外泌體在寄生原蟲中的研究進(jìn)展

李佳祺，楊 娜，尹德琦，李承桓，陳俊楠，趙 琳，王欣欣，孫琬琳，姜 寧

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

外泌體在寄生原蟲中的研究進(jìn)展

李佳祺，楊 娜，尹德琦，李承桓，陳俊楠，趙 琳，王欣欣，孫琬琳，姜 寧*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

外泌體(exosomes)是由多種細(xì)胞分泌的囊狀小體，內(nèi)含大量的蛋白質(zhì)、RNA和脂類等重要物質(zhì)，在細(xì)胞間物質(zhì)與信息的傳遞中起著重要作用。目前，對于外泌體的研究主要集中在腫瘤診斷和治療等方面，而對于寄生蟲領(lǐng)域外泌體的研究則剛剛起步。已有研究證明，寄生蟲可利用外泌體作為細(xì)胞間通訊和與宿主聯(lián)系的工具，通過多種機(jī)制產(chǎn)生外泌體，廣泛傳遞其自身分子，調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)；還會利用外泌體相互轉(zhuǎn)移傳遞毒力因子、藥物抗性基因和分化因子，對疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。論文主要對外泌體在感染人類的多種寄生性原蟲中的研究進(jìn)展做一綜述，為外泌體在寄生蟲領(lǐng)域的研究提供新的思路。

外泌體；寄生蟲；宿主；相互作用機(jī)制

1983年，Eberhard G T從體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞培養(yǎng)液上清中發(fā)現(xiàn)一種具有膜結(jié)構(gòu)的小囊泡，將其命名為外泌體。起初外泌體并未引起人們的重視，一直被視為是細(xì)胞外排的“垃圾”。但最近數(shù)年，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)外泌體所富含的“貨物”有著重要的生物學(xué)意義。2013年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎授予了美國科學(xué)家James E Rothman和Randy W Schekman以及德國科學(xué)家Thomas C Südhof，以表彰這三位科學(xué)家在細(xì)胞囊泡運輸調(diào)控機(jī)制中所做出的杰出貢獻(xiàn)。近幾年，外泌體在哺乳動物和其他真核生物領(lǐng)域中的研究迅速擴(kuò)散，但在寄生蟲學(xué)領(lǐng)域的研究卻剛剛起步。

最近的研究已經(jīng)在動物模型、人宿主和昆蟲載體中以及在體外和體內(nèi)試驗中觀察到寄生蟲產(chǎn)生外泌體；許多致病性原生動物寄生蟲包括瘧原蟲、陰道毛滴蟲、錐蟲類和利什曼原蟲類等，均可產(chǎn)生外泌體，并利用外泌體與宿主相互作用，在寄生蟲之間轉(zhuǎn)移傳遞毒力因子、藥物抗性基因和分化因子，對寄生蟲的發(fā)育進(jìn)程，疾病進(jìn)展以及宿主均產(chǎn)生重要的影響。

1 外泌體與胞外囊泡

外泌體(exosomes)是由細(xì)胞內(nèi)的多泡體(MVB)與細(xì)胞膜融合釋放到細(xì)胞外的囊泡狀小體，直徑約為30 nm～100 nm之間，具有典型的脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)。外泌體組成與其來源有關(guān)，但一般而言，外泌體都會含有以下幾種物質(zhì)： MHCⅠ類或Ⅱ類分子、熱應(yīng)激蛋白(Hsp)、四跨膜蛋白、整合素、細(xì)胞骨架蛋白以及一些生物酶類[1]。外泌體可存在于細(xì)胞培養(yǎng)上清液、血清、血漿、唾液、尿液、羊水和惡性腹水以及其他生物體液中；其中富含有母細(xì)胞的多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA和RNA等重要信息，在細(xì)胞-細(xì)胞間進(jìn)行物質(zhì)以及信息的傳遞中起到重要作用。 胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是指從細(xì)胞膜表面脫落或是由細(xì)胞分泌的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡狀小體，直徑在40 nm～1 000 nm之間。根據(jù)來源不同，EVs主要可以分為兩大類，即外泌體(exosomes)和核外顆粒體(ectosomes)。前者起源于多泡體(MVB)，后者則通過細(xì)胞膜出芽產(chǎn)生，兩者都可被稱作EVs[2]。

