淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值對原發(fā)性肝癌患者根治性切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值*

朱藝偉，姚明解，薄亞聰，游 杰，崔 晗，張 玲，趙二江,呂全軍#

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室 鄭州 450001 2)北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系 北京100191 3)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院；河南省腫瘤醫(yī)院肝膽外科 鄭州 450003 4)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病案室 鄭州 450003

淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值對原發(fā)性肝癌患者根治性切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值*

朱藝偉1)，姚明解2)，薄亞聰1)，游 杰1)，崔 晗1)，張 玲3)，趙二江4),呂全軍1)#

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室 鄭州 450001 2)北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系 北京100191 3)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院；河南省腫瘤醫(yī)院肝膽外科 鄭州 450003 4)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病案室 鄭州 450003

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)與疾病，E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值；原發(fā)性肝癌；預(yù)后

目的：探討外周血中淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)對原發(fā)性肝癌(PLC)根治性切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值。方法：收集接受肝癌根治性切除術(shù)且術(shù)前未接受其他治療的PLC患者447例的臨床及實驗室資料，根據(jù)術(shù)前外周血檢查結(jié)果計算LMR，繪制術(shù)前LMR診斷患者術(shù)后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線，確定LMR診斷界值。采用Kaplan-Meier法和COX回歸模型分析PLC患者術(shù)后5 a生存的影響因素。結(jié)果：術(shù)前LMR診斷界值為3.03，據(jù)此將LMR分為高(≥3.03)和低(<3.03)兩種狀態(tài)。COX分析結(jié)果顯示術(shù)前高LMR是PLC患者術(shù)后預(yù)后的保護因素(β=-0.329，HR=0.720，95%CI=0.562～0.921)。結(jié)論：術(shù)前LMR可用于評價PLC根治性切除術(shù)后患者的預(yù)后，術(shù)前高LMR患者預(yù)后較好。

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)簡稱肝癌，是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，二十一世紀(jì)初開展的全死因調(diào)查顯示，PLC的病死率位居腫瘤相關(guān)死亡的第二位，僅次于肺癌[1]。全球PLC年新發(fā)約74萬例，死亡約69萬例，超過一半病例發(fā)生在中國[2]。目前，肝癌最有效的治療手段仍以手術(shù)為主，但由于易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后情況總是不盡如人意。免疫系統(tǒng)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展進程中發(fā)揮重要的作用，它在破壞腫瘤細(xì)胞的同時還可以通過改變腫瘤微環(huán)境來促進腫瘤細(xì)胞的擴散和轉(zhuǎn)移[3]。因此，代表炎癥反應(yīng)和機體免疫狀態(tài)的循環(huán)物質(zhì)被認(rèn)為是腫瘤患者治療效果和預(yù)后的潛在評價指標(biāo)。淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)/單核細(xì)胞絕對計數(shù)(LMR)為一個簡單易得的指標(biāo)，可綜合反映機體免疫狀態(tài)和腫瘤微環(huán)境，研究[4-10]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌、鼻咽癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者中，LMR低者預(yù)后差。Nishijima等[11]的meta分析表明LMR與癌癥患者預(yù)后有關(guān)。作者回顧447例行根治性切除術(shù)的PLC患者的臨床及實驗室資料，探討術(shù)前LMR預(yù)測PLC患者術(shù)后預(yù)后的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2009年2月至2013年7月就診于河南省腫瘤醫(yī)院并接受根治性切除術(shù)的PLC患者447例。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實為PLC；術(shù)前未接受任何方式的治療；術(shù)前無全身感染癥狀及其他惡性疾??；手術(shù)方法均為根治性肝癌切除術(shù)。

1.2 臨床資料 通過查閱病歷及面對面問答收集患者基本信息。于術(shù)前72 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血，分離血清，采用全自動生化分析儀(奧林巴斯2000U2700，日本)檢測血清甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)，采用Sysmex XT-1800i 自動血液學(xué)系統(tǒng)做血常規(guī)檢測，包括淋巴細(xì)胞計數(shù)(ALC)、單核細(xì)胞計數(shù)(AMC)。LMR=ALC/AMC。

1.3 隨訪 根據(jù)自制的隨訪登記表，采用門診隨訪、電話隨訪、上門隨訪等方式進行術(shù)后隨訪。隨訪時間：患者術(shù)后半年內(nèi)每月隨訪1次，隨后每6個月隨訪1次。生存時間：以手術(shù)時間為生存起始時間，終止時間為終止觀察日期或死亡時間，則生存起始時間至終止時間的時間間隔即為生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata 3.02數(shù)據(jù)庫雙錄入，設(shè)定邏輯檢查以確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。用SPSS 21.0進行分析。繪制以術(shù)前LMR診斷患者術(shù)后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線，確定LMR界值。針對術(shù)后預(yù)后影響因素，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-rank法進行檢驗，對有意義的因素進行COX回歸篩選，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前LMR界值的確定 以術(shù)前LMR診斷PLC患者術(shù)后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線見圖1。結(jié)果顯示術(shù)前LMR診斷界值為3.03，此時靈敏度為72.55%，特異度為52.38%。LMR≥3.03為高LMR，<3.03為低LMR。

