早期妊娠失敗的超聲診斷和治療現(xiàn)狀

劉春蘭，沈浣

(北京大學人民醫(yī)院，北京 100044)

早期妊娠失敗的超聲診斷和治療現(xiàn)狀

劉春蘭*，沈浣

(北京大學人民醫(yī)院，北京 100044)

早期妊娠失敗(EPF)是指在妊娠12周末之前，受精卵發(fā)育異常而自動終止發(fā)育者，是自然流產前的階段。近年來，隨著超聲技術的飛速發(fā)展，陰道超聲檢查被認為是評估妊娠后胚胎發(fā)育的標準檢查，使得妊娠失敗得到了早期診斷和及時治療，期待管理和藥物治療已逐漸替代了傳統(tǒng)的手術刮宮，從而避免和降低了手術并發(fā)癥的發(fā)生。

早期妊娠失?。?陰道超聲； 期待管理； 米索前列腺醇； 米非司酮

(JReprodMed2017，26(1)：87-90)

近年來，隨著人們婚育年齡的推遲，尤其是二胎政策的放開，早期妊娠失敗(Early pregnancy failure，EPF)已成為高齡妊娠婦女常見的疾病，妊娠失敗一旦確診，必將會影響婦女的身心健康。如何準確診斷早期妊娠失敗，減少因治療所帶來的一系列并發(fā)癥，保護女性日后的生育功能是臨床醫(yī)生所面臨的問題。本文對目前早期妊娠失敗的超聲診斷和治療現(xiàn)狀進行綜述，以提高臨床醫(yī)生對早期妊娠失敗診斷標準的認識，選擇較為安全有效的治療方法。

早期妊娠失敗是在妊娠12周末前，受精卵發(fā)育異常而自動終止發(fā)育，為自然流產前的階段。胚胎停止發(fā)育后如果被母體自我保護性的排出體外稱之為自然流產。自然流產是早孕期最常見的病癥之一，發(fā)生率為20%～25%[1]，如果胚胎排出失敗而殘留在宮腔內稱之為稽留流產。血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測和盆腔超聲檢查是診斷及處理早期妊娠疾病的基石，不僅使妊娠的診斷更為提前也使得妊娠相關并發(fā)癥的診斷變得更準確。

一、早期妊娠失敗的超聲診斷

隨著超聲技術的飛速發(fā)展，高分辨率的經陰道超聲(TVS)的出現(xiàn)，徹底改變了我們對早期妊娠失敗病理生理和對其管理的認識[2]。陰道超聲檢查成為評估妊娠后胚胎發(fā)育的標準檢查[3-4]。胚胎發(fā)育到一定階段發(fā)生了死亡而停止發(fā)育的現(xiàn)象可以通過陰道超聲發(fā)現(xiàn)。早期妊娠失敗是妊娠的常見并發(fā)癥，有10%～15%的妊娠失敗可通過超聲檢查得以診斷[5-7]。臨床超聲檢查將孕囊平均直徑達16 mm時仍無可顯示的胚胎，或頭臀徑達5 mm時超聲下仍無可顯示的心管搏動，作為早期妊娠失敗診斷的陽性標準。但近期一項系統(tǒng)評估的文獻發(fā)現(xiàn)[8]，孕囊平均直徑為17～21 mm時仍無可顯示胚胎的患者，但隨后卻被證實為可存活的宮內妊娠。頭臀徑為5～6 mm且無心管搏動的胚胎，后也被證實為可存活的宮內妊娠。故以上述標準診斷妊娠失敗時，出現(xiàn)假陽性診斷的可能性較大。由于在早期妊娠失敗的診斷中，假陽性診斷導致的后果要比假陰性診斷更為嚴重，因此，理想的早期妊娠失敗診斷標準應盡可能消除診斷的假陽性，也就是需具有100%的診斷特異性和陽性預測值。

由于早期妊娠失敗的診斷較為混雜，為規(guī)范早期妊娠失敗的超聲診斷標準，美國超聲放射醫(yī)師學會成立了專門的研究小組，于2013年頒布了新的早期妊娠失敗的超聲診斷標準[9]。其包括確診診斷和可疑診斷標準。

