肌腱斷裂修補(bǔ)術(shù)后藥物預(yù)防腱周粘連的研究進(jìn)展

李鵬昊，劉舒云，郭全義

肌腱斷裂修補(bǔ)術(shù)后藥物預(yù)防腱周粘連的研究進(jìn)展

李鵬昊*，劉舒云*，郭全義

肌腱斷裂是一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)損傷，多是劇烈運(yùn)動(dòng)或是長(zhǎng)期的慢性勞損所致。其中，中年男性是主要的發(fā)病人群[1]。經(jīng)過(guò)正規(guī)的手術(shù)縫合修復(fù)，部分患者會(huì)出現(xiàn)感染、腱周粘連、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的運(yùn)動(dòng)功能[2]。二次手術(shù)也給患者帶來(lái)巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力。

為了消除腱周粘連，臨床上應(yīng)用康復(fù)理療減輕水腫和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肌腱的愈合，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能；實(shí)驗(yàn)證明部分抗炎、抗腫瘤和抗纖維化的藥物具有預(yù)防粘連的效果。其中，一些藥物是通過(guò)干預(yù)相關(guān)基因的表達(dá)水平。隨著粘連發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肌腱周圍組織成纖維細(xì)胞以及肌腱內(nèi)部肌腱細(xì)胞均參與腱周粘連的形成[3]，物理屏障隔離肌腱和腱周組織的方法遂得到發(fā)展。其中，天然成分和可降解高分子合成材料應(yīng)用最廣。在材料中附加藥物、細(xì)胞因子，或是多種有生物活性的材料結(jié)合，既可以強(qiáng)化預(yù)防粘連的效果，又能促進(jìn)肌腱的愈合。

隨著臨床和深入研究的需要，本文就近幾年肌腱斷裂修補(bǔ)術(shù)后藥物預(yù)防粘連方法的臨床報(bào)道和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 腱周粘連發(fā)生的機(jī)制和應(yīng)對(duì)策略

1.1 腱周粘連的發(fā)生機(jī)制

在肌腱斷裂后，其自身就會(huì)啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程，而手術(shù)修復(fù)僅僅起到連接的作用，加快修復(fù)的進(jìn)程。在肌腱修復(fù)過(guò)程中，外源性修復(fù)和內(nèi)源性修復(fù)同時(shí)進(jìn)行[4]。外源性修復(fù)是指當(dāng)肌腱損傷后，腱周組織中的成纖維細(xì)胞變得活躍，逐漸聚集并合成分泌細(xì)胞外基質(zhì)，主要是 I 型膠原和黏多糖（GAGs），黏附在斷裂的肌腱周圍發(fā)生纖維化，并進(jìn)一步形成瘢痕。瘢痕較脆，其走形雜亂而又缺少血供，很容易再次斷裂。內(nèi)源性修復(fù)是指斷裂處的肌腱細(xì)胞活躍，加速合成分泌肌腱主要成分（I 型膠原），其走行方向順著受力方向，構(gòu)成致密的新生肌腱。但由于肌腱內(nèi)源性修復(fù)依靠血供[5]，而肌腱屬于缺乏血供的組織，在肌腱損傷時(shí)也可能發(fā)生血管的斷裂，所以內(nèi)源性修復(fù)明顯弱于外源性修復(fù)而形成腱周粘連，再加上炎癥和血腫，更提高了腱周粘連的發(fā)生率。

1.2 腱周粘連的應(yīng)對(duì)策略

⑴由于腱周粘連與局部炎癥、水腫以及成纖維細(xì)胞的活動(dòng)有關(guān)，抗炎藥物可以抑制局部炎癥，抗腫瘤藥物和抗纖維化藥物可以抑制成纖維細(xì)胞的聚集、增殖和合成分泌過(guò)程。隨著藥物作用機(jī)制的研究，部分藥物通過(guò)上調(diào)/下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)水平和細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到靶向治療的目的，極大地避免了并發(fā)癥的發(fā)生，提高了藥物療效。