圖1 LMR診斷PLC患者術(shù)后5 a生存狀態(tài)的ROC曲線

2.2 患者預(yù)后影響因素分析 不同特征PLC患者術(shù)后生存時間的比較見表1，結(jié)果顯示AFP、GGT、AST、TBIL、Child-Pugh分級、BCLC分期、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、門靜脈癌栓(PVTT)、包膜是否完整和LMR是預(yù)后影響因素。進一步將這些因素納入COX回歸模型，變量賦值見表2，COX回歸結(jié)果見表3。結(jié)果顯示GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整和術(shù)前高LMR是PLC術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素。

表1 不同特征PLC患者術(shù)后生存時間比較

續(xù)表1

*:有數(shù)據(jù)缺失。

表2 變量賦值表

表3 影響PLC患者術(shù)后預(yù)后的COX分析結(jié)果

3 討論

許多惡性腫瘤都是在慢性炎癥的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來的，腫瘤的發(fā)生發(fā)展和炎癥之間存在著密不可分的關(guān)系。持續(xù)的炎癥反應(yīng)可減弱機體的免疫能力，并通過多種機制誘導(dǎo)DNA突變，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖，促進血管的生成，從而促進腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。炎癥細(xì)胞的種類和數(shù)量可反映患者的病理狀況，用于預(yù)后預(yù)測。研究[13-16]發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是PLC患者預(yù)后的影響因素。近年來，經(jīng)研究[13]發(fā)現(xiàn)，外周血中LMR作為一個新型的評價指標(biāo)，可用于結(jié)腸癌、鼻咽癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、淋巴癌等的預(yù)后評價。

該研究采用ROC曲線法確定診斷PLC患者術(shù)后5 a生存狀態(tài)的術(shù)前LMR界值為3.03，以LMR≥3.03和<3.03分別為高和低LMR狀態(tài)。經(jīng)單因素生存分析、COX回歸篩選，GGT>50 U/L、AST>40 U/L、BCLC中晚期、包膜不完整是PLC患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素，與其他研究[13]結(jié)果一致；而術(shù)前高LMR是保護因素。低水平LMR表示淋巴細(xì)胞相對減少或單核細(xì)胞增多。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤的重要細(xì)胞，在體內(nèi)主要起免疫監(jiān)視的作用，其含量的變化可以反映機體免疫功能的狀態(tài)。淋巴細(xì)胞相對減少即CD4+、CD8+細(xì)胞減少，機體的免疫監(jiān)視能力下降，利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展，患者預(yù)后較差。Fu 等[17-18]發(fā)現(xiàn)CD4+、CD8+細(xì)胞功能受損的肝細(xì)胞癌患者生存率較低。另一方面，單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境刺激下形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，其有免疫抑制作用，可通過促進腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)血管生成等促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，與腫瘤的不良預(yù)后有密切關(guān)系[19]。有研究[20-21]也證明了術(shù)前單核細(xì)胞計數(shù)高的肝細(xì)胞癌患者預(yù)后較差。

綜上所述，高LMR是PLC患者術(shù)后預(yù)后的保護因素。LMR簡便易得，將其作為判斷PLC患者術(shù)后預(yù)后的一項參考指標(biāo)，不增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和軀體痛苦，但其真實性和準(zhǔn)確性還有待考證，需要進行進一步研究來明確其與預(yù)后的關(guān)系。

[1]CHEN JG,ZHANG SW.Liver cancer epidemic in China: past, present and future[J].Semin Cancer Biol,2011,21(1):59

[2]JEMAL A,BRAY F,CENTER MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69

[3]ELINAV E,NOWARSKI R,THAISS CA,et al.Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms[J].Nat Rev Cancer,2013,13(11):759

[4]LIN GN,LIU PP,LIU DY,et al.Prognostic significance of the pre-chemotherapy lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer receiving FOLFOX chemotherapy[J].Chin J Cancer,2016,35(1):5

[5]OZAWA T,ISHIHARA S,KAWAI K,et al.Impact of a lymphocyte to monocyte ratio in stage Ⅳ colorectal cancer[J].J Surg Res,2015,199(2):386