確診妊娠失敗的診斷標準：頭臀長度≥7 mm且無心管搏動；孕囊平均直徑≥25 mm且無胚胎；檢查出無卵黃囊的孕囊2周后仍無帶心管搏動的胚胎；檢查出有卵黃囊的孕囊11 d后仍無帶心管搏動的胚胎。此診斷標準中，由于女性月經的周期長短不一，對于自然妊娠者，用末次月經的時間確診妊娠失敗是很不可靠的，因此需要在某一特定的時間點再次檢查才可確診。

可疑妊娠失敗的診斷標準：頭臀長度<7 mm且無心管搏動；孕囊平均直徑為16～24 mm且無胚胎；檢查出無卵黃囊的孕囊7～13 d后仍無帶心管搏動的胚胎；檢查出有卵黃囊的孕囊7～10 d后仍無帶心管搏動的胚胎；末次月經≥6周后未見胚胎；空羊膜(可看到羊膜與卵黃囊毗鄰但無胚胎)；卵黃囊直徑>7 mm；孕囊較胚胎小，即孕囊平均直徑和頭臀長度差距<5 mm。盡管妊娠早期的許多超聲征象，如空羊膜、增大的卵黃囊及過小的妊娠囊也都被認為異常，但由于這些征象并未被廣泛的研究，因此在新的標準中都暫被列為是可疑妊娠失敗的診斷標準。

需強調的是早期妊娠失敗的診斷所指的超聲檢查均特指經陰道超聲[9]。與以往的診斷標準相比，其優(yōu)勢是以實際臨床工作為基礎，盡可能提高了診斷的特異性(近乎100%)，以減低對正常宮內妊娠的誤診，避免醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

二、早期妊娠失敗的治療

長期以來，早期妊娠失敗的治療原則是一旦確診，應盡早排出胚胎組織，以防因凝血功能異常導致的出血。故多以手術刮宮為首選。其完全流產率高達93%～98%[10-12]。但手術刮宮同時也會導致一些并發(fā)癥的發(fā)生如盆腔感染、宮頸損傷、子宮穿孔、過度出血和日后妊娠的子宮頸機能不全等。令人擔憂的是近期的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，早期妊娠失敗刮宮術后的宮腔粘連發(fā)生率可高達19.1%，以至于影響了日后的生育[13]。為了保護女性的生育功能，近年來對早期妊娠失敗者的管理有了新的認識，通過期待或藥物治療的方法替代了傳統(tǒng)的手術刮宮。

1.期待管理：所謂期待管理(Expectant management)，是診斷為早期妊娠失敗后，等待觀察1～2周，使其宮內妊娠組織自然地從宮腔排出。大約有50%早期妊娠失敗者，通過期待至少一周，成功地自然完全流產，且這樣的期待管理并沒有發(fā)生嚴重的醫(yī)療風險[14]。Luise等[14]發(fā)現(xiàn)診斷早期妊娠失敗的患者，在等待不加干預的情況下，自發(fā)流產最容易發(fā)生在診斷后的最初14 d，診斷為不全流產的成功率84%、空囊妊娠為52%、稽留流產為59%，總的成功率為70%?；谶@項研究結果，提出了對于診斷早期妊娠失敗的臨床穩(wěn)定型患者，可提供期待的期限為14 d。Casikar等[15]報道了410例早期妊娠失敗者的期待管理結局，其不全流產、空囊妊娠和稽留流產的成功率分別為71%、53%和35%，總的成功率為61%，其低于Luise等[14]的報道，作者認為可能與定義的完全流產的標準不同有關。Sajan等[16]報道，對超聲檢查確診的212例妊娠失敗者進行研究，其中112例患者接受期待管理(期待組)，100例患者接受手術(手術組)。在期待過程中有7例改入手術組，5例失訪。期待組在門診隨訪2周，不進行任何干預直到B超確診胚胎完全排出，而期待失敗的患者進行手術刮宮。如果患者期待過程中出現(xiàn)癥狀，則急診入院進行手術治療。期待的成功率為71%，手術的成功率為97%。兩組嚴重的陰道出血的發(fā)生率均為5%；嚴重腹痛的發(fā)生率，期待組為8%，手術組為4%；急診入院手術刮宮的發(fā)生率，期待組為9%，手術組為1%；體力活動受限的發(fā)生率在期待組為21%，手術組為17%?？傮w患者的滿意度兩組相似，期待組為74%，手術組為80%。其結果表明，在期待管理組中，腹痛、急診入院、急診手術和體力活動受限的發(fā)生率是偏高的。Nadarajah等[17]采用隨機對照研究，將360例早期妊娠失敗婦女，分到期待組和手術組。期待組稽留流產99例，不全流產81例，其中有3例數(shù)據缺失；手術組稽留流產108例，不全流產72例，其中有5例數(shù)據缺失。比較期待組(74%)和手術組(84%)以及稽留流產(70%)和不全流產(79%)的成功率差異無統(tǒng)計學意義；期待組131例(74%)妊娠組織完全自然排出，其中106例(80.9%)在7 d內自然排出；且兩組的并發(fā)癥發(fā)生率相似，但期待組計劃外入院率(18.1%)和計劃外手術清宮率(17.5%)顯著高于手術組分別為(7.4%和8%)。

