DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制研究進(jìn)展

劉愛(ài)梅，郭 璞，陸啟榮，戴夢(mèng)紅，袁宗輝，王 旭*

(1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430070；2.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，農(nóng)業(yè)部食品獸藥殘留檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430070)

DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制研究進(jìn)展

劉愛(ài)梅1,2，郭 璞1，陸啟榮2，戴夢(mèng)紅1,2，袁宗輝1,2，王 旭1,2*

(1.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430070；2.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，農(nóng)業(yè)部食品獸藥殘留檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430070)

DNA甲基化作為重要的表觀遺傳修飾，主要發(fā)生在CpG島，通過(guò)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶催化完成。DNA甲基化調(diào)控基因表達(dá)，在細(xì)胞分化、遺傳印記和腫瘤的治療等方面起著重要作用。論文概述了DNA甲基化基本概念，總結(jié)了DNA甲基化在生長(zhǎng)抑制中的作用機(jī)制，包括降低生長(zhǎng)相關(guān)激素的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止血管生成及抑制或激活DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性，展望了DNA甲基化在揭示人類疾病機(jī)制，促生長(zhǎng)藥物和抗癌藥物的研發(fā)等方面的發(fā)展前景。

DNA甲基化；生長(zhǎng)抑制；生長(zhǎng)激素；DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶；microRNA

近年來(lái)，飼料污染、抗生素濫用和代謝病等因素造成的動(dòng)物生長(zhǎng)抑制普遍存在，給畜牧業(yè)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)損失。此外，在癌癥的治療中，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制也是一大熱點(diǎn)。在生長(zhǎng)抑制的分子機(jī)制中，DNA甲基化起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與動(dòng)物生長(zhǎng)有關(guān)的激素及其受體如生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)及生長(zhǎng)激素受體(growth hormone receptor,GHR)的表達(dá)受DNA甲基化的影響[1]。復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌中，有4787個(gè)顯著差異甲基化基因，大部分的高甲基化基因參與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，低甲基化基因參與了PI3K-AKT信號(hào)通路和細(xì)胞增殖過(guò)程，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。因此可以推測(cè)異常的DNA甲基化在生長(zhǎng)抑制中扮演重要作用。本文就DNA甲基化及其與生長(zhǎng)抑制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 DNA甲基化

DNA甲基化即在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)作用下，S-腺苷甲硫氨酸(s-adenosylmethionine,SAM)提供的甲基與胞嘧啶共價(jià)結(jié)合的過(guò)程。 DNA甲基化主要發(fā)生在CpG島的胞嘧啶上。哺乳動(dòng)物中DNMTs主要分為DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1 (maintenance methyltransferase,DNMT1)，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3a (DNA methyltransferases 3a,DNMT3a)，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3b (DNA methyltransferases 3b,DNMT3b)。DNMT1的作用是維持DNA甲基化，DNMT3a、DNMT3b可能調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)分化[3]。通常，DNA甲基化可負(fù)調(diào)控基因的表達(dá)。DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動(dòng)子結(jié)合，使基因轉(zhuǎn)錄水平降低，故基因的高甲基化沉默基因的表達(dá)，基因低甲基化上調(diào)基因的表達(dá)水平。此外，DNA甲基化可能改變?nèi)旧|(zhì)成分之間的力學(xué)性能，進(jìn)而引起染色體結(jié)構(gòu)改變來(lái)抑制基因轉(zhuǎn)錄。DNA甲基化在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤的發(fā)生及基因印記、基因組的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等方面起著重要作用。

DNA甲基化與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，DNA的異常甲基化與生長(zhǎng)抑制有關(guān)，如胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，病變細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。此外，外界刺激如藥物也可能通過(guò)DNA甲基化引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。在癌癥的治療中，原癌基因的高甲基化與抑癌基因的低甲基化可引起癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，這為控制相關(guān)癌癥的發(fā)生、發(fā)展提供了科學(xué)依據(jù)。