2 外泌體與陰道毛滴蟲

陰道毛滴蟲屬后滴門，是一種泌尿生殖道寄生蟲，寄生于男性和女性泌尿生殖道的上皮細(xì)胞，是人類最常見的非病毒性性傳染病的病原[3]。Twu O等[4]通過熒光顯微鏡觀察陰道細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)陰道毛滴蟲會產(chǎn)生大的MVB結(jié)構(gòu)分泌EVs，分泌的EVs對陰道毛滴蟲的黏附性和致病機(jī)制有重要作用。

2.1 黏附性

Szempruch A J等[5]發(fā)現(xiàn)源自陰道毛滴蟲的EVs與哺乳動物的EVs共享物理特性，包括大小、密度和蛋白質(zhì)組成。將具有低黏附性的陰道毛滴蟲G3株與來自其他陰道毛滴蟲分離株純化的EVs短期共育，結(jié)果顯示，G3株對外宮頸細(xì)胞的黏附性增強(qiáng)；添加從具有的優(yōu)勢黏附性寄生蟲中純化的EVs到男性前列腺上皮細(xì)胞或女性外宮頸細(xì)胞，結(jié)果表明，這種優(yōu)勢表型轉(zhuǎn)移到了G3株寄生蟲，這意味著陰道毛滴蟲混合種群可能在男性和女性宿主中存活。

2.2 促炎細(xì)胞因子

陰道毛滴蟲分泌的EVs通過與宿主外宮頸細(xì)胞膜融合進(jìn)行相互作用，使裝載的脂類和蛋白轉(zhuǎn)移進(jìn)入宿主細(xì)胞[5]。EVs在與外宮頸細(xì)胞相互作用時會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-8的分泌，但隨后若用陰道毛滴蟲感染卻顯示IL-8反應(yīng)總體表現(xiàn)抑制，并未引起強(qiáng)烈的早期免疫應(yīng)答。因此，EVs在宿主的免疫調(diào)節(jié)中具有一定作用，有助于陰道毛滴蟲的存活。

3 外泌體與瘧原蟲

瘧原蟲屬頂復(fù)門，寄生于宿主紅細(xì)胞內(nèi)，是引起人類瘧原蟲病的病原體。引起人類感染瘧疾最常見的蟲株為惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲和三日瘧原蟲。大部分體外試驗集中在生命周期中的紅內(nèi)期，觀察到EVs在以上提到的所有種類瘧原蟲中都存在。

3.1 抗藥性和性分化

瘧原蟲可以改變紅細(xì)胞產(chǎn)生EVs的質(zhì)量和組成，在EVs中摻入瘧原蟲的蛋白、脂質(zhì)和核酸，包括抗藥基因[6]。Regev-Rudzki N等[7]研究發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲通過EVs向敏感性寄生蟲轉(zhuǎn)移游離DNA來傳遞抗藥性，并推測這種機(jī)制有助于瘧原蟲在人類感染期間轉(zhuǎn)移耐藥性。惡性瘧原蟲PfPTP2蛋白會使被感染紅細(xì)胞的膜表面產(chǎn)生芽的結(jié)構(gòu)，減少PfPTP2蛋白的表達(dá)量會使釋放的EVs數(shù)量和惡性瘧原蟲轉(zhuǎn)移耐藥性的能力大幅度降低。此外，Mantel P Y等[8]發(fā)現(xiàn)蟲體未破出紅細(xì)胞前，在其性成熟和分化的期間，EVs的釋放水平會顯著的增加，通過體外試驗進(jìn)一步研究，用純化的EVs刺激無性期的惡性瘧原蟲分化為配子即有感染蚊子能力的蟲體，結(jié)果表明EVs在惡性瘧原蟲的分化中具有作用，改變EVs體內(nèi)分泌的水平會直接影響惡性瘧原蟲感染蚊子的效率。