期待過程中陰道超聲是主要的檢查工具，接受期待管理的患者每周必須進行陰道超聲檢查，以了解宮腔內情況。早期妊娠失敗期待成功的定義為：陰道出血停止，第14天經陰道超聲檢查沒有妊娠組織殘留。期待失敗的定義為：經陰道超聲檢查隨訪第14天仍有妊娠組織殘留。對于早期妊娠失敗的患者，我們在臨床也發(fā)現(xiàn)在等待住院過程中，有大約50%的患者妊娠組織能自然排出，排出后予以促進宮縮治療，2周后超聲檢查宮內膜已修復。為了確?；颊叩陌踩瑧獓诟阑颊呙恐苄嘘幍莱暀z查一次，以便發(fā)現(xiàn)問題能得到及時處理。如伴有陰道出血明顯增多、腹痛、畏寒、發(fā)熱或陰道分泌物異常等要及時就診，臨床上應做好各項應對措施，隨時接診需要入院或/和手術的患者，以免延誤治療。

2.藥物治療：藥物終止早期持續(xù)妊娠已成為有效、安全而且容易被接受的一種方法[18-23]。Zhang等[24]對652例早期妊娠失敗者，按3∶1隨機分為兩組，一組陰道放置予米索前列醇800 μg，另一組給予手術刮宮。491例接受米索前列醇治療，71%在用藥后3 d完全排出，84%在用藥后的8 d排出。30 d內，藥物治療組失敗者占16%，手術刮宮組失敗者占3%，兩組中因出血或子宮內膜炎需要住院的均≤1%，差異無統(tǒng)計學意義。藥物治療組中有78%的患者會再次選擇米索前列醇治療，有83%會向他人推薦使用。

米非司酮一種合成的類固醇，競爭孕酮受體的拮抗劑和糖皮質激素的拮抗劑，已表明其與米索前列醇配伍，誘導中晚期胎死宮內的死胎娩出優(yōu)于單一米索前列醇，因此可用于早期妊娠失敗。Stockheim等[25]對115例早期妊娠失敗者進行研究，研究組58例采用米非司酮600 mg配伍單次口服米索前列醇800 μg，其成功率為65.5%(38/58)；而對照組57例只服用米索前列醇800 μg 2次，其成功率為73.6%(42/57)，沒有發(fā)生嚴重感染和需要輸血的出血。Kushwah等[26]對早期妊娠失敗的100例患者，在米非司酮200 mg口服48 h后，患者被隨機分到米索前列醇舌下含化組和口服組。22 h后成功率分別為92%和84%，差異無統(tǒng)計學意義，但舌下含化組妊娠組織排出速度明顯比口服組快。Torre等[27]為了解立即藥物治療與延遲藥物治療對早期妊娠失敗的影響，對182例早期妊娠失敗患者，采用立即使用和延遲使用米非司酮配伍陰道放置米索前列醇。其中91例診斷后立即治療，其成功率為81%。另91例期待一周再治療，在期待的一周內有23%自發(fā)排出妊娠組織，延遲治療的成功率為53%。兩組間成功率有顯著性差異。立即治療組中，有19.1%女性需要手術刮宮，延遲治療組中，有43.5%施行了手術刮宮。延遲治療的緊急手術率高，并非是急需施行手術，而是患者的要求所致。比較兩組宮腔妊娠組織殘留率并沒有顯著性差異，但延遲治療增加計劃外手術刮宮的幾率。一項回顧性隊列研究[28]，將301例早期妊娠失敗者中的199例分到研究組，即口服米非司酮200 mg進行預處理后，陰道放置800 μg米索前列醇2次，另102例分到對照組，僅給予陰道放置800 μg米索前列醇2次。其完全流產率分別為66.8%和54.9%，差異有顯著性。作者認為米非司酮和米索前列醇的組合比單一米索前列醇治療更有效。眾多的研究顯示藥物治療早期妊娠失敗是安全的，米非司酮添加到當前非手術治療方案中，可增加完全流產的成功率，減少外科手術的干預措施[29]。為了提高藥物治療的成功率，建議在臨床上應該建立精確的治療指南。