2 DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制

機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育是指細(xì)胞形態(tài)、體積上的增大及組織臟器功能上分化和完成的過(guò)程，其中生長(zhǎng)激素軸起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與動(dòng)物生長(zhǎng)緩慢及胚胎發(fā)育遲緩有關(guān)。此外，與癌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因異常甲基化可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻止新血管的生成來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的缺失也與機(jī)體或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制有關(guān)。下面就DNA甲基化在生長(zhǎng)抑制中的作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 抑制生長(zhǎng)相關(guān)激素或因子的生成

GH或GH生長(zhǎng)軸在眾多控制機(jī)體生長(zhǎng)的因素中是至關(guān)重要的，該激素由垂體合成與分泌，可提高蛋白質(zhì)代謝和促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，加速骨骼和肌肉的生長(zhǎng)發(fā)育，從而促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。研究報(bào)道，雌性魚垂體中的GH基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化下調(diào)GH的表達(dá)水平，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，GH基因啟動(dòng)子區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)——E-BOX可以扭轉(zhuǎn)GH的高甲基化，從而上調(diào)GH的表達(dá)[4]，表明GH基因的高甲基化可使GH下降，從而使機(jī)體生長(zhǎng)緩慢。同時(shí)GH基因組蛋白H4去乙酰化也可引起GH表達(dá)水平下降。此外，GH與GHR結(jié)合才能發(fā)揮促生長(zhǎng)作用。魚體內(nèi)GHR1基因L1位點(diǎn)的甲基化調(diào)控GHR1基因的表達(dá)，進(jìn)而影響機(jī)體生長(zhǎng)[5]，但要證明這一結(jié)果，需要在其他物種上進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。雞肝臟LMH細(xì)胞中GHR啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K9me2的增加也與GHR的表達(dá)降低有關(guān)[6]。綜上，DNA甲基化和組蛋白修飾對(duì)GH及其受體的表達(dá)都有不同程度的影響，但目前只在雞和魚上開展了相應(yīng)研究，還需在其他物種上進(jìn)行驗(yàn)證。

此外，在人類和嚙齒類動(dòng)物中，胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)的缺乏可以導(dǎo)致機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。小鼠中IGF-1及其受體啟動(dòng)子區(qū)高甲基化可降低IGF-1的作用效果，抑制小鼠的生長(zhǎng)[7]。妊娠大鼠血清中IGF-1基因啟動(dòng)子1和啟動(dòng)子2區(qū)域高甲基化，從而使IGF-1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒發(fā)育緩慢。同時(shí)，通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀方法發(fā)現(xiàn)，IGF-1的表達(dá)水平受該基因啟動(dòng)子1、啟動(dòng)子2、外顯子5、遠(yuǎn)端3′-UTP和近端3′-UTP的組蛋白修飾水平的影響[8]，表明IGF-1的表達(dá)受甲基化水平與組蛋白修飾的共同調(diào)控，但動(dòng)物垂體中的IGF-1基因的甲基化或組蛋白修飾位點(diǎn)是否與血清中相同，并不清楚。維生素葉酸可提供甲基基團(tuán)，從而參與了DNA甲基化的形成。當(dāng)親本體內(nèi) 葉酸缺乏時(shí)，影響其幼仔肝臟葉酸含量及全基因組DNA甲基化水平，且導(dǎo)致幼仔肝臟中IGF-1、IGF-2和IGF-1R表達(dá)水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致幼仔生長(zhǎng)發(fā)育緩慢[9]，但這里IGF及其受體表達(dá)水平的降低是否受DNA甲基化調(diào)控，尚不清楚。此外，全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3 (transforming growth factor-β3,TGF-β3)基因啟動(dòng)子去甲基化，進(jìn)而上調(diào)TGF-β3蛋白表達(dá)水平，最終抑制14日齡胚胎的間充質(zhì)細(xì)胞增殖分裂，導(dǎo)致胚胎生長(zhǎng)緩慢[10]。

此外，甲狀腺激素(T4、T3)在機(jī)體生長(zhǎng)中也起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與組蛋白乙?；捎绊懩X源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá)水平，導(dǎo)致甲狀腺功能降低，引起甲狀腺激素分泌減少，最終引起動(dòng)物生長(zhǎng)緩慢[11]。