3.2 免疫激活

在被瘧原蟲感染的人和鼠中，可檢測到其體內(nèi)循環(huán)的紅細(xì)胞和其他類型細(xì)胞的EVs總數(shù)明顯增加，發(fā)現(xiàn)在感染期間人和動物患病的嚴(yán)重性也與EVs的增加量密切相關(guān)。Martin-Jaular L等[9]用從表現(xiàn)出很強(qiáng)的網(wǎng)織紅細(xì)胞嗜性的約氏瘧原蟲株分離的EVs轉(zhuǎn)染其他瘧原蟲株，可以增強(qiáng)其他蟲株的網(wǎng)織紅細(xì)胞嗜性，試驗表明，EVs對瘧原蟲的細(xì)胞型嗜性是重要的。Marcilla A等[10-12]使用嚙齒動物瘧疾模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示EVs具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，其經(jīng)常導(dǎo)致促炎性反應(yīng)。從感染伯氏瘧原蟲腦型瘧疾的小鼠中分離的EVs培養(yǎng)巨噬細(xì)胞，會活化巨噬細(xì)胞使其增加腫瘤壞死因子(TNF)的分泌和TNF受體超家族蛋白CD40的表達(dá)。Mantel P Y等[8]通過體外試驗進(jìn)一步驗證，從體外感染惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞中分離的EVs，刺激從人外周血分離的單核細(xì)胞，結(jié)果顯示炎癥反應(yīng)標(biāo)志物CD40、CD54和CD86出現(xiàn)上調(diào)和CD163下調(diào)，這些EVs還刺激并激活人巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-12和IL-1β。這些試驗證明在瘧原蟲在感染宿主期間產(chǎn)生的EVs可激活炎癥反應(yīng)，并廣泛調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。

4 外泌體與克氏錐蟲、布氏錐蟲、利什曼原蟲

錐蟲與利什曼原蟲為一類附有鞭毛的原蟲，人類以及一些動物發(fā)生的嚴(yán)重疾病，如非洲昏睡病(布氏錐蟲)、南美錐蟲病(克氏錐蟲)、利什曼病(利什曼原蟲)等病，均由該類寄生蟲引起[13]。所有這些動質(zhì)體都以昆蟲為載體傳遞到哺乳動物宿主，在宿主體內(nèi)進(jìn)行其生命周期中的一系列分化步驟。某種程度上講，動質(zhì)體的EVs是研究的最為透徹的寄生蟲外泌體。

4.1 毒性和發(fā)展

Szempruch A J等[14]揭示出錐蟲可通過鞭毛膜出芽以及延伸形成動態(tài)膜納米管來形成EVs。這些EVs攜帶有特定的鞭毛膜蛋白，同時包含了一些與抗性作用相關(guān)的蛋白質(zhì)，還有在宿主體內(nèi)發(fā)揮毒力作用相關(guān)的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，EVs能在寄生蟲之間，也能在與宿主細(xì)胞之間傳輸毒力因子，這導(dǎo)致了非洲錐蟲病的復(fù)雜性。此研究揭示出非洲錐蟲病發(fā)病的重要機(jī)制，為如何治療該疾病提供了一個新的思路。布氏錐蟲蟲株不感染人類，并且容易被人血清中靈長類特異性先天免疫分子[稱為錐蟲溶解因子(TLF)]殺死。但亞種羅得西亞錐蟲已經(jīng)通過表達(dá)血清抗性相關(guān)蛋白(SRA)發(fā)展了對TLF的抗性機(jī)制，它可以結(jié)合TLF使寄生蟲能夠在靈長類動物宿主中持續(xù)存在[15]。Truc P等[16]將兩種蟲株共培養(yǎng)并將從表達(dá)SRA蛋白的亞種蟲株中提取的EVs直接添加給布氏錐蟲，隨后布氏錐蟲表現(xiàn)出對TLF的抗性，這些數(shù)據(jù)可能解釋人類混合錐蟲感染的報告。布氏錐蟲在血流中呈現(xiàn)密度依賴性分化，Mugnier M R等[17]證明EVs在此過程中具有作用。當(dāng)在轉(zhuǎn)運孔中生長時，通過交換在400 nm膜上擴(kuò)散的培養(yǎng)基，布氏錐蟲可以實現(xiàn)更大的培養(yǎng)密度[18]。這表明EVs通過膜的擴(kuò)散時會降低EV的濃度，因此也降低它們對分化的任何刺激效應(yīng)。

