美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管及啟示

田佳鑫

國家食品藥品監(jiān)督管理總局 醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081

科研管理

美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管及啟示

田佳鑫

國家食品藥品監(jiān)督管理總局 醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，越來越多國家或地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)在監(jiān)管這類產(chǎn)品時面臨著挑戰(zhàn)，美國FDA在這方面已形成相對完善的體系。本文介紹了美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，希望為我國相關(guān)從業(yè)人員提供參考和借鑒。

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品；組合產(chǎn)品；監(jiān)管

再生醫(yī)學(xué)是研究促進組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，已成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來，隨著科技的進步，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，越來越多國家或地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)在監(jiān)管這類產(chǎn)品時面臨著挑戰(zhàn)。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在這方面已形成相對完善的體系，本文介紹了美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，希望為相關(guān)從業(yè)人員提供參考和借鑒。

1 美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管模式

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜，擁有廣闊前景，但同時也讓美國FDA認識到在再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管上面臨諸多挑戰(zhàn)[1-2]：對于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來說，看似微不足道的制造變更，可能會對產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應(yīng)的動物模型，由于動物模型與人的種屬間差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能限制了臨床前動物研究對論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)。

美國FDA涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（Center for DrugEvaluation and Research，CDER）、生物制品評價研究中心（Center for Biologic Evaluation and Re?search，CBER）與器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）?？紤]到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性，美國FDA認為，已經(jīng)不能簡單地將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國FDA的目標(biāo)是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識，依賴現(xiàn)有的、具有相關(guān)專業(yè)知識的美國FDA審評中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學(xué)科的審評人員組成適用于再生醫(yī)學(xué)的獨立“審查庫（review silo）”[1]。因此，美國FDA將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來管理，由組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據(jù)產(chǎn)品的主要作用機制，來確定產(chǎn)品上市時的牽頭審評中心和協(xié)作中心，同時也確定了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品從預(yù)申請、法規(guī)建議，到申請審批過程，再到上市后監(jiān)督的整個法規(guī)監(jiān)管流程。

針對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，美國FDA與歐洲藥品監(jiān)管局、加拿大衛(wèi)生部高級治療藥品部門、國際藥物監(jiān)管機構(gòu)論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機構(gòu)和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則，參與“多聯(lián)邦機構(gòu)參與組織工程科學(xué)（Multi-Agency Tissue En?gineering Science，MATES）”聯(lián)合工作組，與包括美國國家衛(wèi)生研究院、國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、國防部和國家科學(xué)基金會等在內(nèi)的多個機構(gòu)協(xié)作，以達到監(jiān)管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。

2 美國FDA負責(zé)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門

美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（Office of Cellular，Tissue，and Gene Therapies，OCTGT）是負責(zé)各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門。申請人對這類產(chǎn)品的熱度，越來越多地體現(xiàn)在提交給OCTGT審查的研究申請數(shù)量逐年遞增上。OCTGT審評產(chǎn)品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產(chǎn)品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細胞支架的組合產(chǎn)品。美國FDA的官方網(wǎng)站上可以查詢到該辦公室已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品列表，已批準(zhǔn)的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養(yǎng)的軟骨細胞等。

除產(chǎn)品審評外，OCTGT還負責(zé)制定相關(guān)監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導(dǎo)原則，開展有關(guān)研究工作，并通過研討會、外部介紹會、網(wǎng)絡(luò)研討會和圓桌會議等方式進行相關(guān)的外展工作。除了審評部門，OCT?GT還有實驗室研究部門，實驗室研究人員和審評人員一同開展關(guān)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究，例如CBER和CDRH合作設(shè)立了多中心再生醫(yī)學(xué)基金[3]，研究人員可在每個參與中心之間進行輪轉(zhuǎn)，并與資深美國FDA科學(xué)家合作，將其專業(yè)知識應(yīng)用到解決目前再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生的難題中。

3 美國FDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市申請的審查過程

隨著科技進步應(yīng)運而生的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，在科學(xué)上和法規(guī)監(jiān)管上給美國FDA帶來了諸多問題。為了促進這類多樣化產(chǎn)品的發(fā)展，美國FDA希望在監(jiān)管時既靈活地確保再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全有效性，又避免了不必要的監(jiān)管負擔(dān)。

產(chǎn)品申請人首先須確定其擬申報產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評小組就技術(shù)要求提出具體問題進行溝通。在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向FDA組合產(chǎn)品辦公室申請產(chǎn)品的屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。