綜上所述，GH、GHR和IGF-1基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化使這些基因表達(dá)水平降低，進(jìn)而影響機(jī)體的正常生長(zhǎng)發(fā)育。DNA甲基化也可間接影響TGF-β3和甲狀腺激素的生成來(lái)阻滯機(jī)體生長(zhǎng)。此外，GH、GHR和IGF-1的表達(dá)水平也受組蛋白修飾水平的調(diào)控。但在調(diào)控生長(zhǎng)相關(guān)激素的表達(dá)中，DNA甲基化的生成機(jī)制并不清楚，這些基因的修飾位點(diǎn)在不同的物種及機(jī)體的不同部位中的修飾位點(diǎn)的差異性也不清楚，這需要進(jìn)一步研究。

2.2 抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程

抑癌基因啟動(dòng)子的高甲基化可下調(diào)其表達(dá)，造成腫瘤細(xì)胞異常生長(zhǎng)。相反，在腫瘤的治療中，某些基因去甲基化在瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制起著重要作用。腫瘤抑制基因PTEN啟動(dòng)子區(qū)CpG島低甲基化使PTEN蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而PTEN蛋白拮抗PI3K/Akt信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[12]。胃癌中減數(shù)分裂重組蛋白(meiotic recombination protein,Rec8)啟動(dòng)子區(qū)高甲基化抑制Rec8表達(dá)。同時(shí)，Rec8的高表達(dá)可下調(diào)細(xì)胞生長(zhǎng)因子如G6PD、SLC2A1、NOL3、MCM2、SNAI7和SNAI2，又可上調(diào)細(xì)胞凋亡因子如GADD45和GLDHA，進(jìn)而抑制細(xì)胞活力、抑制集落形成和細(xì)胞周期的進(jìn)程，最終抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[13]。有研究表明，Rec8基因低甲基化可減緩細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，T24細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的非編碼RNA——DBCCR1-003可結(jié)合DNMT1，從而降低由DNMT1 介導(dǎo)的DBCCR1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平，且過(guò)表達(dá)的DBCCR1-003通過(guò)誘導(dǎo)G0/G1期阻滯和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致T24細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[14]，提示因甲基化而活化的DBCCR1可能參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制，這需要進(jìn)一步證實(shí)。胃癌中神經(jīng)元膜糖蛋白錨定蛋白2 (MAM domain-containing glycosylphosphatidylinositol anchor protein 2,MDGA2)基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化沉默其表達(dá)，又MDGA2通過(guò)阻滯細(xì)胞周期的G1期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MDGA2通過(guò)DNMT1相關(guān)蛋白1 (DMAP1)激活p53 /p21 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。綜上所述，某些基因的甲基化水平可調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程，進(jìn)而影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但這些基因的甲基化是由DNMTs異常表達(dá)直接導(dǎo)致的，還是通過(guò)其他基因或蛋白介導(dǎo)的，尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

某些細(xì)胞在凋亡信號(hào)分子刺激時(shí)會(huì)發(fā)生凋亡，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)1A (Ras association domain family member 1,RASSF1A)基因的激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期阻滯，進(jìn)而起到抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，苯乙基異硫氰酸酯(PEITC)以劑量依賴的方式降低DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而使RASSF1A啟動(dòng)子區(qū)去甲基化，誘導(dǎo)LNCaP細(xì)胞凋亡，最后使細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[16]。人軟骨肉瘤中HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA (HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)通過(guò)招募甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2和DNMT1，進(jìn)而誘導(dǎo)miR-454-3p啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化來(lái)沉默miR-454-3p的表達(dá)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miR-454-3p可靶向信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)和自噬基因ATG12，啟動(dòng)因HOTAIR 缺乏所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬的減少，最終引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制而死亡[17]。因此，DNA甲基化可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.4 阻止新血管生成