⑵藥物直接通過(guò)注射給藥，由于缺少載體，藥物在病灶局部的存在時(shí)間過(guò)短；局部的高濃度藥量，也會(huì)導(dǎo)致副作用。隨著物理屏障隔離肌腱和腱周組織的方法受到廣泛認(rèn)可，藥物加載于其中成為新興的研究領(lǐng)域。在這些載體中，電紡膜和水凝膠應(yīng)用最廣，也顯示出持續(xù)緩釋藥物的良好性能。

2 抑制腱周粘連的藥物

預(yù)防腱周粘連的研究開(kāi)始于一個(gè)世紀(jì)前，但到了 20 世紀(jì) 50 年代，藥物才開(kāi)始用于此領(lǐng)域。例如：可的松，一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，也是一種甾體抗炎藥；異丙嗪，具有抗組胺的作用，而組胺可以通過(guò)傷口釋放而導(dǎo)致感染；膠原合成抑制劑，如 D-青霉胺和氨基丙腈等，可以抑制纖維化的形成[6]。當(dāng)時(shí)應(yīng)用的藥物，缺乏特異性，不僅不能起到良好的效果，由于在局部大量聚集，還會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。如今，用于預(yù)防腱周粘連的藥物大致可分為抗炎藥、抗腫瘤藥和抗纖維化藥三類。

2.1 抗炎藥

⑴吲哚美辛：吲哚美辛是一種非甾體抗炎藥。Szabo 和Younger[7]在兔第二趾屈肌腱斷裂縫合修復(fù)前兩個(gè)小時(shí)注射吲哚美辛到肌腱周圍，4 周后粘連情況明顯優(yōu)于注射生理鹽水的對(duì)照組，肌腱和相關(guān)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)范圍更廣。由于吲哚美辛是一種常見(jiàn)的鎮(zhèn)痛藥，也可以減緩炎癥反應(yīng)，對(duì)腱周粘連會(huì)起到一定的抑制作用。

⑵倍他米松：倍他米松是一種糖皮質(zhì)激素，雖然可以減弱炎癥反應(yīng)和細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的影響，但是也可誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生。Tatari 等[8]報(bào)道注射倍他米松到兔的健康跟腱周圍，30 d 后卻引發(fā)了強(qiáng)烈的粘連。所以在應(yīng)用激素時(shí)，多配合使用抗生素，且要密切觀察炎癥情況，適當(dāng)減藥或是停藥。

⑶布洛芬：布洛芬是一種非特異性的非甾體抗炎藥，主要用于各種關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。它可以同時(shí)抑制環(huán)氧合酶-1（COX-1）和環(huán)氧合酶-2（COX-2），從而抑制花生四烯酸代謝成前列腺素，起到解熱鎮(zhèn)痛、抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展的作用。Tan 等[9]發(fā)現(xiàn)在兔的深屈腱修復(fù)區(qū)持續(xù)注射布洛芬、羅非考昔和安慰劑 27 d，發(fā)現(xiàn) 12 周后布洛芬組的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)范圍最佳，羅非考昔組其次。推斷是布洛芬同時(shí)抑制COX-1 和 COX-2，預(yù)防粘連的效果要強(qiáng)于單純抑制 COX-2的羅非考昔。

⑷塞來(lái)昔布：塞來(lái)昔布是一種特異性 COX-2 抑制劑，主要用于減緩關(guān)節(jié)腫痛和全身的急性疼痛。由于它并不抑制COX-1，副作用要比布洛芬小很多。同樣，它可以抑制前列腺素的生成，從而起到消炎鎮(zhèn)痛的作用。Jiang 等[10]還發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布可以通過(guò)抑制 ERK1/2 和 SMAD2/3 的磷酸化，從而減弱成纖維細(xì)胞合成分泌 I 型膠原和增殖，達(dá)到預(yù)防腱周粘連的作用。而 Dolkart 等[11]通過(guò)兔肩袖修復(fù)后注射單純阿托伐他汀、單純?nèi)麃?lái)昔布和兩者混合液，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀通過(guò) EP4 信號(hào)的介導(dǎo)，增強(qiáng) COX-2 活動(dòng)和 PGE2 信號(hào)自分泌/旁分泌，從而促進(jìn)肌腱細(xì)胞的增殖、遷移和黏附，塞來(lái)昔布無(wú)促進(jìn)肌腱愈合的功能。

