移植2枚凍融胚胎后發(fā)生3絨毛膜3羊膜囊妊娠1例報道并文獻復習

唐圓圓，劉國霖，滕曉明

(1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 201204；2. 濰坊醫(yī)學院，濰坊 261053)

·臨床實踐·

移植2枚凍融胚胎后發(fā)生3絨毛膜3羊膜囊妊娠1例報道并文獻復習

唐圓圓1， 2，劉國霖1， 2，滕曉明1*

(1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 201204；2. 濰坊醫(yī)學院，濰坊 261053)

輔助生殖技術(ART)開展以來，雙胎及雙胎以上的多胎妊娠率明顯增加。盡管限制胚胎移植數(shù)目，多胎妊娠仍處于較高水平。多胎妊娠并發(fā)早產(chǎn)、低出生體重兒等相關母胎并發(fā)癥的風險增高；亦增加了社會和家庭的經(jīng)濟負擔。本文報道1例患者移植2枚凍融胚胎后發(fā)生3絨毛膜3羊膜囊妊娠，分析其原因可能是移植周期同房后自然受孕和移植胚胎同時著床或受精卵分裂為雙絨毛膜雙羊膜囊單卵雙胎造成的，并就有關資料進行文獻復習，探討多胎妊娠發(fā)生的可能因素，為臨床不孕癥患者實施自然周期凍融胚胎移植提供參考。

多胎妊娠； IVF-ET； 不孕癥

患者，女，33歲，因“婚后8年，未避孕未孕5年”于2014年1月來我院生殖中心就診。病史如下：結(jié)婚8年，夫妻同居，性生活正常，未避孕而未孕5年。2012年6月于外院行子宮輸卵管碘油造影(HSG)檢查示右側(cè)輸卵管通而不暢，左側(cè)輸卵管顯影不良；后于2012年9月于外院行輸卵管整形術+右側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除術+子宮肌瘤剝除術等，術后病理結(jié)果顯示：右卵巢黃體囊腫伴出血，右輸卵管符合中腎管囊腫，子宮內(nèi)膜呈增生性改變。3個月后行宮腔鏡復查示宮腔形態(tài)規(guī)則，雙側(cè)輸卵管通暢。術后一直未孕。2014年1月于本院就診，平素月經(jīng)規(guī)律，3～5/26～27 d，量正常，無痛經(jīng)，基礎內(nèi)分泌無明顯異常；男方精液常規(guī)檢查無明顯異常。本院診斷為“輸卵管因素原發(fā)性不孕；子宮內(nèi)膜異位癥”。與患者溝通后，行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕治療。2014年1月，行長方案超促排卵(COH)后共獲得9枚卵母細胞，常規(guī)IVF，有8枚受精，形成4枚可用胚胎，新鮮周期移植2枚胚胎(4/Ⅲ，8/Ⅱ)，剩余2枚行玻璃化冷凍。后復查血/尿HCG陽性，但B超未見孕囊，視為生化妊娠。2014年4月，行自然周期凍融胚胎移植(FET)，移植2枚解凍胚胎未孕；2014年5月于本院宮腔鏡檢查示宮腔形態(tài)規(guī)則，后壁內(nèi)膜較厚，欠均勻，但未見明顯贅生物，無粘連帶，術后病理示子宮內(nèi)膜呈增生改變；2014年6月，行拮抗劑方案超促排卵后，共獲卵7枚，受精7枚，無可移植胚胎，取消周期；2014年12月17日行長方案超促排卵，共獲卵9枚，受精7枚，為避免卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生，于第3天行全胚冷凍；2015年5月復診擬行自然周期FET，B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，于排卵后第2天(2015年6月6日)行FET，移植當日解凍2枚胚胎，復蘇成功后移植(8/I，8/I)，均行激光輔助孵化。術后給予黃體酮支持治療；移植后28天檢測血清HCG水平79 155 U/L，雌二醇(E2)4 748.37 pmol/L，孕酮(P)102.01 nmol/L；移植后33 d行彩超提示：宮腔內(nèi)見3個孕囊，相當于48/49/48 d左右，均可見胚芽及胎心搏動；因多胎妊娠可引起嚴重的母胎并發(fā)癥，與患者溝通后，患者簽署知情同意書后于7月10日在我院行多胎妊娠減胎術，采用經(jīng)陰道B超監(jiān)測下胚芽抽吸法選擇性減滅靠近宮頸且易于操作的1枚孕囊，手術順利，術后復查B超檢查示：宮內(nèi)早孕，雙胎存活。患者于2016年1月31日因“孕36周，雙胎妊娠，胎膜早破”行剖宮產(chǎn)，產(chǎn)下2名健康女嬰，出生體重分別為2 060 g和2 490 g，Apgar評分均為9分，均無新生兒畸形發(fā)生。在病史回溯中，患者證實在FET術前有過性生活，具體日期不詳。

