[8]Zhou H,Liu L,Lee K,et al.Lung tumorigenesis associated with erb-B-2 and erb-B-3 overexpression in human erb-B-3 transgenic mice is enhanced by methylnitrosourea.Oncogene,2002,21(57):8732-8740.

[9]Berghoff AS,Bartsch R,Preusser M,et al.Co-overexpression of HER2/HER3 is a predictor of impaired survival in breast cancer patients.Breast,2014,23(5):637-643.

[10]Tanner B,Hasenclever D,Stern K,et al.ErbB-3 predicts survival in ovarian cancer.J Clin Oncol,2006,24(26):4317-4323.

[11]Sheng Q,Liu X,Fleming E,et al.An activated ErbB3/NRG1 autocrine loop supports in vivo proliferation in ovarian cancer cells.Cancer Cell,2010,17(3):298-310.

[12]Lédel F,Stenstedt K,Hallstr?m M,et al.HER3 expression in primary colorectal cancer including corresponding metastases in lymph node and liver.Acta Oncol,2015,54(4):480-486.

[13]Beji A,Horst D,Engel J,et al.Toward the prognostic significance and therapeutic potential of HER3 receptor tyrosine kinase in human colon cancer.Clin Cancer Res,2012,18(4):956-968.

[14]Kawakami H,Okamoto I,Yonesaka K,et al.The anti-HER3 antibody patritumab abrogates cetuximab resistance mediated by heregulin in colorectal cancer cells.Oncotarget,2014,5(23):11847-11856.

[15]Wheeler DL,Huang S,Kruser TJ,et al.Mechanisms of acquired resistance to cetuximab:role of HER (ErbB) family members.Oncogene,2008,27(28):3944-3956.

[16]Yonesaka K,Zejnullahu K,Okamoto I,et al.Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab.Sci Transl Med,2011,3(99):99ra86.

[17]Huang S,Li C,Armstrong EA,et al.Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation.Cancer Res,2013,73(2):824-833.

[18]Jacobsen HJ,Poulsen TT,Dahlman A,et al.Pan-HER,an antibody mixture simultaneously targeting EGFR,HER2,and HER3,effectively overcomes tumor heterogeneity and plasticity.Clin Cancer Res,2015,21(18):4110-4122.

[19]Li X,Duan Y,Qiao C,et al.Anti-HER3 monoclonal antibody inhibits acquired trastuzumab-resistant gynecologic cancers.Technol Cancer Res Treat,2016,15(4):573-582.

[20]Huang X,Gao L,Wang S,et al.Heterotrimerization of the growth factor receptors erbB2,erbB3,and insulin-like growth factor-i receptor in breast cancer cells resistant to herceptin.Cancer Res,2010,70(3):1204-1214.

[21]Nakata S,Tanaka H,Ito Y,et al.Deficient HER3 expression in poorly-differentiated colorectal cancer cells enhances gefitinib sensitivity.Int J Oncol,2014,45(4):1583-1593.

[22]Erjala K,Sundvall M,Junttila TT,et al.Signaling via ErbB2 and ErbB3 associates with resistance and epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification with sensitivity to EGFR inhibitor gefitinib in head and neck squamous cell carcinoma cells.Clin Cancer Res,2006,12(13):4103-4111.

[23]Engelman JA,Zejnullahu K,Mitsudomi T,et al.MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.Science,2007,316(5827):1039-1043.

[24]Mancini M,Gaborit N,Lindzen M,et al.Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer.Sci Signal,2015,8(379):ra53.

[25]Sartor AO.Progression of metastatic castrate-resistant prostate cancer:impact of therapeutic intervention in the post-docetaxel space.J Hematol Oncol,2011,4:18.

[26]Jathal MK,Chen L,Mudryj M,et al.Targeting ErbB3:the new RTK(id) on the prostate cancer block.Immunol Endocr Metab Agents Med Chem,2011,11(2):131-149.

[27]Bezler M,Hengstler JG,Ullrich A.Inhibition of doxorubicin-induced HER3-PI3K-AKT signalling enhances apoptosis of ovarian cancer cells.Mol Oncol,2012,6(5):516-529.

[28]Mukai H,Saeki T,Aogi K,et al.Patritumab plus trastuzumab and paclitaxel in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing metastatic breast cancer.Cancer Sci,2016,107(10):1465-1470.

[29]Wang D,Qian G,Zhang H,et al.HER3 targeting sensitizes HNSCC to cetuximab by reducing HER3 activity and HER2/HER3 dimerization:evidence from cell line and patient-derived xenograft models.Clin Cancer Res,2016,23(3):677-686.

[30]Fitzgerald JB,Johnson BW,Baum J,et al.MM-141,an IGF-IR-and ErbB3-directed bispecific antibody,overcomes network adaptations that limit activity of IGF-IR inhibitors.Mol Cancer Ther,2014,13(2):410-425.

[31]Jimeno A,Machiels JP,Wirth L,et al.Phase Ib study of duligotuzumab (MEHD7945A) plus cisplatin/5-fluorouracil or carboplatin/paclitaxel for first-line treatment of recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.Cancer,2016,122(24):3803-3811.

[32]Garner AP,Bialucha CU,Sprague ER,et al.An antibody that locks HER3 in the inactive conformation inhibits tumor growth driven by HER2 or neuregulin.Cancer Res,2013,73(19):6024-6035.

[33]Zhang L,Castanaro C,Luan B,et al.ERBB3/HER2 signaling promotes resistance to EGFR blockade in head and neck and colorectal cancer models.Mol Cancer Ther,2014,13(5):1345-1355.

“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2013ZX09103003-008、2014ZX09201042-003）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-013）

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

苗慶芳，Email：miaoqf@sina.com

2017-03-01

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.015