綜上所述，期待或/和藥物治療，不僅給早期妊娠失敗患者在治療上多了新的選擇，同時還可直接降低醫(yī)療開支[30]。但目前我國的教科書上處理早期妊娠失敗的原則仍然是一旦確診，應盡快手術刮宮。隨著女性生殖健康知識及臨床超聲檢查技術的普及，生育年齡女性尤其是高齡女性，一旦妊娠會及時到醫(yī)院就診，使得早期妊娠失敗在自然流產發(fā)生前就能被診斷，一般不會因延誤診斷而導致凝血功能異常。因此，臨床醫(yī)生應轉變觀念，在選擇安全、有效的治療同時，還應保護女性日后的生育功能。

[1] 曹杰. 血清孕酮及絨毛膜促性腺激素的檢測在早期先兆流產中的臨床意義[J].分子診斷與治療雜志，2013，5：185-188.

[2] Jauniaux E， Johns J， Burton GJ. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2005，25：613-624.

[3] Oliver A， Overton C. Diagnosis and management of miscarriage[J]. Practitioner， 2014，258：25-28， 3.

[4] Al-Memar M， Kirk E， Bourne T. The role of ultrasonography in the diagnosis and management of early pregnancy complications[J]. Obstet， Gynaecol， 2015， 17： 173-181.

[5] Wilcox AJ， Weinberg CR， O’Connor JF， et al. Incidence of early loss of pregnancy[J]. N Engl J Med， 1988，319：189-194.

[6] Regan L， Braude PR， Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion[J].BMJ， 1989，299：541-545.

[7] Giacomucci E， Bulletti C， Polli V， et al. Immunologically mediated abortion (IMA)[J]. J Steroid Biochem Mol Biol，1994， 49：107-121.

[8] Jeve Y， Rana R， Bhide A， et al. Accuracy of first-trimester ultrasound in the diagnosis of early embryonic demise： a systematic review[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2011， 38：489-496.

[9] Doubilet PM， Benson CB，Bourne T， et al.Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester[J]. N Engl J Med，2013，369：1443-1451.

[10] Graziosi GC， Mol BW， Reuwer PJ， et al. Misoprostol versus curettage in women with early pregnancy failure after initial expectant management： a randomized trial[J].Hum Reprod， 2004，19：1894-1899.

[11] Jurkovic D， Overton C， Bender-Atik R， et al.Diagnosis and management of first trimester miscarriage[J]. BMJ，2013，346： f3676.

[12] National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK).Ectopic pregnancy and miscarriage： diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage[Z]. London： RCOG，2012.

[13] Hooker AB， Lemmers M， Thurkow AL， et al. Systematic review and meta analysis of intrauterine adhesions after miscarriage： prevalence， risk factors and long-term reproductive outcome[J].Hum Reprod Update， 2014，20：262-278.

[14] Luise C， Jermy K， May C，et al. Outcome of expectant management of spontaneous first trimester miscarriage： observational study[J].BMJ， 2002， 324：873-875.