討論IVF-ET等干預措施后發(fā)生的多胎妊娠稱為醫(yī)源性多胎妊娠，醫(yī)源性多胎妊娠發(fā)生率顯著高于自然妊娠。據(jù)文獻報道，在美國有近23.0%的IVF移植周期發(fā)生多胎妊娠[1]，且大部分多胎為雙胎妊娠[1-2]；而歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)IVF監(jiān)測協(xié)會數(shù)據(jù)顯示IVF及ICSI后多胎妊娠的發(fā)生率可達17.9%[3]；有數(shù)據(jù)顯示，2014年加拿大的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，輔助生殖技術(ART)后多胎妊娠率約為14.0%，冷凍周期FET三胎妊娠發(fā)生率0.4%，而新鮮周期三胎妊娠發(fā)生率為0.5%，兩者無顯著差異；在歐洲，新鮮以及冷凍周期IVF/ICSI三胎妊娠發(fā)生率分別為0.6%、0.3%[3]。目前，我國ART后多胎妊娠分娩數(shù)占所有活產(chǎn)數(shù)的1.0%左右，其中IVF/ICSI后多胎妊娠率為27.6%[4]。

多胎妊娠可導致母體孕產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率以及圍產(chǎn)兒患病率和死亡率增加。ART后多胎孕產(chǎn)婦出現(xiàn)圍產(chǎn)期并發(fā)癥，如妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破等顯著增高[5]；一項關于中國多胎妊娠并發(fā)癥的研究顯示，接受ART治療的母親發(fā)生妊娠期并發(fā)癥的風險顯著提高[6]，雙胎的早產(chǎn)發(fā)生率是自然妊娠的1.5倍，前置胎盤為4.6倍，妊娠期糖尿病為2.2倍；IVF/ICSI多胎妊娠的子代出現(xiàn)早產(chǎn)、極早產(chǎn)、低出生體重及極低出生體重的風險亦明顯偏高[7]。

分析本報告中患者移植2枚胚胎發(fā)生3絨毛膜3羊膜囊妊娠可能與如下因素有關：

1. 孕卵受精72 h內(nèi)分裂成雙絨毛膜雙羊膜囊單卵雙胎妊娠：受精后72 h內(nèi)受精卵仍處于卵裂期，每個卵裂球均具有全能性，若卵裂期胚胎受到某種因素影響，如激光輔助孵化，此時分裂的卵裂球可形成兩個獨立的受精卵、兩個羊膜囊，羊膜囊間隔有兩層絨毛膜、兩層羊膜，胎盤為兩個或一個；此種類型占單卵雙胎的30%左右[8]。國內(nèi)亦有類似報道，患者移植2枚胚胎后發(fā)生單卵三胎合并單卵雙胎妊娠，其移植的胚胎為卵裂期胚胎，且2枚胚胎均發(fā)生卵裂[9]。本報道中患者移植2枚卵裂期胚胎，且解凍當日進行輔助孵化，發(fā)生卵裂的概率成倍增加；因此不能排除其發(fā)生單卵雙胎的可能性。