美國FDA在確定再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類型，產(chǎn)品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時，采用分層監(jiān)管法[1]。這種分層監(jiān)管法在評估與特定產(chǎn)品相關(guān)潛在風(fēng)險的早期研究過程以及設(shè)計充分且良好控制的臨床研究時，允許一定的靈活性。監(jiān)管機構(gòu)審查過程中強調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)、支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，以及有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗設(shè)計。美國FDA前任局長Robert Califf等2017年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上撰文[4]，從收益和風(fēng)險的角度評述美國FDA對干細胞治療積極而謹慎的觀點，強調(diào)任何沒有科學(xué)依據(jù)的療法都有潛在風(fēng)險。2017年8月，美國FDA對非法和未經(jīng)批準(zhǔn)的干細胞治療發(fā)出警告信，現(xiàn)任局長Scott Gottlieb聲明FDA將出臺新政加強對干細胞治療和再生醫(yī)學(xué)的監(jiān)管。

4 美國FDA發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則

美國FDA制定了一系列再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細胞和基因治療指導(dǎo)原則列表[5]。已發(fā)布的指導(dǎo)原則或指導(dǎo)原則草案涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床各方面，主要分為兩大類：①通用型指導(dǎo)原則，例如2016年9月發(fā)布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy；Guidance for In?dustry）、2015年12月發(fā)布的《歸屬“公共衛(wèi)生服務(wù)法”第361條和21 CFR第1271部分監(jiān)管的人類細胞、組織以及基于細胞和組織產(chǎn)品的偏差報告（草案）》（Deviation Reporting for Human Cells，Tissues，and Cellularand Tissue-Based Products Regulated Solely Under 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271；Draft Guid?ance for Industry）、2015年10月發(fā)布的《人類細胞、組織以及基于細胞和組織產(chǎn)品的同源使用（草案）》（Homologous Use of Human Cells，Tis?sue，and Cellular and Tissue-Based Products；Draft guidance for Industry and FDA Staff）、2013年11月發(fā)布的《細胞和基因治療產(chǎn)品臨床前評價指導(dǎo)原則》（Guidance for Industry：Preclinical As?sessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）、2011年1月發(fā)布的《細胞和基因治療產(chǎn)品效能測試指導(dǎo)原則》（Guidance for In?dustry：Potency Tests for Cellular and Gene Thera?py Products）等；②專類產(chǎn)品指導(dǎo)原則：例如2011年12月發(fā)布的《膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或替代產(chǎn)品的IDE和IND申報資料準(zhǔn)備指導(dǎo)原則》（Guidance forIndustry：Preparation ofIDEsand INDsfor Products Intended to Repair or Replace Knee Car?tilage）、2011年10月發(fā)布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry：Clinical Consider?ations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年10月發(fā)布的《心臟疾病細胞治療指導(dǎo)原則》（Guidance for Industry：Cellular Therapy for Cardi?ac Disease）、2009年9月發(fā)布的《同種異體胰島細胞產(chǎn)品的考慮》（Guidance for Industry：Consider?ationsforAllogeneicPancreaticIsletCellProd?ucts）等。

5 啟示

從國際和國內(nèi)情況來看，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品發(fā)展迅速，數(shù)量日益增多。我國早在2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Ad?ministration，CFDA）就發(fā)布了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報相關(guān)要求》[6]，闡明組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的定義和研究、申報資料要求。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品具有多樣性和復(fù)雜性，美國FDA對該類產(chǎn)品的監(jiān)管已形成相對完善的體系，給我們帶來以下啟示。

5.1 加強監(jiān)管機構(gòu)與科研機構(gòu)的協(xié)作

我國對再生醫(yī)學(xué)研究和轉(zhuǎn)化的投入非常重視，科技部2017年度項目申報指南的14個重點專項，生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代就位列其中，《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》[7]通知中，在重點任務(wù)的前沿和顛覆性技術(shù)部分，明確指出重點加強組織修復(fù)和再生、人工器官、神經(jīng)工程等方面的基礎(chǔ)研究，在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，以“組織替代、功能修復(fù)、生物調(diào)控”為方向，圍繞組織器官修復(fù)、功能替代、降解調(diào)控等難點問題，重點開展生物材料的細胞組織相互作用機制等基礎(chǔ)研究，加快發(fā)展生物醫(yī)用材料表面改性、生物醫(yī)用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個性化3D打印等新技術(shù)，促進組織工程與再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用。

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品廣泛采用新技術(shù)、新材料，如何充分評價產(chǎn)品的安全有效性存在眾多疑難。2016年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局焦紅副局長帶隊赴國家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心調(diào)研，指出對于符合創(chuàng)新或優(yōu)先審批條件的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可通過綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過共同努力，讓中國的創(chuàng)新成果首先在中國轉(zhuǎn)化，在中國誕生更多“全球新”。