⑸甲氧萘丙酸鈉鹽：甲氧萘丙酸鈉鹽是一種非甾體抗炎藥，通過(guò)抑制前列腺素合成酶起到消炎鎮(zhèn)痛的作用。其緩釋制劑可長(zhǎng)效給藥，維持局部藥物濃度，副作用較小，但效果顯著。Lui 等[12]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲氧萘丙酸鈉鹽細(xì)胞毒性小，但缺少抗腱周粘連體內(nèi)試驗(yàn)的證據(jù)。

2.2 抗腫瘤藥

⑴5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過(guò)阻斷胸苷酸合成酶促進(jìn)脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾 DNA 的合成。Duci 等[13]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶不但具有抗腫瘤的作用，通過(guò)直接局部注射，還可以抑制腱周粘連的發(fā)生。盛加根等[14]發(fā)現(xiàn)在雞第三趾屈肌腱離斷前，在其周圍注射 5-氟尿嘧啶，離斷后注射 bFGF，肌腱的運(yùn)動(dòng)范圍、滑動(dòng)能力比單純注射 bFGF 更佳。而且，兩組的肌腱抗拉力試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有明顯區(qū)別。這證明 5-氟尿嘧啶只干擾腱周成纖維細(xì)胞的增殖，并沒(méi)有明顯抑制肌腱細(xì)胞的活動(dòng)。

⑵甘露糖-6-磷酸：甘露糖-6-磷酸是一個(gè)在免疫系統(tǒng)中與凝集素結(jié)合的分子，它可以占據(jù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）來(lái)抑制 TGF-β1 的功能，從而阻礙成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集和膠原的合成分泌[15]。

⑶絲裂霉素 C：絲裂霉素 C 是從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素，通過(guò)上調(diào) Bax 基因，從而抑制 Bcl2 的作用，使細(xì)胞的 DNA 解聚，同時(shí)阻礙DNA 的復(fù)制[16]。

2.3 抗纖維化藥

⑴抑肽酶：抑肽酶，又名胰蛋白酶抑制劑，阻止胰臟中胰蛋白酶原的自身激活和纖溶酶原等活性蛋白酶原的激活。抑肽酶直接注射多用于預(yù)防腹腔手術(shù)后腸粘連，機(jī)制還不明確，可能與抑制炎癥因子有關(guān)。Komurcu 等[17]報(bào)道，抑肽酶還可抑制兔深屈腱術(shù)后粘連。

⑵銀離子：銀離子通過(guò)改變細(xì)胞呼吸方式來(lái)抑制能量來(lái)源，并且阻礙雙鏈 DNA 的合成，起到明顯的抗纖維化和抗微生物的雙重作用。銀離子可以抑制 G+和 G-細(xì)菌的生長(zhǎng)，對(duì)抗炎癥效果很好[18]。銀離子也對(duì)預(yù)防腱周粘連起到較好的效果，且無(wú)不良反應(yīng)[19]。