2. 自然周期行FET前同房發(fā)生多胎妊娠：自然周期FET合并同房發(fā)生多胎妊娠的病例在國內(nèi)尚未見報道，國外有4例報道[10-13]；國外有文獻報道，自然周期移植1枚胚胎和自然受孕同時發(fā)生造成異卵雙胎妊娠2例[10-11]，異卵四胎妊娠2例[12-13]，均證實為異卵多胎妊娠；Osianlis等[11]分析了4 710個單胚胎移植(SET)周期，采用遺傳學中著名的溫伯格法則統(tǒng)計異性雙胞胎發(fā)生概率，來評估移植周期同房后自然受孕和移植胚胎同時妊娠的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每分娩10對雙胞胎，就有1對雙胎是自然受孕和胚胎移植同時妊娠造成的[11]；但其不足之處在于，鑒別單卵雙胎合子性的“金標準”是產(chǎn)后的基因檢測，報道中沒有使用這種診斷方法；而且該報道只分析了活產(chǎn)兒中單卵異性雙胎的發(fā)生率，并沒有研究所有雙胎妊娠的病例。本文報道的移植2枚8細胞胚胎且確認FET治療過程中有性生活史，患者有一定概率發(fā)生類似的情況，但由于孕早期實施了多胎妊娠減胎術以及分娩后未對胎兒基因型進行鑒定，故不能完全明確是否是FET合并同房發(fā)生的3孕囊三胎妊娠。

3. 輔助孵化(AH)因素：AH可能是單卵雙胎發(fā)生的影響因素之一，但目前尚未達成統(tǒng)一觀點。Knopman等[14]報道AH可增加單卵雙胎的發(fā)生率，盡管只在卵裂期第2～3天(D2～3)胚胎中發(fā)生；Kanter等[15]的研究得出相同結(jié)論，且與囊胚相比，早期著床前胚胎更易受AH的影響。然而，日本有研究對ART妊娠結(jié)局進行統(tǒng)計的結(jié)果卻持不同觀點，認為胚胎的顯微操作并不影響單卵雙胎的發(fā)生率[16]。本研究中不能排除AH操作后，其中1枚胚胎卵裂形成單卵雙胎造成了三胎妊娠。推測AH增加卵裂期單卵雙胎發(fā)生的可能原因與早期卵裂球具有全能發(fā)育的潛能有關，單個卵裂球可發(fā)育為一個全胚；但至16細胞期以后，細胞的發(fā)育潛能逐漸受到限制，只有當內(nèi)細胞團分裂為兩半時，才可發(fā)育為完整個體。透明帶的顯微操作是否使ART患者單卵雙胎發(fā)生率增高仍需要后期多中心、大樣本的隨機對照試驗加以驗證。

為減少ART后多胎妊娠的發(fā)生首要措施建議選擇SET。2016年有文獻報道，SET后多胎妊娠率顯著下降的同時活產(chǎn)率并沒有下降且單胎妊娠結(jié)局好[17]。加拿大有文獻統(tǒng)計單胎妊娠早產(chǎn)率僅14.5%，而多胎妊娠完全丟失率高于12.0%～16.0%，且IVF/ICSI多胎出生的后代5年入院費用是單胎的3.3倍[18]，增加了家庭和社會負擔。IVF/ICSI后發(fā)生多胎妊娠時患者可以通過選擇性多胎妊娠減胎術來獲得更好的妊娠結(jié)局。減胎的時機對妊娠結(jié)局至關重要，雖然減胎時間過早可能有胚胎尚未被超聲探測到而漏診或錯過自然減胎的機會，且國內(nèi)也有學者報道自然減胎的孕婦較正常妊娠者發(fā)生妊娠并發(fā)癥的風險增加[19]；但目前國內(nèi)大多數(shù)生殖中心行減胎術時仍傾向于選擇早期減胎(孕7～10周)。本文報道的病例為3絨毛膜3羊膜囊三胎妊娠，于孕早期行減胎術后三胎減為雙胎，手術成功，順利分娩兩健康新生兒。

綜上所述，患者自然周期移植2枚凍融胚胎后發(fā)生3絨毛膜3羊膜三胎妊娠的具體原因不能確定，可能與受精卵72 h內(nèi)卵裂、AH以及自然受孕和移植胚胎同時發(fā)生等因素有關。臨床中IVF合并自然受孕的發(fā)生比較少見，但其可增加高序多胎(三胎或三胎以上妊娠)的發(fā)生，產(chǎn)生嚴重母胎并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生應做好患者的宣教工作，建議患者在行自然周期FET治療過程中禁止無保護的性生活，以避免可控因素造成的多胎妊娠。

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[編輯：肖曉輝]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.014

2016-06-12；

2016-09-13

唐圓圓，女，山東臨沂人，碩士研究生，輔助生殖技術專業(yè).(*