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，miR-137基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化可上調(diào)其表達(dá)水平，進(jìn)而降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)水平，防止血管網(wǎng)形成，最后抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[18]。DNMTs抑制劑5-氮-2′-脫氧胞苷可降低膀胱癌T24細(xì)胞中VEGF-C、VEGFR-3、MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平，從而抑制血管生成[19]，猜測(cè)5-氮-2′-脫氧胞苷可能通過(guò)直接影響這些基因的甲基化水平或間接影響其上游通路基因的甲基化水平來(lái)影響基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控血管的生成。組織金屬蛋白酶抑制劑3 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3,TIMP3)可拮抗金屬蛋白酶的活性，抑制腫瘤血管形成。皮膚黑色素瘤淋巴結(jié)中TIMP3基因表達(dá)下調(diào)，部分是由TIMP3基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化引起的[20]。上述表明，誘導(dǎo)TIMP3基因低甲基化可上調(diào)TIMP3的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制血管形成。鼻咽癌細(xì)胞中白細(xì)胞介素-8 (interleukin-8,IL-8)激活蛋白激酶 B (AKT1)信號(hào)通路，導(dǎo)致DNMT1蛋白的積累，從而提高E-黏著素(E-cadherin)啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，沉默E-cadherin的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管生成[21]。因此，DNA甲基化可影響血管生成相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)而阻止腫瘤血管的生成來(lái)抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但在動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育中，外界刺激是否能通過(guò)DNA甲基化來(lái)影響血管生成，從而間接抑制機(jī)體生長(zhǎng)，尚待研究。

2.5 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶與生長(zhǎng)抑制

研究發(fā)現(xiàn)，抑制DNMTs的表達(dá)和活性可減緩細(xì)胞生長(zhǎng)[22]。DNMT3b的低表達(dá)可降低細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡相關(guān)基因如DAPK、Bax和RASSF1A啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平，上調(diào)這些基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，DNMT3b表達(dá)的下調(diào)也可使Bcl-2啟動(dòng)子區(qū)去甲基化，但Bcl-2基因的表達(dá)水平卻下調(diào)，故Bcl-2的表達(dá)下調(diào)的機(jī)制有待進(jìn)一步探討[23]。DNMT1的高表達(dá)促進(jìn)h69r和h82r細(xì)胞中PD-L1基因的表達(dá)，但抑制DNMT1和PD-L1的表達(dá)可有效減慢細(xì)胞生長(zhǎng)[24]。前列腺癌中雌激素β受體(ERβ)啟動(dòng)子區(qū)甲基化可沉默該基因的表達(dá)，且DNMTs抑制劑雙硫侖(FSD)及其衍生物通過(guò)抑制DNMTs的活性，使ERβ去甲基化，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[25]。在肺癌細(xì)胞中，天然裂木脂素(peperomin E)直接與DNMT1的活性結(jié)構(gòu)域相互作用，抑制DNMT1的表達(dá)和生物活性，從而降低全基因組甲基化水平，進(jìn)而激活腫瘤抑制基因，如APC、RUNX3和p16Ink4，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程，引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[26]。綜上所述， 抑制DNMT1或DNMT3b的表達(dá)和活性可間接減緩細(xì)胞生長(zhǎng)，這將在癌癥的治療中起到理論指導(dǎo)作用。

此外，人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中hsa-miR-1264可結(jié)合DNMT1基因的3′-UTR區(qū)，進(jìn)而沉默DNMT1的表達(dá)，使細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白-3 (suppressor of cytokine signaling,SOCS3)啟動(dòng)子區(qū)CpG島低甲基化，導(dǎo)致SOCS3表達(dá)增加。同時(shí)，SOCS3表達(dá)的下調(diào)可抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢[27]，該研究表明，DNMT1表達(dá)的上調(diào)也可間接抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，故DNMT1在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中起到雙重調(diào)控作用。

受精卵發(fā)育成胚胎的過(guò)程中，基因組經(jīng)歷親代的DNA去甲基化及DNA甲基化模式的重新建立。在胚胎隨后的發(fā)育中，組織特異基因可選擇性去甲基化而形成特異表達(dá)細(xì)胞類型，進(jìn)而促進(jìn)胚胎發(fā)育。故DNMT基因的缺失會(huì)影響胚胎早期發(fā)育和多個(gè)器官的形成及分化，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育遲緩甚至出現(xiàn)畸形胎。在雞胚胎發(fā)育的過(guò)程中，DNMTs的mRNA與蛋白表達(dá)水平隨胎齡增加，IGF-2和TNF-α啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平在胚胎發(fā)育中也起著重要作用[28]。