3 預(yù)防腱周粘連藥物的緩釋載體

直接在肌腱周圍注射藥物，由于局部藥物濃度過(guò)高，容易引起藥物的毒理作用；且藥物容易流失，起不到應(yīng)有的效果，更可能對(duì)正常部位造成副作用；缺少載體，藥物呈一過(guò)性起效，不能達(dá)到緩釋效果。為了解決以上的問(wèn)題，緩釋載體成為近期研究的熱點(diǎn)。緩釋載體需要具備以下的特點(diǎn)：①生物相容性，在體內(nèi)不引起炎癥、免疫反應(yīng)等不良作用；②可降解性，藥物隨著載體的降解而緩釋，降解產(chǎn)物無(wú)毒且可吸收；③靶向性，直接接觸肌腱斷端，且不會(huì)移位；④穩(wěn)定性，能穩(wěn)定存在，直到藥物達(dá)到預(yù)防腱周粘連的效果。以上，簡(jiǎn)稱“四性”。如今，預(yù)防腱周粘連常用的藥物載體有電紡膜和水凝膠兩種。

3.1 電紡膜

電紡時(shí)，噴射裝置中的聚合物溶液或熔融液在外加電場(chǎng)作用下，受到與表面張力反向的電場(chǎng)力，噴嘴處液滴被拉長(zhǎng)為錐狀，即泰勒錐。當(dāng)施加的電場(chǎng)力大于表面張力，液滴將從泰勒錐中噴出。噴射流在高電場(chǎng)的作用下發(fā)生不規(guī)則性螺旋運(yùn)動(dòng)，同時(shí)，噴射流被迅速拉細(xì)，溶劑也迅速揮發(fā)，最終形成直徑在納米級(jí)或微米級(jí)的纖維，并隨機(jī)散落在收集裝置上，形成無(wú)紡布。

所有的高分子材料均可以電紡，將藥物混合進(jìn)高分子材料溶液中一起電紡，藥物加載于纖維絲中。基于這個(gè)理論，從 2013 年起，許多研究得以展開(kāi)，具體如表 1 所示。

表1 藥物載體應(yīng)用實(shí)例

聚左旋乳酸（PLLA）和聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PELA）由于具有上述的“四性”，是臨床和實(shí)驗(yàn)中常用的醫(yī)用高分子材料，也最早用于藥物載體來(lái)預(yù)防肌腱術(shù)后粘連。在2013 年，Liu 等[20]分別把 0.04、0.08 和 0.12 g 銀微粒混合在 1 g 的 PLLA 一起電紡。各組銀微粒完全加載在 1 μm左右的 PLLA 纖維絲中。藥物釋放實(shí)驗(yàn)中，前兩天，銀微粒爆發(fā)性釋放，之后 10 d 穩(wěn)定持續(xù)地釋放，直到第 20 天，銀微粒接近完全釋放。人體肌腱的修復(fù)分為 3 個(gè)周期，一般需要 21 d。銀微粒恰好滿足時(shí)間的條件。PLLA 本身作為物理屏障會(huì)阻礙腱周組織的粘連，但隨著自身的降解，PLLA對(duì)機(jī)體影響較小，只是降解產(chǎn)物會(huì)造成 pH 值降低，但由于劑量小，且降解速率慢，對(duì)人體影響較小。再者，由于 PLLA降解需要一定時(shí)間，可以保證藥物穩(wěn)定在肌腱周圍緩慢持續(xù)釋放，達(dá)到緩釋的效果，也減少了副作用的產(chǎn)生。為了防止過(guò)多銀微粒的毒性影響臨床應(yīng)用，Chen 等[22]用布洛芬替代部分銀微粒后，體外抗粘連和抗細(xì)菌感染效果同樣良好。

Liu 等[21]還用 0.02、0.06 和 0.10 g 布洛芬混合在 1 g的 PELA 中，體外抗粘連結(jié)果良好，布洛芬的釋放情況與上述試驗(yàn)情況相近。通過(guò)檢測(cè)，加載布洛芬的纖維膜可以良好預(yù)防雞趾深屈肌腱術(shù)后粘連，效果強(qiáng)于單純 PELA 組，更強(qiáng)于未處理組。