克氏錐蟲通過MVB來源和在細(xì)胞膜表面出芽脫落分泌EVs。早期的克氏錐蟲分泌蛋白組學(xué)工作表明被釋放的含有EVs黏蛋白。近期，Garcia-Silva M R和Bayer-Santos E等[19-20]對克氏錐蟲EVs的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示其中富含免疫原性蛋白質(zhì)，并且進(jìn)一步分級檢測到tRNA衍生的小RNA(tsRNA)的存在，這種小RNA與其他生物體中的小干擾RNA(siRNA)具有相似的功能。類似地，從相關(guān)的動質(zhì)體杜氏利什曼原蟲和巴西利亞利什曼原蟲的純化的EVs也顯示tsRNA的富集，雖然他們在利什曼原蟲屬中的作用尚不明確[21]。SRNAs通過EVs的轉(zhuǎn)移改變寄生蟲群體在感染和應(yīng)激反應(yīng)情況。

4.2 病理學(xué)、免疫調(diào)節(jié)和宿主代謝

布氏錐蟲的分泌到組織中EVs的差異可以直接影響疾病進(jìn)展和免疫應(yīng)答。Szempruch A J等[14]試驗表明，血液中布氏錐蟲納米管衍生的EVs與宿主紅細(xì)胞膜融合，融合由EVs表面上的未確定的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，融合導(dǎo)致脂類和寄生蟲特異性抗原(包括免疫原性變體表面糖蛋白(VSG))轉(zhuǎn)移到紅細(xì)胞表面，這種相互作用也改變紅細(xì)胞膜的物理性質(zhì)，并且可以引起肝和脾中的巨噬細(xì)胞清除受感染的紅細(xì)胞。非靈長類哺乳動物感染克氏錐蟲會引起貧血，并常常導(dǎo)致宿主死亡[22]。當(dāng)用純化的布氏錐蟲的EVs體處理紅細(xì)胞，將處理好的紅細(xì)胞注射到小鼠中時，它們被快速清除，并且EVs的注射導(dǎo)致兩種不同的小鼠品系的貧血，分析原因，在感染布氏錐蟲期間觀察到的嚴(yán)重貧血可能是由于EVs對紅細(xì)胞生化特性的重塑造成的。

克氏錐蟲分泌的EVs蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示其富含宿主與寄生蟲相互作用、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號相關(guān)的蛋白質(zhì)[23]。Nogueira P等[24]證明來自克氏錐蟲的EVs具有一些寄生蟲菌株特異性，會導(dǎo)致脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和促炎細(xì)胞因子TNF，干擾素-γ(IFNγ)和IL-6。Martins N O等[25]發(fā)現(xiàn)在體外產(chǎn)生的克氏錐蟲EVs包含TcSMP(一類稱為克氏錐蟲表面膜蛋白的抗原)，純化的TcSMP通過改變宿主細(xì)胞中的鈣信號，抑制寄生蟲侵入宿主細(xì)胞，并且EVs可以局部分散TcSMP以限制與高寄生物負(fù)荷的位點緊鄰的細(xì)胞的寄生蟲侵入，從而也限制組織破壞和免疫細(xì)胞的募集。這些研究結(jié)果表明克氏錐蟲EVs會調(diào)節(jié)器官嗜性，并提供一些特定的保護(hù)位點。

杜氏利什曼原蟲，墨西哥利什曼原蟲和利什曼原蟲可分泌EVs的關(guān)鍵證據(jù)取自對分泌蛋白質(zhì)的分析。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示EVs中富含先前已經(jīng)在來自其他真核生物中確定的蛋白質(zhì)：甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)、親環(huán)蛋白A和表面金屬蛋白酶GP63(也稱為利什曼原菌素)，這些已知的寄生蟲毒力因子[26-27]。杜氏利什曼原蟲的EVs包含幾種免疫調(diào)節(jié)蛋白，例如眾所周知的T細(xì)胞抗原和在侵入宿主細(xì)胞時期所需的毒力因子。分析在沙蠅載體內(nèi)的嬰兒利什曼原蟲和碩大利什曼原蟲顯示，EVs與寄生蟲接種物一起產(chǎn)生并轉(zhuǎn)移到宿主體內(nèi)，在宿主體內(nèi)刺激炎癥反應(yīng)。杜氏利什曼原蟲可以侵入小鼠肝細(xì)胞，改變肝臟中的脂類代謝，降低血清膽固醇水平[28]。這些研究結(jié)果表明，利什曼原蟲的EVs在哺乳動物宿主中具有廣泛的靶向目標(biāo)和免疫抑制作用。