綜上所述，DNMTs的異常變化可間接影響某些基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，DNMTs的缺乏可影響胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育。

2.6 miRNA基因的甲基化與生長(zhǎng)抑制

與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的miRNA基因CpG島高甲基化，使miRNA表達(dá)下調(diào)，影響細(xì)胞正常生長(zhǎng)。抑癌基因的低甲基化也可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。如受DNA甲基化調(diào)控的miR-503可抑制血管生成因子FGF2和VEGF的生成，同時(shí)靶向CDK4，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制[29]。因基因低甲基化而激活的miR-29a和miR-1256可下降TRIM68和 PGK-1基因的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。說(shuō)明DNA甲基化能調(diào)控某些miRNA的表達(dá)，影響mRNA的翻譯，直接或間接影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些miRNA可能成為癌癥診斷的標(biāo)志物或治療的靶標(biāo)，此外，許多miRNA的作用機(jī)制還有待研究，而這些miRNA與DNA甲基化之間的關(guān)系也值得深入揭示。

3 總結(jié)與展望

DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制在疾病發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤的機(jī)制中發(fā)揮重要作用，已成為近年來(lái)研究的一大熱點(diǎn)。盡管已經(jīng)揭示DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制密切相關(guān)，一方面，DNA甲基化通過(guò)影響生長(zhǎng)相關(guān)激素的生成導(dǎo)致機(jī)體生長(zhǎng)緩慢，同時(shí)，DNMTs的缺乏與動(dòng)物胚胎生長(zhǎng)發(fā)育遲緩有密切聯(lián)系；另一方面，DNA甲基化在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制中尤為重要。但DNA甲基化與營(yíng)養(yǎng)代謝性、慢性中毒性等因素引起的機(jī)體生長(zhǎng)緩慢是否有關(guān)，需要在不同的物種上去進(jìn)一步研究。此外，DNA甲基化在三維空間結(jié)構(gòu)上對(duì)基因組相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療的關(guān)系等尚未得到清晰闡明。近年來(lái)，DNA甲基化標(biāo)志物已經(jīng)作為癌癥治療的靶點(diǎn)，而DNA甲基化抑制劑在不久的將來(lái)可能成為癌癥治療一種重要手段[31]。研究DNA甲基化在生長(zhǎng)抑制中的機(jī)制，將為促生長(zhǎng)藥物與抗癌藥物的研發(fā)奠定基礎(chǔ)，也將為人類疾病的治療提供一種新的理論和方法。

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ProgressonDNAMethylationandGrowthInhibition

LIU Ai-mei1,2,GUO Pu1,LU Qi-rong2,DAI Meng-hong1,2,YUAN Zong-hui1,2,WANG Xu1,2

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan,Hubei,430070,China; 2.NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(HZAU),MOAKeyLaboratoryfortheDetectionofVeterinaryDrugResiduesinFoods,HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan,Hubei,430070,China)

As an important epigenetic modification,DNA methylation mainly occurs in the CpG island of genes by DNA methyltransferase.DNA methylation regulates gene expression and plays an important role in cell differentiation,genetic imprinting and treatment of tumor.This paper summarized the basic concepts of DNA methylation,as well as mechanisms of DNA methylation in the growth inhibition,including inhibition of growth related hormonal expression and angiogenesis,blocking cell cycle,inducing apoptosis,inhibition or activation of DNA methyltransferase.It also outlooked prospect of DNA methylation in the mechanism of human diseases and in the research of promoting growth as well as anticancer drugs.

DNA methylation; growth inhibition; growth hormone; DNA methyltransferase; miRNA

2017-04-15

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31572575)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金項(xiàng)目(2662016PY115)

劉愛(ài)梅(1991-)，女，山西呂梁人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)研究。*

S859.82

A

1007-5038(2017)11-0098-05