[15] Casikar I， Bignaldi T，Riemke J，et al. Expectant management of spontaneous first-trimester miscarriage： prospective validation of the ‘2-week rule’ [J]. Ultrasound Obstet Gynecology， 2010， 35： 223-227.

[16] Sajan R， Pulikkathodi M， Vahab A， et al. Expectant versus surgical management of early pregnancy miscarriages-a prospective study[J]. J Clin Diagn Res， 2015， 9(10)： QC06-QC09.

[17] Nadarajah R， Quek YS， Kuppannan K， et al. A randomised controlled trial of expectant management versus surgical evacuation of early pregnancy loss [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2014， 178： 35-41.

[18] Clark S， Ellertson C， Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women： the impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion[J]. J Am Med Womens Assoc， 2000，55(3 suppl)： 177-182.

[19] Elul B， Pearlman E， Sorhaindo A， et al.In-depth interviews with medical abortion clients： thoughts on the method and home administration of misoprostol [J].J Am Med Womens Assoc， 2000，55(3 suppl)：169-172.

[20] Arvidsson C， Hellborg M， Gemzell-Danielsson K. Preference and acceptability of oral versus vaginal administration of misoprostol in medical abortion with mifepristone [J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2005，123：87-91.

[21] Lohr PA， Wade J， Riley L， et al. Women’s opinions on the home management of early medical abortion in the UK[J]. J Fam Plann Reprod Health Care，2010，36：21-25.

[22] Ngo TD， Park MH， Shakur H，et al. Comparative effectiveness， safety and acceptability of medical abortion at home and in a clinic： a systematic review[Z]. Bull World Health Organ， 2011，89：360-370.

[23] Verma ML， Singh U， Singh N， et al. Efficacy of misoprostol administration 24 hours after mifepristone for termination of early pregnancy[J]. Indian J Med Sci， 2011， 65：511-517.

[24] Zhang J，Gilles JM，Barnhart K，et al. A comparison ofmedical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure[J].N Engl J Med，2005，353：761-769.

[25] Stockheim D， Machtinger R， Wiser A， et al. A randomized prospective study of misoprostol or mifepristone followed by misoprostol when needed for the treatment of women with early pregnancy failure[J].Fertil Steril， 2006，86： 956-960.

[26] Kushwah B， Singh A. Sublingual versus oral misoprostol for uterine evacu-ation following early pregnancy failure[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2009，106： 43-45.

[27] Torre A， Huchon C， Bussieres L，et al. Immediate versus delayed medical treatment for first-trimester miscarriage： a randomized trial[J].Am J Obstet Gynecol，2012，206：215. e1-6.

[28] Van den Berg J， Van den Bent JM， Snijders MP， et al. Sequential use of mifepristone and misoprostol in treatment of early pregnancy failure appears more effective than misoprostol alone： a retrospective study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014， 183：16-19.

[29] Van den Berg J， Gordon BB， Snijders MP，et al.The added value of mifepristone to non-surgical treatment regimens for uterine evacuation in case of early pregnancy failure： a systematic review of the literature[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2015，195： 18-26.

[30] Dalton VK， Liang A， Hutton DW， et al. Beyond usual care： the economic consequences of expanding treatment options in early pregnancy loss[J]. Am J Obstet Gynecology， 2015， 212：177. e1-177. e6.

[編輯：谷炤]

Current diagnosis and treatment for early pregnancy failure

LIU Chun-lan*， SHEN Huan

PekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044

Early pregnancy failure is a period prior to spontaneous abortion， and defined as development abnormality of fertilized oocytes and automatic termination of development within before 12 weeks of gestation. Recently， transvaginal sonography is considered to be a standard examination for embryonic development after pregnancy， which makes the failure of pregnancy to be early diagnosed and timely treated. Now the traditional surgical curettage is gradually replaced by expected management and drug therapy. As the results， the operative complications are declined.

Early pregnancy failure； Transvaginal sonography； Expected management； Misoprostol； Mifepristone

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.017

2016-05-31；

2016-06-20

劉春蘭，女，江蘇揚州人，碩士，計劃生育生殖醫(yī)學專業(yè).(*