[6]LIN GN,PENG JW,LIU DY,et al.Increased lymphocyte to monocyte ratio is associated with better prognosis in patients with newly diagnosed metastatic nasopharyngeal carcinoma receiving chemotherapy[J].Tumour Biol,2014,35(11):10849

[7]HUANG Y,FENG JF.Low preoperative lymphocyte to monocyte ratio predicts poor cancer-specific survival in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Onco Targets Ther,2015,8:137

[8]SONG YJ,WANG LX,HONG YQ,et al.Lymphocyte to monocyte ratio is associated with response to first-line platinum-based chemotherapy and prognosis of early-stage non-small cell lung cancer patients[J].Tumour Biol,2016,37(4):5285

[9]HE J,LV P,YANG X,et al.Pretreatment lymphocyte to monocyte ratio as a predictor of prognosis in patients with early-stage triple-negative breast cancer[J].Tumour Biol,2016,37(7):9037

[10]WANG L,WANG H,XIA ZJ,et al.Peripheral blood lymphocyte to monocyte ratio identifies high-risk adult patients with sporadic Burkitt lymphoma[J].Ann Hematol,2015,94(10):1645

[11]NISHIJIMA TF,MUSS HB,SHACHAR SS,et al.Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with solid tumors: A systematic review and meta-analysis[J].Cancer Treat Rev,2015,41(10):971

[12]GRIVENNIKOV SI,GRETEN FR,KARIN M.Inflammation,and cancer[J].Cell,2010,140(6):883

[13]OH BS,JANG JW,KWON JH,et al.Prognostic value of C-reactive protein and neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer,2013,13:78

[14]MANO Y,SHIRABE K,YAMASHITA Y,et al.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio is a predictor of survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis[J].Ann Surg,2013,258(2):301

[15]FU SJ,SHEN SL,LI SQ,et al.Prognostic value of preoperative peripheral neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with HBV-associated hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy[J].Med Oncol,2013,30(4):721

[16]TEMPLETON AJ,MCNAMARA MG,SERUGA B,et al.Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis[J].J Natl Cancer Inst,2014,106(6):124

[17]FU JL,ZHANG Z,ZHOU L,et al.Impairment of CD4(+) cytotoxic T cells predicts poor survival and high recurrence rates in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2013,58(1):139

[18]FU JL,XU DP,LIU ZW,et al.Increased regulatory T cells correlate with CD8 T-cell impairment and poor survival in hepatocellular carcinoma patients[J].Gastroenterology,2007,132(7):2328

[19]鄭喬丹,吳文苑,陳月.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移中的作用[J].世界華人消化雜志,2012,20(30):2907

[20]REN QQ,FU SJ,ZHAO Q,et al.Prognostic value of preoperative peripheral monocyte count in patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Tumour Biol,2016,37(7):8973

[21]SHEN SL,FU SJ,HUANG XQ,et al.Elevated preoperative peripheral blood monocyte count predicts poor prognosis for hepatocellular carcinoma after curative resection[J].BMC Cancer,2014,14:744

(2016-09-06收稿 責(zé)任編輯王 曼)

Prognostic assessment of lymphocyte-to-monocyte ratio for patients with primary liver cancer after curative hepatectomy

ZHUYiwei1),YAOMingjie2),BOYacong1),YOUJie1),CUIHan1),ZHANGLing3),ZHAOErjiang4),LYUQuanjun1)

1)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofPathogenicBiology,SchoolofBasicMedicalSciences,PekingUniversity，Beijing100191 3)DepartmentofHepatobiliarySurgery,HenanTumorHospital;theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003 4)DepartmentofMedicalRecord,theAffiliatedTumorHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003

lymphocyte-to-monocyte ratio; primary liver cancer; prognosis

Aim: To investigate the prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio(LMR) in primary liver cancer(PLC) patients after curative hepatectomy.Methods: Clinical and laboratory data of 447 PLC patients who were treated by curative hepatectomy were collected. None of the patients received any other treatments before surgery. LMR was calculated. The optimal cutoff was determined by receiver operating characteristics(ROC) curve analysis. Kaplan-Meier survival analysis and COX proportional hazard model were used to evaluate the influence of LMR on patients′ overall survival.Results: The optimal cutoff value of LMR for survival analysis was 3.03,and all the patients were accordingly allocated into high LMR(≥3.03) group and low LMR(<3.03) group. The COX univariate and multivariate analysis showed that enhanced LMR was an independent favorable prognostic factor for overall survival(β=-0.329，HR=0.720; 95%CI=0.562-0.921). Conclusion: LMR is an independent prognostic factor for PLC patients underwent curative hepatectomy, and patients with high LMR indicate favorable overall survival.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.02.023

*國家自然科學(xué)基金面上項目 81372679;河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項目資助課題 201203060

R735.7