5 外泌體與寄生蟲病治療

如上所述，寄生蟲EV具有兩個廣泛的效應(yīng)：免疫調(diào)節(jié)即經(jīng)常引起促炎反應(yīng)，以及通過與組織和特定類型細(xì)胞的相互作用調(diào)節(jié)疾病發(fā)展。阻斷EVs與靶宿主細(xì)胞的相互作用可以防止免疫活化和發(fā)病。例如，通過其減少在瘧原蟲和利什曼原蟲感染免疫抑制和減少寄生蟲負(fù)擔(dān)和疾病嚴(yán)重性。在布氏錐蟲引起的昏睡病的情況下，對于存活來說，抗寄生蟲貧血的能力要比對寄生蟲血癥的控制更重要，由于布氏錐蟲來源的EVs會通過暴露在EVs表面的蛋白質(zhì)與靶膜相互作用，那么未來可以努力鑒定這些促融合素以提供用于有力預(yù)防疾病的工具，包括貧血和可能的布氏錐蟲遷移到特定的宿主組織的研究[22]。EVs可應(yīng)用于活性感染期間的診斷以及治療應(yīng)用，除此之外，還可成為用于提供疫苗接種的新工具。上述在動物模型試驗中用瘧原蟲屬的EVs免疫，顯示出有效的結(jié)果[9]。在碩大利什曼原蟲和原生動物寄生蟲弓形蟲的小鼠研究中，使用經(jīng)寄生蟲抗原或寄生蟲細(xì)胞預(yù)處理的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的EVs會引起宿主的保護(hù)性免疫應(yīng)答[29]。使用寄生蟲和宿主產(chǎn)生的EVs是寄生蟲病治療的新選擇。

6 展望

病原性寄生蟲在全球范圍內(nèi)廣泛的引起人類和動物疾病，給許多國家的發(fā)展帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與其他生物體中外泌體的研究相比，我們在寄生蟲領(lǐng)域中外泌體的研究最近才開始被揭開。但外泌體的出現(xiàn)給寄生蟲科學(xué)研究帶來了新的思路和模式。近期，寄生蟲特異性EVs的數(shù)據(jù)也開始被并入EuPathDB中，這充分表明寄生蟲與其他真核生物類似，使用EVs進(jìn)行重要的信息交流。雖然，EVs在有些寄生蟲中的機(jī)制和作用還未被完全解密，但隨著研究的不斷深入，外泌體可能成為未來治療某些寄生蟲病的新選擇，帶來更為有效和積極的治療結(jié)果，推動寄生蟲領(lǐng)域的進(jìn)步和寄生蟲治療的發(fā)展。

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AdvancesinExosomesofProtozoanParasites

LI Jia-qi，YANG Na，YIN De-qi，LI Cheng-huan，CHEN Jun-nan，ZHAO-Lin，WANG Xin-xin，SUN Wan-lin，JIANG Ning

(ShenyangAgriculturalUniversity，Shenyang，Liaoning,110866,China)

Exosomes secreted by various types of living cells are small vesicular bodies that contain many types of proteins,RNA and lipids and may be involved in cell-to-cell substance transporting and signaling.At present,the study of exosomes mainly focused on tumor diagnosis and treatment,and the exosomes research in parasite field has just started.Studies have shown that parasitic unicellular eukaryotes use exosomes as vehicles for intercellular communication and host manipulation.By using various mechanisms to generate exosomes and by transferring a wide range of molecules through exosomes,pathogenic protozoan are able to modulate the immune system of the hosts.In addition,exosomes are able to transfer virulence factors,drug-resistance genes and differentiation factors between parasites,which play an important role in the development of the disease.In this review,we explores recent insights into the biology of exosomes from human infectious protozoan parasites,and provided new ideas and models for the study of exosomes in the field of parasites.

exosomes; parasite; host; interaction mechanism

S852.72

A

1007-5038(2017)10-0102-05

2017-03-29

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)人才引進(jìn)項目(8804/880415001)

李佳祺(1994-)，女，遼寧朝陽人，碩士研究生，主要從事于寄生蟲學(xué)研究。*