針對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性，監(jiān)管部門可多部門協(xié)作，并依托我國科研機構(gòu)在再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的科研力量和優(yōu)勢，建立從研發(fā)、生產(chǎn)、注冊審評和上市監(jiān)管等各個階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進我國再生醫(yī)學(xué)研究成果的轉(zhuǎn)化，充分把控這類產(chǎn)品的安全有效性。

5.2 加強監(jiān)管機構(gòu)內(nèi)部各部門的協(xié)作

再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品復(fù)雜多樣，在產(chǎn)品技術(shù)審評中，現(xiàn)有審評人員的專業(yè)均難以涵蓋再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品涉及的所有專業(yè)領(lǐng)域。因此，應(yīng)有效利用技術(shù)審評部門現(xiàn)有的審評資源，完善審評中心之間相關(guān)專業(yè)審評人員以及審評部門與技術(shù)支撐部門的協(xié)作機制。2014年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局多個部門協(xié)作，調(diào)研了藥品和醫(yī)療器械在各監(jiān)管環(huán)節(jié)的差異，制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審批工作程序》，明確了組合產(chǎn)品聯(lián)合審評審批的流程和協(xié)作模式，加強了藥品審評中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評中心在組合產(chǎn)品審評中的協(xié)作；2015年，總局啟動了藥械組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究課題，充分調(diào)研組合產(chǎn)品在生產(chǎn)、檢測、注冊、流通、使用等各環(huán)節(jié)存在的問題，以及企業(yè)、檢驗部門、審評部門、監(jiān)管機構(gòu)執(zhí)行《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號）過程中遇到的問題，為結(jié)合新法規(guī)和組合產(chǎn)品發(fā)展形勢，修訂組合產(chǎn)品相關(guān)管理政策奠定基礎(chǔ)。

5.3 加快相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則和審評要求制定

產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、注冊技術(shù)指導(dǎo)原則，對于相應(yīng)產(chǎn)品的注冊申報具有重要的指導(dǎo)意義。近年來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)出臺了多項與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則，如《YY/T 0606組織工程醫(yī)療產(chǎn)品》系列標(biāo)準(zhǔn)，以及《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》、《細胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術(shù)審評一般原則》等指導(dǎo)原則。但值得關(guān)注的是，由于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品缺乏成熟的數(shù)據(jù)和監(jiān)管經(jīng)驗，因此制定和完善標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則具有難度。建議在加快再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則制定的同時，對于出臺相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則時機尚不成熟的產(chǎn)品和常見的共性問題，以技術(shù)審評要求和共性問題問答等方式予以指導(dǎo)。

將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素，使其上市更具挑戰(zhàn)性。保障產(chǎn)品的安全性和有效性，是監(jiān)管部門的責(zé)任和義務(wù)，監(jiān)管部門對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評要求也在不斷完善中。

[1]Witten C M,Mcfarland R D,Simek S L.The U.S.Food and Drug Administration and Regenerative Medi?cine[J].Stem Cells Transl Med,2015,4(12):1495-1499.

[2]Whittlesey K J,Witten C.US FDA outreach to the re?generative medicine community:challenges and oppor?tunities[J].Regen Med,2012,7(4):595-603.

[3]US FDA.Multi-center fellowship in regenerative medi?cine[EB/OL].2015-05-26.http://www.fda.gov/AboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGraduateFacultyPro?grams/Commissioners Fellowship Program/ucm116228.htm.

[4]Marks P W,Witten C M,Califf R M.Clarifying stemcell therapy's benefits and risks[J].N Engl J Med,2017,376:1007-1009.

[5]US FDA.Cellular and gene therapy guidances[EB/OL].2017-06-27.https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellu?larandgenetherapy/default.htm.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報相關(guān)要求的通告（國食藥監(jiān)械[2007]762號）[EB/OL].2007-12-18.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/27217.html.

[7]中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.科技部辦公廳關(guān)于印發(fā)〈“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃〉的通知（國科辦社[2017]44號）[EB/OL].2017-06-12.http://www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm.

US FDA Regulation for Regenerative Medicine Products and Illumination for China

TIAN Jia-Xin*
Center For Medical Device Evaluation,CFDA,Beijing 100081,China

The number of research and submissions of regenerative medicine（RM）products is increasing.More and more regulatory authorities in countries or districts are facing challenges in regulating RM products,and U.S.Food and Drug Administration（US FDA） has formed a relatively comprehensive system in this regard.This article explored US FDA regulation for RM products so as to provide illumination for the related staff.

regenerative medicine products;combination products;regulation

R197

A

1009-0002（2017）05-0685-04

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:jiaxin_tian@126.com

2017-08-16

田佳鑫（1982- ），女，助理研究員，碩士，（E-mail）jiaxin_tian@126.