近期，PCL 由于成絲性能佳，降解產(chǎn)物只有水和 CO2，對(duì)機(jī)體影響更小等優(yōu)點(diǎn)，成為預(yù)防腱周粘連研究的重點(diǎn)。腱鞘分為兩層，外面是纖維層，致密堅(jiān)韌；內(nèi)面是分泌層，為肌腱提供營(yíng)養(yǎng)。Chen 等[19]用電紡銀納米粒子加載 PCL 作為外膜，HA 作為內(nèi)膜，合成了人工腱鞘。通過(guò)對(duì)雞趾深屈肌腱的實(shí)驗(yàn)研究，該腱鞘不但可以起到良好的抑制粘連的效果，還可以促進(jìn)肌腱的內(nèi)源性愈合。

3.2 水凝膠

水凝膠是以水為分散介質(zhì)的凝膠。高分子聚合物的親水殘基與水分子結(jié)合，將水分子連接在網(wǎng)狀內(nèi)部，而疏水殘基遇水膨脹，形成一種具有一定形狀、大小可控的高分子網(wǎng)絡(luò)體系。

水凝膠加載藥物預(yù)防肌腱術(shù)后發(fā)生腱周粘連的試驗(yàn)才剛剛興起。在 2015 年，Zhao 等[16]報(bào)道，將透明質(zhì)酸加入水中，制成 1% 質(zhì)量分?jǐn)?shù)的水凝膠。再混入一定量的水溶性絲裂霉素 C，藥物成功加載到水凝膠網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部。將加載藥物的水凝膠與 PLLA 溶液混合電紡，由于水凝膠對(duì)水溶性藥物的包裹作用，藥物釋放更緩慢持久，沒(méi)有爆發(fā)性的釋放過(guò)程，對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的副作用更小，所得的電紡膜成功預(yù)防了兔趾深屈肌腱術(shù)后的粘連。

3.3 天然材料藥物載體

天然材料具有無(wú)毒、可降解和生物相容性良好的特點(diǎn)，適合細(xì)胞的增殖和新陳代謝，也不會(huì)引起免疫排斥反應(yīng)或急性炎癥反應(yīng)，在臨床有廣泛的應(yīng)用。但是，天然材料的力學(xué)性質(zhì)較弱，通過(guò)與其他材料結(jié)合，可以提高其抗壓抗磨的性能。

⑴明膠：明膠是由動(dòng)物皮膚、骨、腱膜等結(jié)締組織中的膠原部分降解而成的白色或淡黃色的半透明、微帶光澤的薄片或粉粒，在醫(yī)療上多用作膠囊來(lái)包裹藥物。Karaaltin 等[25]用 10 mm×20 mm×1 mm 的明膠塊加載 5-氟尿嘧啶，發(fā)現(xiàn)隨著明膠塊的緩慢降解，在體外 3 d 左右才開(kāi)始緩慢釋放 5-氟尿嘧啶，且無(wú)爆發(fā)性的釋放過(guò)程。將含有不同濃度5-氟尿嘧啶的明膠塊放在同樣方法斷裂并修復(fù)的雞趾深屈肌腱下方，發(fā)現(xiàn)低濃度（10 mg）5-氟尿嘧啶組的腱周粘連情況較沒(méi)加載藥物的明膠塊組以及空白對(duì)照組好的多，而隨著藥物濃度上升，腱周粘連的情況反而加重。

⑵透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是一種具有氨基葡萄糖結(jié)構(gòu)的大分子多糖，主要由間質(zhì)細(xì)胞合成。透明質(zhì)酸主要存在于結(jié)締組織、皮膚、關(guān)節(jié)液、軟骨及玻璃體液等部位，構(gòu)成該部位的組織基質(zhì)。Miller 等[26]用 2% 透明質(zhì)酸的 PBS 凝膠加載甲苯酰吡啶乙酸鈉或甲氧萘丙酸鈉兩種非甾體抗炎藥，發(fā)現(xiàn)這種凝膠可以均勻分布在肌腱周圍并有效預(yù)防粘連的發(fā)生。

⑶生物蛋白膠：生物蛋白膠由主體膠（纖維蛋白原濃縮液）及其溶解液、激化劑（凝血酶）及鈣離子溶液，和混合稀釋主體膠與激化劑的器械三部分組成，生物蛋白膠可以封閉膜性組織的創(chuàng)面，減少滲出及炎性反應(yīng)，促進(jìn)再生與修復(fù)，并防止粘連。張志敏等[27]利用生物蛋白膠加載 TGF-β1 抗體（TGF-β 家族是肌腱損傷后粘連、瘢痕形成的關(guān)鍵因子）預(yù)防雞趾深屈腱術(shù)后粘連，效果良好。

⑷殼聚糖：殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過(guò)脫乙酰作用得到的。殼聚糖具有滅菌、促進(jìn)血液凝固、促進(jìn)傷口愈合、吸收傷口滲出物的作用。同時(shí)，殼聚糖能被生物體內(nèi)的溶菌酶降解，可以用作藥物的緩釋載體。Karthikeyan 等[28]通過(guò)浸泡將銀納米粒子加載到殼聚糖內(nèi)，再將含有藥物的殼聚糖均勻涂抹到蠶絲纖維的表面。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，被加載了銀納米粒子的殼聚糖改良后的蠶絲纖維有良好的抗炎效果，熱穩(wěn)定性也有所提高。預(yù)計(jì)這種改良后的蠶絲纖維可以用于肌腱的修復(fù)。張秀菊等[29]通過(guò)乳化交聯(lián)法成功制備了加載有頭孢拉定的殼聚糖微球，該微球具有消炎、抗粘連和促愈合的功能，在肌腱的修復(fù)方面也存在潛在的應(yīng)用價(jià)值。

4 問(wèn)題與展望

雖然目前許多藥物經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，證明它們存在預(yù)防腱周粘連的效果，且加載于載體后，可實(shí)現(xiàn)藥物在病灶持續(xù)緩釋，但仍然存在以下不足：①肌腱修復(fù)后腱周粘連的發(fā)生機(jī)制，主要是相關(guān)的基因調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還不明確，缺乏藥物的準(zhǔn)確有效的靶點(diǎn)。②藥物載體還不能控制藥物釋放的速率，甚至是單純的勻速緩釋，釋放過(guò)程多呈現(xiàn)“爆發(fā)-平穩(wěn)-終止”的趨勢(shì)。③藥物載體降解速率慢，未能在肌腱修復(fù)后完全降解，也存在部分降解后移位的可能性。因此可用于臨床預(yù)防肌腱修復(fù)后腱周粘連發(fā)生，藥效更好、副作用少、靶向治療的藥物還有待探索和開(kāi)發(fā)。藥物與載體之間的相互作用力還需提高，使得藥物可以完全隨著載體的降解而勻速釋放。再者，使用光敏性、熱敏性等新型材料作為載體，醫(yī)者提供體內(nèi)外刺激來(lái)控制其降解，進(jìn)而達(dá)到藥物控釋的效果。另外，天然成分降解速率快，且生物相容性更好。在載體中加入天然成分，載體總體的降解時(shí)間將大大縮短，載體實(shí)現(xiàn)快降解、零殘留?？傊?，在實(shí)現(xiàn)靶向藥物持續(xù)可控緩釋，有效預(yù)防肌腱修復(fù)后發(fā)生腱周粘連的研究中，機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（21134004）；國(guó)家高科技研究發(fā)展計(jì)劃（863 計(jì)劃）（2012AA020502、2015AA020303）；骨科再生醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2016年度科技創(chuàng)新基地培育和發(fā)展項(xiàng)目子專項(xiàng)項(xiàng)目（Z161100005016059）

300071 天津，南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院（李鵬昊）；100853 北京，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院骨科研究所骨科再生醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/全軍骨科戰(zhàn)創(chuàng)傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（劉舒云、郭全義）

郭全義，Email：doctorguo_301@163.com

2017-01-06

*同為第一作者

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.011